stringtranslate.com

Эксенатид

Эксенатид , продаваемый под торговой маркой Byetta , среди прочих, является лекарственным средством , используемым для лечения диабета 2 типа . [7] Он используется вместе с диетой, физическими упражнениями и, возможно, другими противодиабетическими препаратами . [7] Это вариант лечения после метформина и сульфонилмочевины . [8] Он вводится путем инъекции под кожу . [7]

Распространенные побочные эффекты включают низкий уровень сахара в крови , тошноту, головокружение, боли в животе и боль в месте инъекции. [7] Другие серьезные побочные эффекты могут включать медуллярный рак щитовидной железы , ангионевротический отек , панкреатит и повреждение почек . [7] Использование во время беременности и кормления грудью неясно по безопасности. [9] Эксенатид является агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (агонист рецептора GLP-1), также известным как миметики инкретина . [7] Он работает за счет увеличения высвобождения инсулина из поджелудочной железы и снижения чрезмерного высвобождения глюкагона . [7]

Эксенатид был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2005 году. [7] В 2019 году он был 312-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, было выписано более 1  миллиона рецептов. [10]

Медицинское применение

Эксенатид используется для лечения диабета 2 типа в качестве дополнения к метформину , бигуаниду или комбинации метформина и сульфонилмочевины или тиазолидиндионов , таких как пиоглитазон . [2] [3]

Обзор Cochrane 2011 года показал снижение HbA1c на 0,20% больше при приеме эксенатида в дозе 2 мг по сравнению с инсулином гларгином , эксенатидом в дозе 10 мкг два раза в день, ситаглиптином и пиоглитазоном . [11] Эксенатид приводит к большей потере веса, чем аналоги глюкагоноподобного пептида. [11] Из-за более короткой продолжительности исследований этот обзор не позволил оценить долгосрочные положительные или отрицательные эффекты. [11]

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты использования эксенатида имеют желудочно-кишечную природу, включая кислотность или кислый желудок, отрыжку, диарею, изжогу, расстройство желудка, тошноту и рвоту. [11] Они, как правило, проходят со временем; [11] поэтому эксенатид не предназначен для людей с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями. Другие побочные эффекты включают головокружение, головную боль и чувство нервозности. [12] Лекарственные взаимодействия, указанные на вкладыше в упаковку, включают задержку или снижение концентрации ловастатина , парацетамола (ацетаминофена) и дигоксина , хотя не было доказано, что это влияет на эффективность этих других лекарств.

В ответ на постмаркетинговые сообщения об остром панкреатите у пациентов, принимающих эксенатид, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) добавило предупреждение в маркировку препарата Баета в 2007 году. [13] [14] В августе 2008 года в FDA поступили сообщения о четырех дополнительных случаях смерти от панкреатита у пациентов, принимающих эксенатид; хотя никакой определенной связи установлено не было, FDA, как сообщается, рассматривает дополнительные изменения в маркировке препарата. [15] Изучение медицинских карт миллионов пациентов, являющихся частью планов страхования United Healthcare, не выявило более высокого уровня панкреатита среди пользователей Баета, чем среди пациентов с диабетом, принимающих другие лекарства. Однако у диабетиков панкреатит встречается несколько чаще, чем у недиабетиков. [16] [17]

Это также может увеличить риск легкой гипогликемии , вызванной сульфонилмочевиной . [18]

Кроме того, FDA выразило обеспокоенность по поводу отсутствия данных для определения того, может ли пролонгированная версия эксенатида, принимаемая один раз в неделю (но не форма эксенатида, принимаемая два раза в день), увеличивать риск рака щитовидной железы . Эта обеспокоенность возникла из наблюдения очень небольшого, но тем не менее повышенного риска рака щитовидной железы у грызунов, который наблюдался для другого препарата ( лираглутид ), который относится к тому же классу, что и эксенатид. Доступные данные для эксенатида показали меньший риск в отношении рака щитовидной железы, чем для лираглутида, но для лучшей количественной оценки риска FDA потребовало от Amylin провести дополнительные исследования на грызунах , чтобы лучше определить проблему со щитовидной железой. Одобренная форма эксенатида, принимаемого один раз в неделю [Bydureon], имеет предупреждение в черной рамке, в котором обсуждается проблема со щитовидной железой. Eli Lilly сообщила, что не обнаружила связи у людей, но ее нельзя исключать. Eli Lilly заявила, что препарат вызывает увеличение проблем со щитовидной железой у крыс, которым давали высокие дозы. [19]

В марте 2013 года FDA опубликовало сообщение о безопасности лекарственных средств, в котором сообщалось о расследовании миметиков инкретина на основании результатов, полученных академическими исследователями. [20] Несколько недель спустя Европейское агентство по лекарственным средствам начало аналогичное расследование в отношении агонистов GLP-1 и ингибиторов DPP-4. [21]

Механизм действия

Эксенатид связывается с интактным рецептором человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) аналогично человеческому пептиду глюкагоноподобному пептиду-1 (GLP-1); эксенатид имеет 50%-ную гомологию аминокислот с GLP-1 и имеет более длительный период полувыведения in vivo . [22]

Считается, что эксенатид способствует контролю уровня глюкозы по крайней мере пятью способами:

  1. Эксенатид усиливает реакцию поджелудочной железы [23] (т. е. увеличивает секрецию инсулина) в ответ на прием пищи; результатом является высвобождение большего, более подходящего количества инсулина, что помогает снизить рост сахара в крови от приема пищи. Как только уровень сахара в крови снижается ближе к нормальным значениям, реакция поджелудочной железы на выработку инсулина снижается; другие препараты (например, инъекционный инсулин) эффективны для снижения сахара в крови, но могут «превысить» свою цель и вызвать слишком низкий уровень сахара в крови, что приводит к опасному состоянию гипогликемии .
  2. Эксенатид также подавляет выброс глюкагона поджелудочной железой в ответ на прием пищи, что помогает предотвратить избыточную выработку сахара печенью, когда он не нужен, что предотвращает гипергликемию (высокий уровень сахара в крови).
  3. Эксенатид помогает замедлить опорожнение желудка и, таким образом, снижает скорость, с которой глюкоза, полученная из пищи, поступает в кровоток.
  4. Эксенатид оказывает тонкий, но продолжительный эффект на снижение аппетита, способствуя насыщению через гипоталамические рецепторы (другие рецепторы, чем у амилина ). Большинство людей, использующих эксенатид, медленно теряют вес, и, как правило, наибольшая потеря веса достигается у людей, которые имеют наибольший избыточный вес в начале терапии эксенатидом. Клинические испытания показали, что эффект снижения веса продолжается с той же скоростью в течение 2,25 лет непрерывного использования. При разделении на квартили потери веса, самые высокие 25% испытывают существенную потерю веса, а самые низкие 25% испытывают отсутствие потери или небольшое увеличение веса.
  5. Эксенатид снижает содержание жира в печени. Накопление жира в печени или неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) тесно связано с несколькими метаболическими нарушениями, в частности, низким уровнем холестерина ЛПВП и высоким уровнем триглицеридов, присутствующими у пациентов с диабетом 2 типа. Стало очевидно, что эксенатид снижает содержание жира в печени у мышей [24] , крыс [25] и совсем недавно у человека. [26]

Химия

Эксенатид – это пептид из 39 аминокислот ; это синтетическая версия эксендина-4, пептида, обнаруженного в яде ядозуба . [ 27]

История

В начале 1980-х годов Жан-Пьер Рауфман работал научным сотрудником в Национальном институте здравоохранения у Джона Пизано, «эксцентричного биохимика», который специализировался на сборе ядов различных животных и поиске новых веществ, которые могли бы повлиять на физиологию человека. [28] В ходе этой работы Рауфман сосредоточился на изучении ядозуба , потому что ему было любопытно, как он ест только один или два раза в год. [29] Он обнаружил молекулы в слюне монстра, «которые вызывали воспаление поджелудочной железы у подопытных животных». [29] Позже он вспоминал: «Мы получили колоссальный отклик от яда ядозуба». [30]

Когда Рауфман прочитал лекцию о своих открытиях, [30] его исследование вызвало любопытство Джона Энга, эндокринолога из Медицинского центра Управления по делам ветеранов в Нью-Йорке. [28] [29] Энг обучался у Розалин Сассман Ялоу , которая разделила Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1977 года за разработку метода радиоиммуноанализа . [28] [29]

В 1992 году Энг использовал эту технику для выделения нового вещества из яда ящерицы-ядозуба, которое он назвал эксендин-4. [28] [29] [30] Он испытал эксендин-4 на мышах с диабетом и обнаружил, что он не только эффективен для снижения уровня глюкозы в крови, но и действует в течение нескольких часов. [28] [30] Это было чрезвычайно важное клиническое открытие, потому что именно чрезвычайно короткий период полураспада GLP-1 помешал более ранним попыткам превратить это вещество в лекарство. [28] [30] Попытки обойти эту проблему путем введения пациентам в клинических испытаниях очень высоких доз GLP-1 — для того, чтобы преодолеть его быстрый метаболизм в кровотоке — вызывали чрезвычайно сильную тошноту, за которой немедленно следовала рвота. [28] [30]

Работодатель Энга, Министерство по делам ветеранов США , как оказалось, не был заинтересован в получении патента на препарат эксендин-4, поэтому Энг сам подал заявку на патент в 1993 году. [28] Затем он потратил три года на бесплодные попытки убедить фармацевтическую промышленность разработать препарат эксендин-4. [28] [30] Йенс Юул Хольст , эксперт по GLP-1, позже вспоминал, с каким скептицизмом столкнулся Энг, когда попытался представить свою работу на постере на отраслевых конференциях: «Он был крайне расстроен... Никто не интересовался его работой. Никто из важных людей. Это было слишком странно для людей, чтобы принять это». [30]

На конференции Американской диабетической ассоциации в Сан-Франциско в 1996 году Энг наконец привлек внимание ученого Эндрю Янга из Amylin Pharmaceuticals , который сразу же распознал потенциал эксендина-4 и организовал для своей компании лицензирование патента Энга. [28] [29] [30] [31] Янг был взволнован, увидев на конференции постер Энга, обобщающий его выводы, но затем заметил руководителя Eli Lilly and Company, читающего тот же постер, и забеспокоился, что Lilly может опередить Amylin в получении лицензии. [30] [31] Когда Энг прибыл в штаб-квартиру Amylin в Сан-Диего, он был поражен, обнаружив, как много информации ученые Amylin уже выяснили об эксендине-4 за короткий промежуток времени после того, как Янг увидел его постер, что убедило его, что Amylin была подходящей компанией для партнерства. [31] Амилин продолжила работу над созданием эксенатида, синтетической версии эксендина-4, а затем в 2002 году заключила союз с Lilly, чтобы вывести препарат на рынок. [28] [29] [32]

Эксенатид был одобрен FDA в апреле 2005 года для людей, чей диабет не контролируется другими пероральными препаратами . [33] [34] [35] Это было знаковое событие, которое доказало, что нацеливание на рецептор GLP-1 является жизнеспособной стратегией, и вдохновило другие фармацевтические компании сосредоточить свои исследования и разработки на этом рецепторе. [28] [30]

В 2011 году Lilly и Amylin расторгли свое партнерство, при этом Amylin сохранила права на эксенатид. [36] Тем временем Lilly осознала возможности этого класса препаратов и продолжила разрабатывать новые препараты того же класса. К октябрю 2024 года блокбастерный препарат тирзепатид превратил Lilly в самую ценную фармацевтическую компанию в мире. [37]

Общество и культура

В 2015 году было отклонено 53 объединенных иска против производителей «продуктов GLP-1/DPP-4». [38]

Исследовать

В 2016 году была опубликована работа, показывающая, что он может обратить вспять нарушенную передачу кальциевых сигналов в стеатозных клетках печени, что, в свою очередь, может быть связано с правильным контролем уровня глюкозы. [25]

Его оценивают для использования при лечении болезни Паркинсона . [39] Клиническое исследование фазы 3 , начатое в январе 2020 года, имеет предполагаемую дату завершения исследования 30 июня 2024 года (NCT04232969). [40]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ ab "Байетта 10 микрограмм раствор для инъекций, предварительно заполненная ручка - Краткое описание характеристик продукта". Электронный сборник лекарственных средств. 30 марта 2017 г. Получено 21 апреля 2018 г.
  3. ^ ab "Bydureon 2 мг порошок и растворитель для суспензии с пролонгированным высвобождением для инъекций в предварительно заполненной ручке - Краткое описание характеристик продукта". Electronic Medicines Compendium. 10 ноября 2017 г. Архивировано из оригинала 20 августа 2020 г. Получено 21 апреля 2018 г.
  4. ^ "Инъекция Bydureon-exenatide, суспензия, набор Bydureon-exenatide с пролонгированным высвобождением". DailyMed . 28 февраля 2020 г. Получено 2 декабря 2020 г.
  5. ^ "Bydureon BCise- exenatide инъекция, суспензия, пролонгированное высвобождение". DailyMed . 28 февраля 2020 г. Получено 2 декабря 2020 г.
  6. ^ "Byetta- exenatide injection". DailyMed . 28 февраля 2020 г. Получено 2 декабря 2020 г.
  7. ^ abcdefgh "Монография Эксенатида для профессионалов". Drugs.com . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Получено 22 марта 2019 г.
  8. ^ Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Pharmaceutical Press. 2018. С. 684–685. ISBN 978-0-85711-338-2.
  9. ^ "Предупреждения о применении Эксенатида при беременности и грудном вскармливании". Drugs.com . Получено 3 марта 2019 г. .
  10. ^ "Эксенатид - Статистика использования лекарств". ClinCalc . Получено 7 октября 2022 г.
  11. ^ abcde Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A (октябрь 2011 г.). "Аналоги глюкагоноподобного пептида при сахарном диабете 2 типа". База данных систематических обзоров Cochrane . 2011 (10): CD006423. doi :10.1002/14651858.cd006423.pub2. PMC 6486297. PMID  21975753 . 
  12. ↑ Drugs.com Доступно 6 сентября 2008 г.
  13. ^ Предупреждения о безопасности лекарственных средств, биологических препаратов, медицинских приборов и пищевых добавок 2007 г. от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США . Доступ 28 августа 2008 г.
  14. ^ "Byetta (exenatide) FDA warning". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Получено 18 октября 2007 г.
  15. ^ Препараты для лечения диабета стали причиной новых смертей. The New York Times . 26 августа 2008 г.; дата обращения 28 августа 2008 г.
  16. ^ Lai SW, Muo CH, Liao KF, Sung FC, Chen PC (сентябрь 2011 г.). «Риск острого панкреатита при диабете 2 типа и снижение риска при приеме противодиабетических препаратов: популяционное когортное исследование в Тайване». Американский журнал гастроэнтерологии . 106 (9): 1697–1704. doi :10.1038/ajg.2011.155. PMID  21577242. S2CID  25665019.
  17. ^ Гонсалес-Перес А., Шлиенгер Р.Г., Родригес Л.А. (декабрь 2010 г.). «Острый панкреатит в связи с диабетом 2 типа и противодиабетическими препаратами: популяционное когортное исследование». Diabetes Care . 33 (12): 2580–2585. doi :10.2337/dc10-0842. PMC 2992194 . PMID  20833867. 
  18. ^ Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD (ноябрь 2004 г.). «Влияние эксенатида (эксендина-4) на гликемический контроль в течение 30 недель у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих сульфонилмочевину». Diabetes Care . 27 (11): 2628–2635. doi : 10.2337/diacare.27.11.2628 . PMID  15504997.
  19. ^ Silverman E (12 апреля 2010 г.). "Lilly's Once-Weekly Byetta может иметь риск рака". Pharmalot . Архивировано из оригинала 6 июня 2010 г.
  20. ^ "FDA расследует сообщения о возможном повышенном риске панкреатита и предраковых состояниях поджелудочной железы из-за препаратов-миметиков инкретина для лечения диабета 2 типа". FDA . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 3 марта 2013 г. Получено 14 марта 2013 г.
  21. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам исследует результаты исследований рисков заболеваний поджелудочной железы при терапии диабета 2 типа на основе ГПП-1". EMA . Европейское агентство по лекарственным средствам Науки Медицина Здоровье. 26 марта 2013 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 26 марта 2013 г.
  22. ^ Koole C, Reynolds CA, Mobarec JC, Hick C, Sexton PM, Sakmar TP (апрель 2017 г.). «Генетически кодируемые фотокросс-линкеры определяют биологический сайт связывания пептида exendin-4 в N-концевом домене интактного человеческого рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R)». Журнал биологической химии . 292 (17): 7131–7144. doi : 10.1074/jbc.M117.779496 . PMC 5409479. PMID  28283573 . 
  23. ^ Bunck MC, Diamant M, Cornér A, Eliasson B, Malloy JL, Shaginian RM и др. (май 2009 г.). «Лечение экзенатидом в течение года улучшает функцию бета-клеток по сравнению с инсулином гларгином у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин: рандомизированное контролируемое исследование». Diabetes Care . 32 (5): 762–768. doi :10.2337/dc08-1797. PMC 2671094 . PMID  19196887. 
  24. ^ Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Gupta N, Anania FA (январь 2006 г.). «Exendin-4, агонист рецептора глюкагоноподобного белка-1 (GLP-1), обращает стеатоз печени у мышей ob/ob». Гепатология . 43 (1): 173–181. doi :10.1002/hep.21006. PMC 2925424. PMID  16374859 . 
  25. ^ аб Али ES, Хуа Дж., Уилсон CH, Таллис Г.А., Чжоу Ф.Х., Рычков Г.Ю. и др. (сентябрь 2016 г.). «Аналог глюкагоноподобного пептида-1 эксендин-4 обращает вспять нарушенную внутриклеточную передачу сигналов Ca (2+) в стеатотических гепатоцитах». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1863 (9): 2135–2146. дои : 10.1016/j.bbamcr.2016.05.006 . ПМИД  27178543.
  26. ^ Тушуйзен ME, Банк MC, Поуэлс PJ, ван Ваесберге JH, Диамант M, Хайне RJ (октябрь 2006 г.). «Инкретиновые миметики как новый терапевтический вариант для лечения стеатоза печени». Liver International . 26 (8): 1015–1017. doi :10.1111/j.1478-3231.2006.01315.x. PMID  16953843. S2CID  32332119.
  27. ^ Raufman JP (январь 1996). «Биоактивные пептиды из ядов ящериц». Regulatory Peptides . 61 (1): 1–18. doi :10.1016/0167-0115(96)00135-8. PMID  8701022. S2CID  5293453.
  28. ^ abcdefghijkl Molteni M, Chen E (30 сентября 2023 г.). «Препараты GLP-1 преобразуют диабет, ожирение и многое другое. Может ли Нобелевская премия быть следующей?». STAT News . Получено 16 октября 2024 г.
  29. ^ abcdefg Schwarcz J (26 мая 2023 г.). «Правильная химия: как ящер-ядозуб помог исследованию потери веса». The Montreal Gazette . Получено 16 октября 2024 г.
  30. ^ abcdefghijk Winkler R, Cohen B (23 июня 2023 г.). «Monster Diet Drugs Like Ozempic Started With Real Monsters» . The Wall Street Journal . Получено 16 октября 2024 г. .
  31. ^ abc Dunaief D (31 августа 2023 г.). «Работа Эндрю Янга, ученого из Сетаукета, прокладывает путь для таких препаратов, как Ozempic». TBR News Media . Получено 16 октября 2024 г.
  32. ↑ Поллак А. (21 сентября 2002 г.). «Eli Lilly в сделке за права на новый препарат для лечения диабета». The New York Times . стр. C1.
  33. ^ Pollack A (30 апреля 2005 г.). "Лекарство от диабета на основе ящериц одобрено FDA" . The New York Times . Получено 2 ноября 2024 г. .
  34. ^ "CDER Drug and Biologic Approvals for Calendar Year 2005". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 4 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 4 сентября 2006 г. Получено 8 марта 2024 г.
  35. ^ "Пакет одобрения препарата: Byetta (Exenatide) NDA #021773". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 8 марта 2024 г.
  36. ^ Staton T (8 ноября 2011 г.). «Amylin gets Byetta care in split with Lilly». Fierce Pharma . Получено 2 ноября 2024 г.
  37. ^ Barnes O (2 октября 2024 г.). «Сможет ли Eli Lilly стать первым производителем лекарств стоимостью 1 трлн долларов?» . Financial Times .
  38. ^ Moylan T (11 ноября 2015 г.). «Присуждение решения о выдаче разрешения в порядке упрощенного судопроизводства в многоокружном судебном разбирательстве по делу об инкретин-миметиках». Lexisnexis .
  39. ^ Kim DS, Choi HI, Wang Y, Luo Y, Hoffer BJ, Greig NH (сентябрь 2017 г.). «Новая стратегия лечения болезни Паркинсона через ось кишечник-мозг: путь рецептора глюкагоноподобного пептида-1». Трансплантация клеток . 26 (9): 1560–1571. doi :10.1177/0963689717721234. PMC 5680957. PMID  29113464 . 
  40. ^ Бейли С. (30 ноября 2021 г.). «Испытание фазы 3 препарата Bydureon (exenatide)». Лечение болезни Паркинсона . Получено 11 сентября 2022 г.

Внешние ссылки