stringtranslate.com

Винкристин

Винкристин , также известный как лейрокристин и продаваемый под торговой маркой Онковин , среди прочего, является химиотерапевтическим препаратом, используемым для лечения ряда видов рака . [5] Сюда входят острый лимфоцитарный лейкоз , острый миелоидный лейкоз , болезнь Ходжкина , нейробластома и мелкоклеточный рак легких , среди прочих. [5] Он вводится внутривенно. [5]

Большинство людей испытывают некоторые побочные эффекты от лечения винкристином. [5] Обычно это вызывает изменение чувствительности, выпадение волос, запор, затруднение ходьбы и головные боли. [5] Серьезные побочные эффекты могут включать нейропатическую боль , повреждение легких или низкий уровень лейкоцитов , что увеличивает риск инфекции. [5] Использование во время беременности может привести к врожденным дефектам . [5] Он работает, останавливая правильное деление клеток . [5] Крайне важно, чтобы его не вводили интратекально , так как это может убить. [6]

Винкристин был впервые выделен в 1961 году. [7] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] [9] Это алкалоид барвинка , который можно получить из барвинка мадагаскарского Catharanthus roseus . [7]

Медицинское применение

Винкристин вводится внутривенно для использования в различных типах схем химиотерапии . [3] Его основные применения - неходжкинские лимфомы как часть режима химиотерапии CHOP R-CVP, лимфома Ходжкина как часть MOPP, COPP, BEACOPP или менее популярного режима химиотерапии Stanford V при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), а также при лечении нефробластомы , а также режима химиотерапии VDC-IE при саркоме Юинга . [3] Он также используется для индукции ремиссии при ОЛЛ с дексаметазоном и L- аспарагиназой , а также в сочетании с преднизоном для лечения детской лейкемии. [3] Винкристин иногда используется в качестве иммунодепрессанта , например, при лечении тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП). [3]

Побочные эффекты

Основными побочными эффектами винкристина являются периферическая невропатия , вызванная химиотерапией , гипонатриемия , запоры и выпадение волос .

Нейропатия, вызванная винкристином, является основным побочным эффектом, ограничивающим дозу. [10] Периферическая невропатия, вызванная химиотерапией, может быть тяжелой и может быть причиной для уменьшения или отказа от использования винкристина. Симптомы - прогрессирующее и продолжительное покалывание, онемение, боль и повышенная чувствительность к холоду, начинающиеся с рук и ног, а иногда затрагивающие руки и ноги. [11] Одним из первых симптомов периферической невропатии является отвисание стопы : человеку с семейным анамнезом отвисания стопы и/или болезни Шарко-Мари-Тута (ШМТ) следует избегать винкристина. [12] Исследование 2021 года показало, что анакинра может уменьшить невропатию. [13] [14]

Случайная инъекция алкалоидов барвинка в спинномозговой канал ( интратекальное введение) крайне опасна, смертность от нее приближается к 100 процентам. В медицинской литературе описаны случаи восходящего паралича из-за массивной энцефалопатии и демиелинизации спинномозговых нервов , сопровождающиеся неустранимой болью, почти всегда приводящей к смерти. Несколько пациентов выжили после агрессивного и немедленного вмешательства. Спасательное лечение состоит из вымывания спинномозговой жидкости и введения защитных препаратов. [15] Дети могут чувствовать себя лучше после этой травмы. Один ребенок, которого агрессивно лечили во время инъекции, почти полностью выздоровел, сохранив лишь легкие неврологические нарушения. [16] Значительная серия непреднамеренного интратекального введения винкристина произошла в Китае в 2007 году, когда партии цитарабина и метотрексата (оба часто используются интратекально), произведенные компанией Shanghai Hualian, были загрязнены винкристином. [17]

Чрезмерное использование винкристина может также привести к лекарственной устойчивости из-за сверхэкспрессии насоса p-гликопротеина (Pgp). Существует попытка преодолеть устойчивость путем добавления производных и заместителей к молекуле винкристина. [18]

Механизм действия

Винкристин частично работает, связываясь с белком тубулина , останавливая полимеризацию димеров тубулина с образованием микротрубочек, в результате чего клетка не может разделить свои хромосомы во время метафазы . [19] Затем клетка подвергается апоптозу . [20] Молекула винкристина подавляет выработку и созревание лейкоцитов . [21] Однако недостатком винкристина является то, что он влияет не только на деление раковых клеток. Он влияет на все быстро делящиеся типы клеток, что делает необходимым очень специфическое введение препарата. [22]

Химия

Натуральное извлечение винкристина из Catharanthus roseus производится с процентным выходом менее 0,0003%. По этой причине используются альтернативные методы получения синтетического винкристина. [23] Винкристин создается путем полусинтетического соединения индольных алкалоидов виндолина и катарантина в растении барвинка. [24] Теперь его также можно синтезировать с помощью стереоконтролируемой техники полного синтеза, которая сохраняет правильную стереохимию при C18' и C2'. Абсолютная стереохимия при этих атомах углерода отвечает за противораковую активность винкристина. [23]

Инкапсуляция винкристина в липосомы повышает эффективность препарата винкристина, одновременно снижая связанную с ним нейротоксичность . Инкапсуляция в липосомы увеличивает концентрацию винкристина в плазме и продолжительность циркуляции в организме, а также позволяет препарату легче проникать в клетки. [25]

История

Использовавшийся в качестве народного средства на протяжении столетий, исследования 1950-х годов показали, что розовый барвинок Catharanthus roseus содержит более 120 алкалоидов, многие из которых являются биологически активными, два наиболее значимых из которых - винкристин и винбластин . Его использование в качестве противоопухолевого, антимутагенного средства хорошо документировано в древней системе медицины Аюрведа и в народной культуре Мадагаскара и Южной Африки . [26] В двойных слепых контролируемых исследованиях не было обнаружено его противодиабетических свойств. [27] Хотя первоначальные исследования его использования при сахарном диабете были разочаровывающими, открытие того, что он вызывает миелосупрессию (снижение активности костного мозга), привело к его изучению на мышах с лейкемией , продолжительность жизни которых была продлена с помощью препарата из барвинка. Обработка измельченного растения Skellysolve-B (гексаном) с последующей экстракцией разбавленной винной кислотой и бензолом дала активную фракцию. Эту фракцию далее хроматографировали на дезактивированном оксиде алюминия с использованием трихлорметана и бензола, и разделяли по pH с использованием экстракции различными буферами для получения винкристина. [28]

Винкристин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в июле 1963 года под торговым названием Онковин и был продан Eli Lilly and Company . Препарат был первоначально разработан командой в Lilly Research Laboratories в Индианаполисе , где было продемонстрировано, что винкристин излечивает искусственно вызванную лейкемию у мышей и вызывает ремиссию острых лейкемий у детей. [29]

Для производства винкристина требовалась одна тонна сушеных листьев барвинка для получения одной унции винкристина. Барвинок выращивался на ранчо в Техасе. [30]

Общество и культура

Поставщики

До недавнего времени поставщиками винкристина в США были два производителя дженериков : Teva и Pfizer . В 2019 году Teva прекратила производство винкристина, оставив Pfizer единственной компанией, занимающейся его производством. [ необходима цитата ] Teva заявила, что возобновит производство и ожидает, что препарат будет доступен в 2020 году. [31]

Нехватка

В октябре 2019 года было сообщено о надвигающемся дефиците; адекватной замены для лечения детского рака не известно. [32] К 2022 году дефицит винкристина продолжался. [33]

Противоречие

Фармацевтическая биоразведка

Происхождение винкристина обсуждается как пример фармацевтической биоразведки в области этноботаники и этномедицины . Некоторые считают, что растение Catharanthus roseus , из которого получен винкристин, и его народные средства являются эндемичными для Мадагаскара, и что Мадагаскару было отказано в роялти от продаж винкристина. [34] Однако Catharanthus roseus имеет документированную историю в народной медицине в других местах. В 1963 году исследователи Lilly признали, что растение использовалось в Бразилии для лечения кровотечения, цинги, зубной боли и хронических ран; в Британской Вест-Индии для лечения диабетических язв; и на Филиппинах и в Южной Африке в качестве перорального гипогликемического средства – но не для лечения рака. [35]

Catharanthus roseus был космополитическим видом еще до промышленной революции , и использование растения в народных средствах предполагало общую биологическую активность для лечения диабета, а не рака. В середине восемнадцатого века ботаник Джудит Самнер зарегистрировала прибытие Catharanthus roseus в лондонский Chelsea Physic Garden из Jardin des Plantes в Париже. Неясно, как растение впервые попало в Париж, и подробности его происхождения на Мадагаскаре, помимо сообщений о его транспортировке с Мадагаскара ранними европейскими исследователями. Винкристин изначально распространялся по себестоимости для повышения доступности, хотя позже перешел на коммерческую модель для возмещения затрат на производство и разработку. По словам Майкла Брауна, винкристин, возможно, не является аккуратным примером фармацевтической биоразведки, но он демонстрирует, как фармацевтические препараты с историей использования в народной медицине имеют претензии на интеллектуальную собственность, которые трудно распутать. [36]

Винкристин и путаница с другими препаратами при назначении

Винкристин был замешан в ряде медицинских ошибок. Было несколько случаев неправильного введения винкристина, после того как его спутали с другими препаратами. При введении в позвоночник (интратекально) он вызывает паралич и, как правило, смерть.

В 2003 году два австралийских фармацевта-онколога рекомендовали решение. Предлагаемая процедура заключается в приготовлении и введении винкристина в небольшом мини-пакете, а не в шприце, что физически предотвращает случайное присоединение шприца с винкристином к спинальной игле. Принятие этой более безопасной процедуры было медленным. [37]

Исследовать

В 2012 году FDA одобрило липосомальную формулу винкристина под торговой маркой Marqibo. [38] [39] [40] Препарат Marqibo был добровольно отозван с рынка США в ноябре 2021 года. [41]

По состоянию на 2014 год разрабатывалась версия винкристина, связанная с наночастицами. [42]

В 1995 и 2006 годах малагасийские агрономы и американские политические экологи изучали производство Catharanthus roseus вокруг Форт-Дофина и Амбовомбе и его экспорт в качестве естественного источника алкалоидов, используемых для производства винкристина, винбластина и других лекарств от рака на основе алкалоидов барвинка . Их исследования были сосредоточены на сборе диких корней и листьев барвинка с обочин дорог и полей и его промышленном выращивании на крупных фермах. [43] [44] [45]

Ссылки

  1. ^ "Vincristine". Dictionary.com . Random House, Inc. Архивировано из оригинала 9 ноября 2014 года . Получено 9 ноября 2014 года .
  2. ^ "NCI Drug Dictionary". NCI . 2011-02-02. Архивировано из оригинала 8 декабря 2015 года . Получено 28 ноября 2015 года .
  3. ^ abcdefgh Brayfield A, ed. (13 декабря 2013 г.). "Винкристин". Martindale: The Complete Drug Reference . Pharmaceutical Press. Архивировано из оригинала 8 апреля 2020 г. Получено 15 апреля 2014 г.
  4. ^ "Дозировка Онковина, Винкасара ПФС (винкристина), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". Ссылка Medscape . WebMD. Архивировано из оригинала 16 апреля 2014 г. Получено 16 апреля 2014 г.
  5. ^ abcdefgh "Vincristine Sulfate". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 2015-01-02 . Получено 2 января 2015 г.
  6. ^ Chotsampancharoen T, Sripornsawan P, Wongchanchailert M (5 декабря 2015 г.). «Два смертельных случая случайного интратекального введения винкристина: извлечение уроков из смертельных случаев». Химиотерапия . 61 (2): 108–110. doi : 10.1159/000441380. eISSN  1421-9794. PMID  26636546. S2CID  22376877.
  7. ^ аб Равина Э (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам (1. Aufl. Изд.). Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 157–159. ISBN 9783527326693. Архивировано из оригинала 2017-08-01.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. ^ ван де Вельде М.Э., Касперс Г.Л., Аббинк ФК, Вильгельм А.Дж., Кет Дж.К., ван ден Берг М.Х. (июнь 2017 г.). «Винкристин-индуцированная периферическая невропатия у детей, больных раком: систематический обзор». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 114 : 114–130. doi : 10.1016/j.critrevonc.2017.04.004 . ПМИД  28477739.
  11. ^ del Pino BM (23 февраля 2010 г.). «Периферическая нейропатия, вызванная химиотерапией». NCI Cancer Bulletin . 7 (4): 6. Архивировано из оригинала 11.12.2011.
  12. ^ Graf WD, Chance PF, Lensch MW, Eng LJ, Lipe HP, Bird TD (апрель 1996 г.). «Тяжелая винкристиновая нейропатия при болезни Шарко-Мари-Тута типа 1A». Cancer . 77 (7): 1356–1362. doi :10.1002/(SICI)1097-0142(19960401)77:7<1356::AID-CNCR20>3.0.CO;2-#. PMID  8608515. S2CID  196362723.
  13. ^ Starobova H, Monteleone M, Adolphe C, Batoon L, Sandrock CJ, Tay B и др. (май 2021 г.). «Периферическая нейропатия, вызванная винкристином, обусловлена ​​канонической активацией NLRP3 и высвобождением IL-1β». Журнал экспериментальной медицины . 218 (5): e20201452. doi :10.1084/jem.20201452. PMC 7933984. PMID  33656514 . 
  14. ^ «Химиотерапия с меньшим количеством побочных эффектов может быть на подходе». Университет Квинсленда. 15 марта 2021 г. Получено 15 марта 2021 г.
  15. ^ Qweider M, Gilsbach JM, Rohde V (март 2007 г.). «Непреднамеренное интратекальное введение винкристина: нейрохирургическая чрезвычайная ситуация. Отчет о случае». Журнал нейрохирургии. Spine . 6 (3): 280–3. doi :10.3171/spi.2007.6.3.280. PMID  17355029.
  16. ^ Сарагоса MR, Ричи ML, Уолтер А (январь 1995). «Нейроурологические последствия случайного интратекального введения винкристина: отчет о случае». Медицинская и детская онкология . 24 (1): 61–2. doi :10.1002/mpo.2950240114. PMID  7968797.
  17. ^ Хукер Дж. , Богданич В. (31 января 2008 г.). «Испорченные препараты связаны с производителем таблеток для аборта». New York Times . Архивировано из оригинала 26 марта 2017 г.
  18. ^ Sears JE, Boger DL (март 2015 г.). «Полный синтез винбластина, родственных природных продуктов и ключевых аналогов и разработка вдохновенной методологии, подходящей для систематического изучения их структурно-функциональных свойств». Accounts of Chemical Research . 48 (3): 653–62. doi :10.1021/ar500400w. PMC 4363169 . PMID  25586069. 
  19. ^ Противораковые препараты, воздействующие на тубулин и микротрубочки . Elsevier. 2015-01-01. ISBN 9780444626493.
  20. ^ Jordan MA (январь 2002 г.). «Механизм действия противоопухолевых препаратов, взаимодействующих с микротрубочками и тубулином». Current Medicinal Chemistry. Противораковые агенты . 2 (1): 1–17. doi :10.2174/1568011023354290. PMID  12678749.
  21. ^ Silverman JA, Deitcher SR (март 2013 г.). «Marqibo (липосомальная инъекция сульфата винкристина) улучшает фармакокинетику и фармакодинамику винкристина». Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 71 (3): 555–64. doi :10.1007/s00280-012-2042-4. PMC 3579462. PMID  23212117 . 
  22. ^ Morris PG, Fornier MN (ноябрь 2008 г.). «Активные агенты микротрубочек: за пределами границ таксанов». Clinical Cancer Research . 14 (22): 7167–72. doi :10.1158/1078-0432.ccr-08-0169. PMID  19010832. S2CID  2129170.
  23. ^ ab Kuboyama T, Yokoshima S, Tokuyama H, Fukuyama T (август 2004 г.). "Стереоконтролируемый полный синтез (+)-винкристина". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 11966–70. doi : 10.1073/pnas.0401323101 . PMC 514417. PMID  15141084 . 
  24. ^ "Фармакогнозия алкалоидов барвинка". Январь 2012. Архивировано из оригинала 2012-01-06.
  25. ^ Waterhouse DN, Madden TD, Cullis PR, Bally MB, Mayer LD, Webb MS (2005). «Подготовка, характеристика и биологический анализ липосомальных формул винкристина». Липосомы . Методы в энзимологии. Т. 391. С. 40–57. doi :10.1016/s0076-6879(05)91002-1. ISBN 9780121827960. PMID  15721373.
  26. ^ Mishra JN, Verma NK (март 2017 г.). "Краткое исследование Catharanthus Roseus: обзор" (PDF) . Международный журнал исследований в области фармации и фармацевтических наук . 2 (2). ISSN  2455-698X – через ResearchGate.
  27. ^ "Подарок Африки миру". Образование в области химии . Получено 13.11.2018 .
  28. ^ Джонсон И.С., Армстронг Дж.Г., Горман М., Бернетт Дж.П. (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитических агентов» (PDF) . Cancer Research . 23 (8 Часть 1): 1390–427. PMID  14070392.
  29. ^ Джонсон И.С., Армстронг Дж.Г., Горман М., Бернетт Дж.П. (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитических агентов» (PDF) . Cancer Research . 23 (8 Часть 1): 1421. PMID  14070392.
  30. ^ "Инженеры Eli Lilly разработали спасающий жизнь препарат из листьев растения барвинок. – Лечение диабета". Лечение диабета . Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года . Получено 18 июня 2017 года .
  31. ^ Teva Pharmaceuticals (13.11.2019). "pic.twitter.com/gTY8Jga1kv". @TevaUSA . Получено 14.12.2019 .
  32. ^ Рабин RC (14 октября 2019 г.). «Столкнувшись с нехваткой лекарств, врачи пытаются лечить детей с раком». The New York Times . Получено 15 октября 2019 г.
  33. ^ «Медицинские посредники: неисправная система, из-за которой больницам и пациентам становится сложнее получать некоторые жизненно важные лекарства». CBS News . 22 мая 2022 г.
  34. ^ Плоткин М. (1993). Рассказы ученика шамана: этноботаник ищет новые лекарства в тропических лесах Амазонки . Нью-Йорк: Penguin Books. С. 15–16.
  35. ^ Джонсон И.С., Армстронг Дж.Г., Горман М., Бернетт Дж.П. (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитических агентов» (PDF) . Cancer Research . 23 (8 Часть 1): 1391. PMID  14070392.
  36. ^ Браун М. (2003). Кому принадлежит родная культура . Кембридж: Издательство Гарвардского университета. С. 136–38.
  37. ^ Gilbar PJ (март 2020 г.). «Непреднамеренное интратекальное введение винкристина: пора окончательно отказаться от шприца». Журнал онкологической фармацевтической практики . 26 (2): 263–266. doi : 10.1177/1078155219880600 . PMID  31707923. S2CID  207953764.
  38. ↑ Пресс-релиз FDA от 9 августа 2012 г. Архивировано 09 ноября 2014 г. на Wayback Machine
  39. ^ "Marqibo-vincristine сульфат kit". DailyMed . 17 января 2020 г. Получено 9 июня 2020 г.
  40. ^ "Пакет одобрения препарата: Марквибо (винкристин сульфат) NDA #202497". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 3 сентября 2013 г. Получено 9 июня 2020 г.
  41. ^ "Acrotech Biopharma LLC; Отзыв одобрения заявки на новый препарат MARQIBO (VinCRIStine Sulfate LIPOSOME Injection), 5 миллиграммов/5 миллилитров". Федеральный реестр . 2 мая 2022 г. Получено 19 июня 2022 г.
  42. ↑ Конференц-звонок Bind Therapeutics от 6 ноября 2014 г. Архивировано 03.03.2016 на Wayback Machine
  43. ^ Андриаманалинсоа, Жан Жозеф (1995). Вклад в исследование производства первенша Мадагаскара или Катарантуса розового, Cas d'Ambovombe, d'Amboasary-sud, de Beloha et Tsihombe (докторская диссертация) (на французском языке). Антананариву, Мадагаскар: Университет Антананариву, Высшая школа агрономических наук.
  44. ^ Неймарк, Бенджамин (2009). «У ворот «Фарм»: пример розового барвинка (Catharanthus roseus)». Промышленные сердца природы: политическая экономия биологической разведки на Мадагаскаре (диссертация на соискание степени доктора философии) . Нью-Брансуик: Ратгерс, Государственный университет Нью-Джерси. стр. 70-112. doi : 10.7282/T3WD40Q7.
  45. ^ Неймарк, Бен (2012). «Зеленый захват у ворот „фарма“: производство розового барвинка на юге Мадагаскара». Журнал крестьянских исследований . 39 (2): 423-445. doi : 10.1080/03066150.2012.666975. S2CID  153584071. Получено 14 июля 2023 г.

Внешние ссылки