Синдром Корнелии де Ланге ( CdLS ) — это генетическое заболевание . Люди с синдромом Корнелии де Ланге испытывают ряд физических, когнитивных и медицинских проблем от легких до тяжелых. Синдром Корнелии де Ланге имеет широкое разнообразие фенотипов, что означает, что люди с этим синдромом имеют различные черты и проблемы. Типичные черты CdLS включают густые или длинные брови , маленький нос , небольшой рост, задержку развития, длинный или гладкий желобок , тонкую верхнюю губу и опущенный рот . [1]
Синдром назван в честь голландского педиатра Корнелии Катарины де Ланге , которая описала его в 1933 году.
Его часто называют синдромом Брахмана де Ланге или синдромом Буши , а также известен как амстердамская карликовость . Точная частота его возникновения неизвестна, но оценивается как 1 на 10 000–30 000.
Фенотип CdLS очень разнообразен и описывается как спектр: от классического CdLS (с большим количеством ключевых признаков) до легких вариаций с несколькими признаками. У некоторых людей будет небольшое количество признаков, но не будет CdLS. [1]
Основные характеристики:
Другие характерные особенности:
Следующие заболевания чаще встречаются у людей с синдромом лейкемии, чем среди населения в целом.
У детей с этим синдромом часто обнаруживаются длинные ресницы, густые брови и синофрис (сросшиеся брови). Волосы на теле могут быть чрезмерными, а пораженные люди часто ниже ростом, чем их ближайшие родственники. Они демонстрируют характерный лицевой фенотип . [2]
Дети с CdLS часто имеют проблемы с желудочно-кишечным трактом , в частности гастроэзофагеальный рефлюкс. Известно, что рвота, перемежающийся плохой аппетит, запор , диарея или вздутие живота газами являются обычным явлением в случаях, когда проблемы с ЖКТ являются острыми. Симптомы могут варьироваться от легких до тяжелых.
Люди с CdLS могут демонстрировать поведение, которое описывается как «похожее на аутистическое», включая самостимуляцию, агрессию, самоповреждение или сильное предпочтение структурированной рутины. Проблемы поведения при CdLS не являются неизбежными. Многие проблемы поведения, связанные с CdLS, являются реактивными (т. е. что-то происходит в организме человека или окружающей среде, что вызывает поведение) и цикличными (приходит и уходит). Часто с изменением поведения может быть связана основная медицинская проблема, боль, социальная тревожность, стресс окружающей среды или лица, осуществляющего уход. Если причиной является боль или медицинская проблема, то после лечения поведение уменьшается.
Имеются данные о некоторых признаках преждевременного старения , включая раннее развитие пищевода Барретта , остеопороз в подростковом возрасте, преждевременное поседение волос и некоторые изменения кожи лица, вызывающие более старый вид по сравнению с хронологическим возрастом. [3]
Подавляющее большинство случаев, как полагают, вызвано спонтанными генетическими мутациями. [1] Это может быть связано с мутациями, влияющими на комплекс когезина . [4] [5]
По состоянию на 2018 год было подтверждено, что с этим заболеванием связано 500 генетических мутаций, возникающих в семи различных генах. Примерно в 30% случаев CdLS генетическая причина остается нераскрытой. Широкие вариации фенотипа объясняются высокой степенью соматического мозаицизма при CdLS, а также различными генами и типами мутаций. По этой причине люди с CdLS могут иметь очень разную внешность, способности и связанные с ними проблемы со здоровьем. [1]
Миссенс-мутации в последних двух генах, по-видимому, коррелируют с более легкой формой синдрома. [3]
В 2004 году исследователи из Детской больницы Филадельфии (США) и Университета Ньюкасл-апон-Тайн (Англия) идентифицировали ген (NIPBL) на хромосоме 5, который вызывает CdLS при его мутации. С тех пор были обнаружены дополнительные гены (SMC1A, SMC3 и HDAC8, RAD21), которые вызывают CdLS при изменении. В июле 2012 года был объявлен четвертый «ген CdLS» — HDAC8. HDAC8 — это ген, сцепленный с Х-хромосомой, то есть он расположен на Х-хромосоме. Люди с CdLS, у которых есть изменение гена в HDAC8, составляют лишь небольшую часть всех людей с CdLS. [8] Доказательства сцепления на хромосоме 3q26.3 неоднозначны. [9]
Генетические изменения, связанные с CdLS, были выявлены в генах NIPBL , SMC1A и SMC3, а также в недавно выявленных генах RAD21 и HDAC8 . [10] Все эти генетические изменения, происходящие у пациентов с CdLS, влияют на белки, которые функционируют в пути когезина . [10] Белки SMC1A, SMC3 и RAD21 являются структурными компонентами комплекса кольца когезина. NIPBL участвует в загрузке кольца когезина на хромосомы , а HDAC8 деацилирует SMC3 для облегчения его функции. Путь когезина участвует в сплочении сестринских хроматид во время митоза , репарации ДНК , сегрегации хромосом и регуляции экспрессии генов развития . Дефекты этих функций, как предполагается, лежат в основе некоторых признаков CdLS. [11] В частности, дефектная репарация ДНК может лежать в основе признаков преждевременного старения. [3]
Диагноз синдрома Лейбористской Дисциплины (СДЛ) ставится в первую очередь на основании клинических данных, полученных от клинического генетика, а в некоторых случаях может быть подтвержден лабораторными исследованиями. [1]
Часто для лечения проблем, связанных с CdLS, рекомендуется междисциплинарный подход. Команда по содействию благополучию ребенка часто включает логопедов , эрготерапевтов и физиотерапевтов , учителей, врачей и родителей. [12]
Синдром Корнелии де Ланге (CdLS) поражает множество различных систем организма, медицинское лечение часто осуществляется командой врачей и других специалистов здравоохранения. Лечение этого состояния различается в зависимости от признаков и симптомов, присутствующих у каждого человека. Оно может включать:
Исследования CdLS продолжаются.
Первый задокументированный случай был в 1916 году Винфридом Робертом Клеменсом Брахманном (1888-1969), немецким врачом, который описал отличительные черты заболевания у своего 19-дневного пациента. [14] Вальтер Иоганн Брахманн получил медицинскую квалификацию в 1913 году и получил назначение на должность клинического ассистента в детской больнице в Гюттингене. [15] Работая в этой больнице в 1916 году, он наблюдал 19-дневного ребенка, который умер от пневмонии, и написал подробный отчет об этом случае. Его отчет состоял из нескольких особенностей заболевания, которые ранее не упоминались в истории детской медицины [16] . Однако мальчик умер на девятнадцатый день от недоедания. У ребенка были значительные пороки развития, и Брахманн указал наиболее заметную аномалию как «монодактилию из-за дефекта локтевой кости с образованием летающей кожи в локтях». Кроме того, ребенок был очень маленьким и демонстрировал чрезмерную? рост волос. Его черты лица также были ненормальными, особенно расширение лба. Как заключил Брахманн в своей статье, тенденция к вариациям или аномалиям у этого человека была несомненной. Поскольку Брахманн был призван на военные действия в Первую мировую войну, его исследования конкретного состояния мальчика были остановлены. [17] Позже в 1933 году Корнелия Катарина де Ланге (1871-1951), голландский педиатр, переописала его, и расстройство было названо в ее честь. Она поступила в Цюрихский университет, чтобы изучать химию, но изменила свое внимание на медицину в 1892 году. Она преодолела предрассудки своего времени, выучившись на врача. Она окончила Амстердамский университет в 1897 году, став пятой женщиной-врачом, получившей квалификацию в Нидерландах. Однако, поскольку педиатрия не существовала как специальность в Нидерландах, Де Ланге переехала в Швейцарию, где работала в детской больнице в Цюрихе под руководством Оскара Висса. [18] Пациентами Корнелии де Ланге были две девочки с необычным выражением лица и умственной отсталостью, одна в возрасте 17 месяцев, а другая в возрасте 6 месяцев, которые были госпитализированы в детскую больницу Эммы с разницей в несколько недель. [19]У первого ребенка была пневмония. Ее первый год жизни характеризовался множеством трудностей с кормлением, и она была очень маленькой для своего возраста, с пропорционально меньшей окружностью головы. У второго ребенка была та же медицинская проблема, и их сходство друг с другом было поразительным. Де Ланге назвала это состояние «un type nouveau de dégénération» (typus Amstelodamensis). Этот отчет привлек мало внимания, но в 1941 году, после того как она представила еще один случай Амстердамскому неврологическому обществу, расстройство получило признание. Первоначально Винфрид Брахманн описал похожего пациента в 1916 году. Его отчет был основан на клинических и аутопсийных признаках человека, который умер от пневмонии в возрасте 19 дней. Корнелия де Ланге, вероятно, пропустила его отчет, потому что он сосредоточился на характеристиках верхних конечностей и менее подробно описал симптомы на лице. Де Ланге провел микроскопическое исследование крови и мочи, а также сделал рентгеновские снимки. Она описала аномалию черепа, которую назвала брахицефалией. Она описала соматический и поведенческий фенотип, чтобы определить «заболевание психического развития». В то время она основывала этот диагноз просто на поведенческих наблюдениях без проверки посредством психологической оценки, которая могла бы указать на степень умственной отсталости. Впоследствии де Ланге описала пороки развития конечностей: «Маленькие, пухлые руки и ноги, короткие пальцы обеих рук и ног, мизинец изогнут к безымянному пальцу. Большой палец и подушечка большого пальца в положении более проксимальном, чем обычно, таким образом, придавали руке определенное сходство со стопой орангутана и шимпанзе». Через два месяца после описания первой девочки другая девочка была госпитализирована с пневмонией. Сходство между первой и этой второй девочкой было настолько поразительным, что медсестры подумали, что первая девочка вернулась: «Эти дети были настолько похожи, что медсестры, которые ухаживали за первой больной девочкой, воскликнули: «Вот и МЫ вернулись!» Но, подумав на мгновение, они добавили. «Нет, это невозможно, этот ребенок моложе, чем МЫ». После тщательного наблюдения за девочкой Де Ланге пришла к выводу, что вторая девочка показала те же характеристики, что и первая. Поскольку двое детей не были родственниками, она предположила, что имеет дело с двумя изолированными случаями. Де Ланге считала, что это состояние было вызвано генетическими аномалиями. Чтобы способствовать познанию этого явления, она подчеркнула, что необходимо найти новые случаи для дальнейшего изучения синдрома. В 1938 году Де Ланге опубликовала вторую статью, в которой сообщалось о клинической серии из пяти случаев: третья девочка с такими же чертами и два случая, опубликованные Веддером. [20]Помимо проведения неврологического и рентгенологического обследования, Де Ланге также собрала данные вскрытия, проведенного у одной из первых двух девочек, которых она наблюдала, и сообщила о результатах макроскопического и микроскопического исследования полушарий головного мозга. Этот ребенок умер в возрасте пяти лет и девяти месяцев в приюте. Никаких отклонений в органах грудной клетки и эндокринной системе обнаружено не было. Однако брюшина показала аномалии, которые распространены среди млекопитающих, но не среди людей. Кроме того, микроскопические исследования правого полушария выявили уменьшенное количество мозговых оболочек. Опять же, Де Ланге знала, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы раскрыть основную патологическую анатомию выявленного состояния. Однако в обеих своих статьях, в 1933 и 1938 годах, Де Ланге описала редкое новое состояние, называемое «typus Amstelodamensis». В ее открытии решающее значение имели ее тщательные наблюдения за конкретными фенотипическими отклонениями. Более того, ее исследования анатомо-патологических отклонений способствовали раскрытию первых знаний об эндофенотипе этих клинических случаев. [21] В обзоре 1985 года Джон Мариус Опиц прокомментировал: «Статья Брахманн является классикой западной медицинской иконографии, заслуживающей увековечения в эпониме «синдром Брахманн-де Ланге». Этот объединенный эпоним в настоящее время является общепринятым, хотя термин «де Ланге» или синдром Корнелии де Ланге также распространен. Это состояние иногда описывается как один синдром, иногда как два. [22]
