Дефицит аденозинмонофосфатдезаминазы типа 1 или AMPD1 представляет собой метаболическое расстройство человека, при котором в организме постоянно отсутствует фермент AMP деаминаза [1] в достаточных количествах. Это может привести к непереносимости физических упражнений , мышечным болям и мышечным спазмам . Ранее это заболевание было известно как дефицит миоаденилатдезаминазы (MADD) .
Практически во всех случаях дефицит был вызван мутацией SNP , известной как rs17602729 или C34T . Хотя первоначально это считалось рецессивным (или чисто гомозиготным ) заболеванием, некоторые исследователи сообщили о существовании аналогичных вредных эффектов от гетерозиготной формы SNP. [2] В гомозиготной форме мутации одна генетическая основа (признак) была изменена с цитозина («C») на тимин («T») на обеих цепях хромосомы 1 – другими словами, «C;C». " было заменено на "T;T". Также было идентифицировано более редкое, но аналогичное состояние, при котором два основания гуанина («G;G») (в неизмененной форме) были заменены на аденин («A;A»). Хотя не было единого мнения о влиянии гетерозиготной формы – «C;T» или «A;G» – были обнаружены некоторые доказательства того, что она также вызывает дефицит AMPD1. [2] Кроме того, некоторые источники предполагают существование редкой приобретенной формы дефицита AMPD1. [ нужна цитата ]
Дефицит AMPD1 вызван дефектом механизма выработки АМФ-дезаминазы – фермента, который превращает аденозинмонофосфат (АМФ) в инозинмонофосфат (ИМФ). [3] Хотя дефицит затрагивает примерно 1–2% людей в популяциях преимущественно европейского происхождения, [3] это расстройство встречается значительно реже в азиатском населении. [3]
По непонятным причинам у многих людей с дефектными вариантами генов AMPD симптомы отсутствуют , в то время как у других наблюдаются такие симптомы, как непереносимость физических упражнений и/или мышечные боли и спазмы. [1]
Существует повышенный риск того, что статины (препараты, снижающие уровень холестерина) вызовут миопатию (мышечную слабость) у людей с MADD. [10]
Анестезия может вызвать злокачественную гипертермию , неконтролируемое повышение температуры тела и необратимое повреждение мышц у пациентов с MADD. Людям с MADD рекомендуется уведомить своего анестезиолога о своем состоянии до операции. [6]
В большинстве случаев, когда миопатия сочетается с MADD, присутствует второе заболевание мышц, и симптомы хуже, чем у любого заболевания по отдельности. [11] [12]
АМФ-деаминаза — это фермент , который превращает аденозинмонофосфат (АМФ) в инозинмонофосфат (ИМФ), высвобождая при этом молекулу аммиака . Это часть метаболического процесса , который превращает сахар , жир и белок в клеточную энергию. Чтобы использовать энергию, клетка преобразует одно из вышеперечисленных видов топлива в аденозинтрифосфат (АТФ) через митохондрии . Клеточные процессы, особенно в мышцах , затем преобразуют АТФ в аденозиндифосфат (АДФ), высвобождая энергию для выполнения работы. [ нужна цитата ]
Во время тяжелой или продолжительной легкой или умеренной активности другие ферменты преобразуют две молекулы АДФ в одну молекулу АТФ и одну молекулу АМФ, делая больше АТФ доступным для снабжения энергией. АМФ обычно превращается в ИМФ с помощью миоаденилатдезаминазы, поэтому дефицит миоаденилатдезаминазы снижает энергию, которая будет доступна клетке через пуриновый нуклеотидный цикл . Вместо того , чтобы превращаться в ИМФ, АМФ накапливается в клетках пораженных людей, попадает в кровь и в конечном итоге метаболизируется в печени . У людей с дефектным ферментом 5'-нуклеотидаза удаляет рибозу и фосфор из АМФ, увеличивая уровень аденозина, измеренный в мышечных клетках, примерно в 16–25 раз после тренировки. [13] [14]
Эта неспособность дезаминировать молекулы AMP имеет три основных эффекта. Во-первых, значительное количество АМФ теряется из клетки и организма. Во-вторых, аммиак не выделяется, когда клетка работает. В-третьих, уровень ИМФ в клетке не поддерживается.
Ниже представлена очень упрощенная модель того, что может происходить внутри мышечной клетки с дефицитом AMPD. Существует два основных полустабильных состояния: одно с доступным внутриклеточным гликогеном и другое с истощением гликогена. Оба состояния изменяются в зависимости от того, насколько по умолчанию подавлен цикл лимонной кислоты.
Начните с состояния, когда гликоген доступен, а цикл лимонной кислоты сильно подавлен. Как только клетка получила нетривиальную нагрузку и израсходовала запас фосфокреатина, небольшое количество АТФ сбрасывается до АМФ. АМФ мгновенно активирует миофосфорилазу, которая начнет высвобождать глюкозу из гликогена и делать ее доступной для гликолитического пути, производя пируват и перезаряжая АМФ обратно в АТФ. Из-за большей доступности пирувата в качестве субстрата, а также из-за того, что пируват также вносит вклад в промежуточное соединение цикла лимонной кислоты, α-кетоглутарат, при потреблении глутамата цикл лимонной кислоты также ускорится. Сочетание гликолиза и цикла лимонной кислоты теперь уравновешивает выработку АТФ и потребность в АТФ, и пул АМФ больше не растет. Поскольку весь пируват не сгорает в цикле лимонной кислоты (следствие концентрации пирувата, регулирующей его горение в этот момент), избыток превращается в лактат и поступает в кровь в виде молочной кислоты.
В мышечных клетках с нормальной активностью AMPD цикл пуриновых нуклеотидов теперь начнет постепенно добавлять фумарат к пулу промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты. Это уменьшит избыточную скорость выработки пирувата за счет увеличения его потребления, увеличит скорость перезарядки АМФ до АТФ в цикле лимонной кислоты и, следовательно, уменьшит высвобождение глюкозы из гликогена, пока увеличение поступления топлива, переносимого с кровью, не позволит остановить гликогенолиз. полностью.
В мышечных клетках с дефицитом AMPD скорость производства АТФ в цикле лимонной кислоты не синхронизируется с потребностью в АТФ. Было показано [16] , что мышечные клетки, лишенные AMPD1, запасают и потребляют значительно больше глутамата и производят больше аланина в этом состоянии по сравнению со здоровым контролем, что указывает на возникновение более высокой концентрации пирувата в клетке во время тренировки. Пул АМФ также увеличивается по сравнению с контролем, что приводит к более высокой скорости высвобождения глюкозы из гликогена.
Это состояние может длиться до тех пор, пока доступен гликоген, и его можно продлить, постоянно употребляя пищу, богатую углеводами. Если нагрузка на мышцы превышает способность организма перерабатывать лактат обратно в глюкозу, лактат начнет накапливаться в крови. Как только лактат достигает порога почечной реабсорбции (5–6 ммоль/л в общей популяции), он теряется с мочой, тратя много калорий (и образуя яркие матово-желтые частицы на поверхностях, где моча высыхает). Примерно в то же время почки начнут корректировать кислотность крови путем подкисления мочи. Чрезмерно кислая моча вызывает раздражение, которое ощущается как частые позывы к мочеиспусканию (небольшого объема) и «горячую» мочу.
Для выведения лактата почки должны также выводить магний как обязательный катион, что может привести к острому и хроническому дефициту магния. Дополнительный магний в форме лактата или цитрата может быть быстро потерян таким же образом. Поскольку магний необходим для аэробного метаболизма, со временем потеря магния может привести к порочному кругу, при котором цикл лимонной кислоты еще больше подавляется, выработка лактата увеличивается, а потери магния снова увеличиваются.
Хотя это, вероятно, и не связано с дефицитом AMPD, если у человека высокая концентрация d-лактата в крови (в основном из-за еды и толстокишечной ферментации), преципитат, потеря лактата и потеря магния могут произойти даже раньше, чем L-лактата ( в основном из мышц) достигает порога почечной реабсорбции. Это происходит потому, что L-лактат и d-лактат конкурируют друг с другом за почечную реабсорбцию, а также потому, что d-лактат имеет значительно более низкий порог почечной реабсорбции, <1 ммоль/л.
Чтобы удерживать выведенные метаболиты в растворе, почки также должны выделять воду. Это контрастирует с полным окислением молочной кислоты, которое фактически дает метаболическую воду для организма. Это может привести к возникновению острой жажды через несколько десятков минут после начала тренировки в этом состоянии, если водный баланс в организме изначально был нейтральным.
Если мышечная нагрузка невелика, лактат в основном перерабатывается обратно в глюкозу или сжигается другими клетками организма. Однако вновь созданная глюкоза становится доступной для всех клеток организма, а не только для мышечных клеток. Способность организма усваивать лактат также может быть снижена, если работающие мышечные клетки не могут поглощать глюкозу из крови из-за того, что миофосфорилаза поддерживает более высокую концентрацию ее внутри нагруженных клеток, и если печень уже заполнила свои запасы гликогена до предела. Итак, в конечном итоге в этом состоянии работающие мышечные клетки обречены потерять весь гликоген. Распад АМФ до аденозина в этом состоянии незначительный, поскольку пул АМФ поддерживается небольшим благодаря энергичному регуляторному действию миофосфорилазы. Максимальная продолжительная нагрузка ограничивается появлением ощущения жжения из-за накопления лактата в мышцах.
В конце концов, весь гликоген исчерпывается, и мышечная клетка переходит в другое полустабильное состояние. Во время этого перехода активация цикла лимонной кислоты из-за избытка пирувата меняется на противоположную, и значительная часть пула АТФ обязательно сбрасывается в АМФ, [17] , что позволяет на некоторое время ускорить цикл лимонной кислоты. другим механизмом (возможно, аллостерическим механизмом, который реагирует на более низкую концентрацию АТФ, или усилением остаточной активности АМФД раздутым пулом АМФ), пока выработка АТФ не будет сбалансирована с потреблением АТФ. Превращение АМФ в аденозин, выведение в кровь (в виде АМФ и его различных метаболитов), дальнейшее превращение в мочевую кислоту и выведение с мочой становится значительным в течение некоторого времени, пока весь АМФ не будет выведен из мышечной клетки. Движения мышц становятся заметно менее точными. Дыхание замедляется, и с этого момента очень слабо реагирует на нагрузку и совсем не на воспринимаемое усилие. Становится трудно быстро увеличить нагрузку на мышцу, как при болезни Макардла, и такое быстрое увеличение нагрузки приведет к попаданию еще большего количества пуринов в кровь и мочу (выглядящие как полупрозрачные или ржавого цвета острые блестящие кристаллы и вызывающие сильное раздражение). Такая же ситуация может возникнуть, если приток крови к мышечным клеткам станет недостаточным (за исключением того, что несколько меньше АМФ выбрасывается наружу и несколько больше его метаболизируется внутри мышечной клетки). С другой стороны, от лактата не будет длительных мышечных болей, и возможна постоянная аэробная активность. Окисление нечетных насыщенных жирных кислот может обеспечить еще один механизм, хотя и очень постепенный, для повышения регуляции цикла лимонной кислоты во время тренировки.
Поскольку краткосрочная регуляция производства АТФ становится очень слабой после истощения гликогена, среднесрочная регуляция становится возможной, но с постепенно более слабым действием при более высоких уровнях заряда энергии пуриновых нуклеотидов, что вызывает некоторые различия в симптомах по сравнению с симптомами МакАрдла. При синдроме МакАрдла высокоактивная АМФ-дезаминаза, которая дополнительно усиливается за счет раздутого пула АМФ из-за отсутствия сдерживающего эффекта миофосфорилазы, способна вызывать легко наблюдаемый феномен «второго дыхания» почти ровно через 7 минут после значительного увеличения нагрузки. . При дефиците AMPD мышцы, лишенные гликогена, будут чувствовать себя почти так же к тому времени, когда они смогут выдержать еще одно увеличение нагрузки. Однако снижение нагрузки может принести некоторое облегчение, если накопленный к настоящему моменту пул промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот достаточен для поддержания полного энергетического заряда пуриновых нуклеотидов при более низкой нагрузке.
Неясно, что нужно, чтобы по незнанию вызвать рабдомиолиз на этом этапе, если предположить, что в остальном мышечная клетка здорова. Производство аденозина и отсутствие перепроизводства аммиака, по-видимому, сильно подавляют рабдомиолиз вплоть до уровня энергетического заряда пуриновых нуклеотидов, когда клетка способна сигнализировать о боли или когда отдельные мышечные волокна начинают сжиматься (не могут расслабиться от сокращения синхронно с остальными мышцами). мышца), или вся мышца не сокращается (при быстром спуске с горы), что позволяет человеку соответствующим образом модулировать нагрузку.
Большая часть АМФ, вероятно, попадает в кровь в неизмененном виде и постепенно возвращается в мышечную клетку, если его концентрация там падает из-за постепенной перезарядки до АТФ. Таким образом, кровь играет роль большого буфера АМФ. Неработающие мышцы также могут потреблять некоторое количество свободного АМФ. Перелив также ограничивает степень усиления остаточной активности AMPD в этом состоянии. Таким образом, остаточной активности AMPD может потребоваться меньше времени для создания промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты, когда все тело разогревается для упражнения одновременно, а не конкретная группа мышц, необходимая для упражнения.
В случае мышц ног, где кровообращение в значительной степени зависит от их циклического сокращения, когда тело находится в вертикальном положении, небольшая, но полезная степень первоначального повышения регуляции цикла лимонной кислоты может быть достигнута, просто постояв неподвижно в течение нескольких минут. Это наиболее полезно, когда длительный период отдыха или сидения в транспортном средстве сопровождается быстрой ходьбой.
Если человек продолжает стоять на месте дольше, вместо того, чтобы восстанавливать кровообращение в мышцах ног (например, сидя, гуляя или ездя на велосипеде), аммиак, вырабатываемый усиленной остаточной активностью АМПД, может накапливаться в мышечных клетках и в окружающей среде. тканей до токсических уровней, а также может косвенно влиять на другие органы. Предупреждений о приближении токсичности практически нет или практически нет, поскольку энергетический заряд пуриновых нуклеотидов все еще относительно высок, мышцы ног не испытывают судорог и остаются функциональными. Напротив, хотя мышечный гликоген доступен, накопление молочной кислоты в этой ситуации будет вызывать заметные ощущения. С другой стороны, у людей со сбалансированной активностью АМПД и миофосфорилазы в мышечных клетках молочная кислота и аммиак вырабатываются одновременно, в некоторой степени противодействуя эффектам друг друга.
Некоторые редко используемые, но сильные произвольные мышцы, например те, которые участвуют в «толчках» во время акта дефекации, не настроены на аэробный режим и могут выбрасывать большое количество пуринов во время короткой работы, если это происходит в этом состоянии.
Если в этом состоянии употреблять пищу, содержащую даже небольшое, но ощутимое количество сахара (простые сахара или дисахариды, которые могут иметь сладкий вкус, или крахмал, который хотя бы минимально гидролизуется амилазой слюны, или даже некоторые несахарные подсластители), может возникнуть Это период времени после того, как он попадает в желудок и до того, как произойдет массовое всасывание, когда непрерывные физические упражнения становятся очень тяжелыми и легко вызывают рабдомиолиз. Вероятно, это происходит потому, что пищеварительная система чувствует и сигнализирует о предстоящей доставке сахаров, подавляя высвобождение и окисление жирных кислот и лишая мышечные клетки, лишенные гликогена, единственного доступного источника энергии. Даже простые продолжительные физические упражнения, такие как ходьба или мытье посуды вручную сразу после еды, могут спровоцировать рабдомиолиз в тренируемых мышцах. Этот рабдомиолиз, вероятно, имеет не физическую, а гипогликемическую природу, поскольку нагруженные без гликогена мышцы могут быстро удалять глюкозу из крови, а нормальный механизм гомеостаза глюкозы не имеет необходимой реакции или способности предотвращать гипогликемию. Разрушенные миоциты, вероятно, не производят много глюкозы. В отличие от случая рабдомиолиза при физической нагрузке, никаких предупреждений нет. Однако в состоянии покоя печень без особых усилий покрывает энергетические потребности всего организма до тех пор, пока не произойдет поглощение углеводов.
Если большая группа мышц все еще активно получает топливо из крови после последней непрерывной тренировки, чтобы пополнить запас АТФ и креатинфосфокреатина, к моменту окончания приема углеводной пищи кровь может стать скисшей без каких-либо дополнительных упражнений.
Если углеводная пища состоит из пищи (которая не обязательно должна быть углеводной), требующей длительного энергичного пережевывания, а затем некоторого времени на ее переваривание, например, пропаренного длиннозернистого риса, жевание на полпути может внезапно стать очень медленным и затрудненным. через еду.
Когда пища, богатая углеводами, была съедена до того, как АМФ был выведен из мышечных клеток, когда начинается массовое всасывание, в крови становится много глюкозы, которая поглощается мышечными клетками, добавляется в запасы гликогена, но затем сразу же становится высвобождается все еще регулируемой миофосфорилазой. Образовавшийся избыток глюкозы метаболизируется до молочной кислоты (организм не может мгновенно увеличить аэробный метаболизм), перезаряжая весь АМФ до АТФ. Лактат выбрасывается обратно в кровь и мочу. Чем выше гликемический индекс пищи, тем большая доля углеводов (и калорий) выводится с мочой. Если человек в этот момент находится в покое и внимательно наблюдает, то легко заметить внезапное увеличение частоты дыхания из-за сброса лактата. Если повышение лактата в крови особенно резкое и человек дышит медленно, иногда может наблюдаться учащенное сердцебиение. Лактацидоз с сердцебиением может также возникнуть во время сна, если опорожнение желудка задерживается, например, из-за требований переваривания пищи или ее большого объема, и человек заснул до начала всасывания. В этом случае человек проснется в состоянии дистресса, с учащенным дыханием. Человек может вспомнить, что видел кошмар. Замедленное опорожнение желудка создает особенно благоприятные условия для шокового лактоацидоза, поскольку пищеварительная система тем временем все еще может подавлять высвобождение и окисление жирных кислот, помогая большему количеству мышц исчерпать гликоген у тех людей, которые в противном случае все еще могут поддерживать его запасы между приемами пищи. . Экспериментально было показано [18] , что задержка опорожнения желудка продлевает продолжительность сигнала GLP-1.
Примечательно, что небольшое количество фруктозы, поступающей с пищей, не вызывает такого эффекта (лактоацидоз), поскольку она улавливается печенью и может полностью расходоваться на восполнение гликогена печени.
Как только весь АМФ перезаряжается до АТФ и запасы гликогена пополняются, клетка возвращается в неизмененное исходное состояние.
Если в этом состоянии не потребляется пища, богатая углеводами, выведение АМФ из клетки в конечном итоге завершается, запасы гликогена могут быть снова пополнены, и клетка возвращается в исходное состояние, но с уменьшенным пулом АТФ и усиленным циклом лимонной кислоты.
Может быть особенно важно иметь достаточное количество йода с пищей в состоянии без гликогена, чтобы опорожнение желудка не задерживалось чрезмерно, активация цикла лимонной кислоты в мышечных клетках в ответ на увеличение нагрузки не была слишком медленной и мышцы могут каждый раз воспринимать большее увеличение нагрузки относительно воспринимаемого усилия.
Диагноз MADD необходимо учитывать у пациентов, у которых наблюдаются миалгия, судороги, а иногда и слабость, вызванные физической нагрузкой. Также может наблюдаться незначительное повышение уровня креатинкиназы. Следует исключить другие мышечные заболевания, такие как болезнь Макардла и нарушения цикла карнитина. MADD можно выявить, если после нагрузочного теста на предплечье наблюдается отсутствие повышения уровня аммиака. Диагноз затем может быть подтвержден с помощью генетического тестирования . [ нужна цитата ]
Для пациентов с MADD важно поддерживать силу и физическую форму, не тренируясь и не работая до изнеможения. Научиться этому балансу может быть сложнее, чем обычно, поскольку мышечная боль и усталость могут восприниматься иначе, чем нормальные люди. [19]
Симптоматического облегчения последствий MADD иногда можно достичь путем перорального введения рибозы в дозе примерно 10 граммов на 100 фунтов (0,2 г/кг) массы тела в день и модуляции физических упражнений по мере необходимости. Принимаемая каждый час рибоза обеспечивает прямой, но ограниченный источник энергии для клеток. Пациенты с дефицитом миоаденилатдезаминазы не сохраняют рибозу во время тяжелых упражнений, поэтому для восстановления уровня АТФ могут потребоваться добавки. [20] [21]
Креатин моногидрат также может быть полезен пациентам с AMPD, поскольку он обеспечивает альтернативный источник энергии для анаэробной мышечной ткани и, как было обнаружено, полезен при лечении других, не связанных с ним мышечных миопатий. [22]