stringtranslate.com

Диметандролон ундеканоат

Диметандролон ундеканоат ( DMAU ), также известный под кодовым названием разработки CDB-4521 , является экспериментальным андрогенным / анаболическим стероидом (ААС) и прогестагенным препаратом, который разрабатывается как потенциальная противозачаточная таблетка для мужчин . [2] [3] [4] Он принимается внутрь , но также может вводиться путем инъекции в мышцу . [2] [3] [1]

Побочные эффекты DMAU включают небольшое увеличение веса и небольшое снижение уровня холестерина ЛПВП . [5] [6] Он также может вызывать низкий уровень эстрогена и связанные с ним симптомы, такие как снижение сексуальной функции и снижение минеральной плотности костной ткани . [7] [8] DMAU является ААС и, следовательно, является агонистом рецептора андрогена , биологической мишени андрогенов, таких как тестостерон . [2] [3] Он также является прогестином или синтетическим прогестагеном и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [2] [3] Благодаря своей андрогенной и прогестагенной активности DMAU обладает антигонадотропными эффектами. [2] [3] Эти эффекты приводят к обратимому подавлению выработки спермы и отвечают за контрацептивные эффекты DMAU у мужчин. [2] [3] Препарат не обладает эстрогенной активностью. [7] DMAU является пролекарством диметандролона . [ 2 ] [3]

DMAU был впервые описан в 2002 году. [9] Он был разработан Отделом разработки контрацептивов Национального института здоровья детей и развития человека , агентства при правительстве США . [2] [3] [4]

Медицинское применение

DMAU является экспериментальным препаратом и в настоящее время не одобрен для медицинского применения. [5] Он находится в стадии разработки для использования в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива , в частности, в качестве противозачаточной таблетки для мужчин. [2] [3] [4] Было обнаружено, что препарат глубоко и быстро обратимо подавляет выработку тестостерона в яичках у мужчин при приеме внутрь один раз в день в течение месяца. [5] [10] Уровни циркулирующего тестостерона, достигнутые при пероральном приеме DMAU, были эквивалентны тем, которые наблюдались в среднем при хирургической кастрации (13,4 нг/дл для DMAU, 15 нг/дл для кастрации). [10] [11] После прекращения приема DMAU уровни тестостерона начали восстанавливаться в течение нескольких дней и достигли нормальных значений в течение месяца. [10] [12] Выработка тестостерона в яичках необходима для сперматогенеза и фертильности у мужчин. [13] Подавление сперматогенеза и фактические контрацептивные эффекты DMAU у мужчин еще не были клинически оценены, но планируются будущие исследования для подтверждения контрацептивной эффективности препарата. [5] [10] Помимо мужской контрацепции, также был интерес к потенциальному использованию DMAU в заместительной андрогенной терапии при низком уровне тестостерона у мужчин. [14] [2] [15]

Побочные эффекты

В клиническом исследовании было обнаружено, что DMAU хорошо переносится при приеме мужчинами в течение месяца. [5] [16] Побочные эффекты включали небольшое увеличение веса (от 3 до 9 фунтов) и небольшое снижение уровня холестерина ЛПВП . [5] [16] [6] Никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось. [12] [16]

Поскольку DMAU не является 5α-редуцирующим , в отличие от тестостерона , он может иметь меньший риск потери волос на голове . [17]

Низкий уровень эстрогена

Поскольку DMAU подавляет уровень тестостерона и, соответственно, уровень эстрогена у мужчин, но не имеет собственной эстрогенной активности, он может представлять риск возникновения симптомов низкого уровня эстрогена, таких как сексуальная дисфункция (например, снижение полового влечения , снижение эректильной функции ) и остеопороз . [18] [19] [14] [8] Снижение сексуальной функции и снижение минеральной плотности костной ткани наблюдались при приеме близкородственного препарата трестолона , который имеет низкую эстрогенность, аналогичную DMAU. [14] [20] [8]

Токсичность для печени

В отличие от тестостерона, но подобно 17α-алкилированным ААС, таким как метилтестостерон (17α-метилтестостерон), было обнаружено, что DMAU вызывает некоторые эффекты, указывающие на потенциальную токсичность для печени , когда он вводился животным перорально. [21] Однако эффекты были значительно меньше, чем у метилтестостерона. [21] Как DMAU, так и трестолон (7α-метил-19-нортестостерон) показали потенциальные признаки токсичности для печени, тогда как 11β-метил-19-нортестостерон 17β-додецилкарбонат показал мало или вообще не показал таких эффектов, что позволяет предположить, что метильная группа C7α DMAU и трестолона может быть важным фактором, способствующим их потенциальной токсичности для печени. [21] Однако в любом случае в клиническом исследовании было обнаружено, что DMAU безопасен с точки зрения функции печени и почек при приеме мужчинами в течение месяца. [5]

Фармакология

Фармакодинамика

DMAU — это эфир андрогена , в частности эфир диметандролона , и действует как пролекарство диметандролона в организме. [2] [3] Таким образом, он является ААС или агонистом рецептора андрогена , а также прогестагеном или агонистом рецептора прогестерона . [2] Благодаря этим действиям DMAU обладает мощным антигонадотропным действием и способен сильно подавлять уровень тестостерона . [2] [5] [10] Это приводит к подавлению сперматогенеза и отвечает за его гормональное контрацептивное действие у мужчин. [2] Лекарство не ароматизируется и не обладает эстрогенной активностью. [7] Кроме того, он не является субстратом для 5α-редуктазы и, следовательно, не потенцируется и не инактивируется в тканях , которые экспрессируют 5α-редуктазу, таких как кожа , волосяные фолликулы и предстательная железа . [15] Таким образом, DMAU может иметь сниженный риск андрогенных побочных эффектов и андрогенозависимых состояний, таких как акне , выпадение волос на голове , рост волос на теле , доброкачественная гиперплазия предстательной железы и рак простаты по сравнению с тестостероном и некоторыми другими ААС. [15]

Фармакокинетика

Фармакокинетическое исследование DMAU у мужчин показало, что только 2–3 % препарата гидролизовалось в диметандролон при его пероральном приеме в форме порошка в капсулах . [3] Напротив, гидролиз тестостерона ундеканоата в тестостерон происходит быстро и, по-видимому, полностью. [3] Разница в эффективности преобразования с DMAU по сравнению с тестостерона ундеканоатом объясняется стерическими препятствиями в DMAU, вызванными его дополнительными метильными группами C7α и C11β . [3] Хотя гидролиз DMAU в диметандролон был очень ограниченным, его все же было достаточно для получения дозозависимых биологических эффектов при оцениваемых дозировках, включая обратимое подавление уровней лютеинизирующего гормона и тестостерона . [3] Последующее фармакокинетическое исследование показало, что преобразование DMAU в диметандролон улучшалось, когда препарат вводился перорально в касторовом масле / бензилбензоате или самоэмульгирующейся системе доставки лекарств, содержащейся в капсулах, а не в порошке в капсулах. [22]

Химия

Диметандролон ундеканоат, также известный как 7α,11β-диметил-19-нортестостерон 17β-ундеканоат или как 7α,11β-диметилэстр-4-ен-17β-ол-3-он 17β-ундеканоат, является синтетическим стероидом эстрана и не- 17α-алкилированным производным 19-нортестостерона . [ 2] Это C17β ундеканоат (ундецилат) эфир диметандролона (7α,11β-диметил-19-нортестостерона). [ 2 ] Также были разработаны другие эфиры диметандролона, такие как диметандролон буциклат (CDB-4386A) и диметандролон додецилкарбонат (CDB-4730). [9] [23] Аналогичные эфиры близкородственных ААС включают трестолона ацетат (7α-метил-19-нортестостерон 17β-ацетат) и 11β-метил-19-нортестостерон 17β-додецилкарбонат . [2] [15]

История

Патент на диметандролон был подан в 1997 году и выдан в 1999 году. [24] Впоследствии патент на DMAU и диметандролон буциклат был подан в 2002 году и выдан правительству Соединенных Штатов в 2003 году. [ 9] DMAU был разработан под кодовым названием CDB-4521 Отделением разработки контрацептивов Национального института здоровья детей и развития человека , одного из Национальных институтов здравоохранения в Министерстве здравоохранения и социальных служб Соединенных Штатов . [2] [3] [4] Первые клинические исследования DMAU у мужчин были опубликованы в 2014 году (однократная доза), 2015 году (однократная доза) и 2018 году (непрерывно в течение одного месяца). [3] [22] [5]

Ссылки

  1. ^ ab Roth MY (февраль 2012 г.). «Мужская гормональная контрацепция». The Virtual Mentor . 14 (2): 126–132. doi :10.1001/virtualmentor.2012.14.2.stas1-1202. PMC  4062384. PMID  23116954 .
  2. ^ abcdefghijklmnopqr Attardi BJ, Hild SA, Reel JR (июнь 2006 г.). «Диметандролон ундеканоат: новый мощный перорально активный андроген с прогестагенной активностью». Эндокринология . 147 (6): 3016–3026. doi :10.1210/en.2005-1524. PMID  16497801. S2CID  45745191.
  3. ^ abcdefghijklmnop Surampudi P, Page ST, Swerdloff RS, Nya-Ngatchou JJ, Liu PY, Amory JK и др. (Июль 2014 г.). «Фармакокинетика, безопасность и пищевые эффекты однократного применения нового орального андрогена диметандролона ундеканоата у мужчин с возрастающей дозой: прототип орального мужского гормонального контрацептива». Andrology . 2 (4): 579–587. doi :10.1111/j.2047-2927.2014.00216.x. PMC 4069217 . PMID  24789057. 
  4. ^ abcd Attardi BJ, Engbring JA, Gropp D, Hild SA (2011). «Разработка диметандролона 17бета-ундеканоата (DMAU) в качестве орального мужского гормонального контрацептива: индукция бесплодия и восстановление фертильности у взрослых самцов кроликов». Журнал андрологии . 32 (5): 530–540. doi : 10.2164/jandrol.110.011817 . PMID  21164142.
  5. ^ abcdefghi «Диметандролона ундеканоат показывает многообещающие результаты в качестве мужской противозачаточной таблетки». Эндокринное общество . 18 марта 2018 г.
  6. ^ ab Rettner R (19 марта 2018 г.). «Мужская противозачаточная таблетка блокирует «гормоны спермы», но сработает ли она?». Live Science d .
  7. ^ abc Attardi BJ, Pham TC, Radler LC, Burgenson J, Hild SA, Reel JR (июнь 2008 г.). «Диметандролон (7альфа,11бета-диметил-19-нортестостерон) и 11бета-метил-19-нортестостерон не преобразуются в ароматические продукты A-кольца в присутствии рекомбинантной человеческой ароматазы». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 110 (3–5): 214–222. doi : 10.1016 /j.jsbmb.2007.11.009. PMC 2575079. PMID  18555683. 
  8. ^ abc Anderson RA, Wallace AM, Sattar N, Kumar N, Sundaram K (июнь 2003 г.). «Доказательства тканевой селективности синтетического андрогена 7 альфа-метил-19-нортестостерона у мужчин с гипогонадизмом». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (6): 2784–2793. doi : 10.1210/jc.2002-021960 . PMID  12788888.
  9. ^ abc US 20030069215, Blye R, Kim H, «Методы изготовления и использования 7a, 11b-диметил-17b-гидрокси-4-эстрен-3-он 17b-транс-4-н-бутилциклогексан карбоксилата и 7a, 11b-диметил-17b-гидроксиэстр-4-ен-3-он 17-ундеканоата», переданный Министерству здравоохранения и социальных служб США. 
  10. ^ abcde Susman E (19 марта 2018 г.). «DMAU демонстрирует перспективность в качестве орального противозачаточного средства для мужчин». MedPage Today .
  11. ^ Hurmuz P, Akyol F (1 августа 2017 г.). «Роль гормональных методов лечения рака простаты». В Hurmuz P, Akyol F, Gultekin M, Yazici G, Sari SY, Ozyigit G (ред.). Принципы и практика уроонкологии: радиотерапия, хирургия и системная терапия . Springer. стр. 334–. ISBN 978-3-319-56114-1. Уровень кастрации определялся как тестостерон менее 50 нг/дл (1,7 нмоль/л) много лет назад. Однако современные методы лабораторных исследований показали, что среднее значение после хирургической кастрации составляет 15 нг/дл [1]. Таким образом, в последнее время уровень определяется как менее 20 нг/дл (1 нмоль/л).
  12. ^ ab Fox M (20 марта 2018 г.). «Еще одна попытка мужского контроля рождаемости показала, что он выглядит безопасным». NBC News .
  13. ^ Cheng CY (24 октября 2009 г.). Молекулярные механизмы сперматогенеза. Springer Science & Business Media. стр. 258–. ISBN 978-0-387-09597-4.
  14. ^ abc Corona G, Rastrelli G, Vignozzi L, Maggi M (июнь 2012 г.). «Новые лекарственные средства для лечения мужского гипогонадизма». Expert Opinion on Emerging Drugs . 17 (2): 239–259. doi :10.1517/14728214.2012.683411. PMID  22612692. S2CID  22068249. Однако минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника также снизилась в обеих группах, скорее всего, из-за недостаточной ароматизации MENT [104], что ограничивает его потенциал для гормональной замены у мужчин с гипогонадизмом.
  15. ^ abcd Attardi BJ, Hild SA, Koduri S, Pham T, Pessaint L, Engbring J, et al. (октябрь 2010 г.). «Мощные синтетические андрогены, диметандролон (7α,11β-диметил-19-нортестостерон) и 11β-метил-19-нортестостерон, не требуют 5α-восстановления для проявления своих максимальных андрогенных эффектов». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 122 (4): 212–218. doi :10.1016/j.jsbmb.2010.06.009. PMC 2949447. PMID  20599615 . 
  16. ^ abc Mozes A (19 марта 2018 г.). «Мужская противозачаточная таблетка показала первые перспективы в последнем испытании». Chicago Tribune .
  17. ^ Шапиро Л., Шапиро Д.Б. (2018). Низкий анаболический профиль при оценке общей потери волос у пациента . Springer. стр. 687–698. doi :10.1007/978-4-431-56547-5_72. ISBN 978-4-431-56545-1.
  18. ^ Wibowo E, Schellhammer P, Wassersug RJ (январь 2011 г.). «Роль эстрогена в нормальной мужской функции: клинические последствия для пациентов с раком простаты при терапии андрогенной депривации». Журнал урологии . 185 (1): 17–23. doi :10.1016/j.juro.2010.08.094. PMID  21074215.
  19. ^ Wibowo E, Wassersug RJ (сентябрь 2013 г.). «Влияние эстрогена на половой интерес кастрированных мужчин: последствия для пациентов с раком простаты при терапии андрогенной депривации». Критические обзоры в онкологии/гематологии . 87 (3): 224–238. doi :10.1016/j.critrevonc.2013.01.006. PMID  23484454.
  20. ^ Нишлаг Э., Кумар Н., Ситрук-Уэр Р. (март 2013 г.). «7α-метил-19-нортестостерон (MENTR): вклад совета по народонаселению в исследования мужской контрацепции и лечения гипогонадизма». Контрацепция . 87 (3): 288–295. doi :10.1016/j.contraception.2012.08.036. PMID  23063338.
  21. ^ abc Hild SA, Attardi BJ, Koduri S, Till BA, Reel JR (2010). «Влияние синтетических андрогенов на функцию печени с использованием кролика в качестве модели». Журнал андрологии . 31 (5): 472–481. doi :10.2164/jandrol.109.009365. PMC 2943539. PMID  20378929. 
  22. ^ ab Ayoub R, Page ST, Swerdloff RS, Liu PY, Amory JK, Leung A и др. (март 2017 г.). «Сравнение фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности двух новых пероральных формул диметандролона ундеканоата (DMAU): потенциального перорального мужского контрацептива». Andrology . 5 (2): 278–285. doi :10.1111/andr.12303. PMC 5352517 . PMID  27907978. 
  23. ^ US 7820642, Blye RP, Kim HK, «Нандролон 17β-карбонаты», выдан 26 октября 2010 г., передан Министерству здравоохранения и социальных служб США. 
  24. ^ US 5952319, Cook CE, Kepler JA, Lee YW, Wani MC, «Андрогенные стероидные соединения и способ их изготовления и использования», выдан 14 сентября 1999 г., передан в Research Triangle Institute.