stringtranslate.com

Трестолон

Трестолон , также известный как 7α-метил-19-нортестостерон ( MENT ), является экспериментальным андрогенным / анаболическим стероидом (ААС) и прогестагенным препаратом, который разрабатывался для потенциального использования в качестве формы гормональной контрацепции для мужчин и в андрогенной заместительной терапии при низком уровне тестостерона у мужчин, но никогда не выпускался на рынок для медицинского применения. [1] [2] [3] [4] [5] Он назначается в виде имплантата, который помещается в жир . [3] Как ацетат трестолона , андрогенный эфир и пролекарство трестолона, препарат также можно вводить путем инъекции в мышцу . [1] [5]

Побочные эффекты Трестолон является ААС, и, следовательно, является агонистом рецептора андрогена , биологической мишени андрогенов, таких как тестостерон . [3] [6] Он также является прогестином , или синтетическим прогестагеном, и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [3] [6] Благодаря своей андрогенной и прогестагенной активности трестолон обладает антигонадотропными эффектами. [3] [6] Эти эффекты приводят к обратимому подавлению выработки спермы и отвечают за контрацептивные эффекты трестолона у мужчин. [3]

Трестолон был впервые описан в 1963 году. [7] Впоследствии он не изучался снова до 1990 года . [8] Разработка трестолона для потенциального клинического использования началась в 1993 году и продолжалась после этого. [4] [9] Похоже, что никаких дополнительных разработок не проводилось с 2013 года. [3] Лекарство было разработано Советом по народонаселению , некоммерческой неправительственной организацией, занимающейся репродуктивным здоровьем . [3] [10]

Медицинское применение

Трестолон является экспериментальным препаратом и в настоящее время не одобрен для медицинского применения. [2] [3] Он находится в стадии разработки для потенциального использования в качестве мужского гормонального контрацептива и в заместительной андрогенной терапии при низком уровне тестостерона . [2] [3] [4] [9] [5] Препарат был изучен и разработан для использования в качестве подкожного имплантата . [3] Также был разработан андрогенный эфир и пролекарство трестолона, трестолона ацетат , для использования посредством внутримышечной инъекции . [1] [5]

Побочные эффекты

Трестолон может вызывать сексуальную дисфункцию (например, снижение полового влечения , снижение эректильной функции ) и снижение минеральной плотности костной ткани из-за дефицита эстрогена . [5] [3] [11]

Фармакология

Фармакодинамика

Как ААС, трестолон является агонистом андрогенового рецептора (АР), подобно андрогенам, таким как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). [4] [3] Трестолон не является субстратом для 5α-редуктазы и, следовательно, не потенцируется или не инактивируется в так называемых «андрогенных» тканях, таких как кожа , волосяные фолликулы и предстательная железа . [12] Как таковой, он имеет высокое соотношение анаболической и андрогенной активности, аналогично другим производным нандролона. [4] [3] Трестолон является субстратом для ароматазы и, следовательно, производит эстроген 7α-метилэстрадиол в качестве метаболита . [6] [13] Однако трестолон обладает лишь слабой эстрогенной активностью и количеством, которое, по-видимому, недостаточно для целей замещения, о чем свидетельствует снижение минеральной плотности костной ткани у мужчин, лечившихся им от гипогонадизма. [5] [3] Трестолон также обладает мощной прогестагенной активностью. [6] [3] Считается, что как андрогенная, так и прогестагенная активность трестолона связана с его антигонадотропной активностью. [6] [3]

Механизм действия

Сперматозоиды вырабатываются в яичках мужчин в процессе, называемом сперматогенезом . Чтобы сделать мужчину бесплодным, метод мужской контрацепции на основе гормонов должен остановить сперматогенез, прервав высвобождение гонадотропинов из гипофиза . Даже в низких концентрациях трестолон является мощным ингибитором высвобождения гонадотропинов, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). [4] [3] Для того чтобы сперматогенез происходил в яичках, должны присутствовать как ФСГ, так и тестостерон. Ингибируя высвобождение ФСГ, трестолон создает эндокринную среду, в которой условия для сперматогенеза не являются идеальными. [4] [3] Производство спермы дополнительно нарушается подавлением ЛГ, что, в свою очередь, резко сокращает выработку тестостерона. [4] [3] Достаточные регулярные дозы трестолона вызывают тяжелую олигозооспермию или азооспермию , и, следовательно, бесплодие, у большинства мужчин. [4] [3] Было обнаружено, что бесплодие, вызванное трестолоном, быстро обратимо после прекращения приема. [4] [3]

Когда высвобождение ЛГ ингибируется, количество тестостерона, вырабатываемого в яичках, резко снижается. [4] [3] В результате гонадотропин-подавляющих свойств трестолона, уровень сывороточного тестостерона резко падает у мужчин, принимающих достаточное количество препарата. [4] [3] Тестостерон является основным гормоном, ответственным за поддержание мужских вторичных половых признаков . Обычно недостаточный уровень тестостерона вызывает нежелательные эффекты, такие как усталость , потеря скелетной мышечной массы, снижение либидо и увеличение веса. Однако андрогенные и анаболические свойства трестолона в значительной степени смягчают эту проблему [4] [3]  — по сути, трестолон заменяет роль тестостерона как основного мужского гормона в организме. [4] [3]

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства трестолона , такие как плохая пероральная биодоступность и короткий период полувыведения , делают его непригодным для перорального приема или длительной внутримышечной инъекции . [19] [20] Таким образом, трестолон необходимо вводить парентерально с помощью другого и более практичного пути, такого как подкожный имплантат , трансдермальный пластырь или местный гель . [19] Ацетат трестолона , пролекарство трестолона, можно вводить с помощью внутримышечной инъекции . [5]

Химия

Трестолон, также известный как 7α-метил-19-нортестостерон (MENT) или как 7α-метилэстр-4-ен-17β-ол-3-он, является синтетическим стероидом эстрана и производным нандролона ( 19 - нортестостерона ) . [ 1] Это модификация нандролона с метильной группой в положении C7α. [1] Близкородственные ААС включают 7α-метил-19-норандростендион (MENT дион, трестион) ( андрогенный прогормон трестолона) и диметандролон (7α,11β-диметил-19-нортестостерон) (C11β метилированное производное трестолона), а также миболерон ( 7α ,17α-диметил-19-нортестостерон) и диметилтриенолон (7α,17α-диметил-δ 9,11 -19-нортестостерон). [1] Прогестин тиболон (7α-метил-17α-этинил-δ 5(10) -19-нортестостерон) также тесно связан с трестолоном. [1]

История

Трестолон был впервые описан в 1963 году. [7] Однако впоследствии он не изучался снова до 1990 года. [8] [21] Разработка трестолона для потенциального использования в мужской гормональной контрацепции и заместительной терапии андрогенами была начата в 1993 году и продолжалась впоследствии. [4] [9] [3] Похоже, что никаких дополнительных разработок не проводилось с 2013 года. [3] Трестолон был разработан Советом по народонаселению , некоммерческой неправительственной организацией, занимающейся репродуктивным здоровьем .. [3] [10]

Общество и культура

Общие названия

Трестолон — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное название. [1] Он также широко известен как 7α-метил-19-нортестостерон ( MENT ). [1] [2] [3]

Ссылки

  1. ^ abcdefghi J. Elks (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 888–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ^ abcd "7-альфа-метил-19-нортестостерон - AdisInsight".
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad Nieschlag E, Kumar N, Sitruk-Ware R (2013). "7α-метил-19-нортестостерон (MENTR): вклад совета по народонаселению в исследования мужской контрацепции и лечения гипогонадизма". Contraception . 87 (3): 288–95. doi :10.1016/j.contraception.2012.08.036. PMID  23063338.
  4. ^ abcdefghijklmno Sundaram K, Kumar N, Bardin CW (апрель 1993 г.). «7-альфа-метил-нортестостерон (MENT): оптимальный андроген для мужской контрацепции». Ann. Med . 25 (2): 199–205. doi :10.3109/07853899309164168. PMID  8489761.
  5. ^ abcdefg Corona G, Rastrelli G, Vignozzi L, Maggi M (2012). «Новые лекарственные средства для лечения мужского гипогонадизма». Expert Opin Emerg Drugs . 17 (2): 239–59. doi :10.1517/14728214.2012.683411. PMID  22612692. S2CID  22068249.
  6. ^ abcdef García-Becerra R, Ordaz-Rosado D, Noé G, Chávez B, Cooney AJ, Larrea F (2012). "Сравнение эффективности 7α-метил-19-нортестостерона отдельно или в сочетании с прогестинами при трансактивации, опосредованной андрогенными рецепторами". Reproduction . 143 (2): 211–9. doi : 10.1530/REP-11-0171 . PMID  22065861.
  7. ^ ab Lyster SC, Duncan GW (июль 1963 г.). «Анаболическая, андрогенная и миотропная активность производных 7альфа-метил-19-нортестостерона». Acta Endocrinol . 43 (3): 399–411. doi :10.1530/acta.0.0430399. PMID  13931986.
  8. ^ ab Ma JB, Li ZS (1990). "[Синтез 4-замещенного 17 бета-гидрокси-7 альфа-метил-4-эстрен-3-она и их 17-ацетатов как антифертильных соединений]". Яо Сюэ Сюэ Бао (на китайском языке). 25 (1): 18–23. PMID  2363352.
  9. ^ abc Sundaram K, Kumar N, Bardin CW (1994). "7 альфа-Метил-19-нортестостерон: идеальный андроген для заместительной терапии". Recent Prog. Horm. Res . 49 : 373–6. doi :10.1016/b978-0-12-571149-4.50027-1. ISBN 9780125711494. PMID  8146434.
  10. ^ ab MENT – информация о проекте от Совета по народонаселению
  11. ^ Anderson RA, Wallace AM, Sattar N, Kumar N, Sundaram K (июнь 2003 г.). «Доказательства тканевой селективности синтетического андрогена 7 альфа-метил-19-нортестостерона у мужчин с гипогонадизмом». J. Clin. Endocrinol. Metab . 88 (6): 2784–93. doi : 10.1210/jc.2002-021960 . PMID  12788888.
  12. ^ Attardi BJ, Hild SA, Koduri S, Pham T, Pessaint L, Engbring J, Till B, Gropp D, Semon A, Reel JR (октябрь 2010 г.). «Мощные синтетические андрогены, диметандролон (7α,11β-диметил-19-нортестостерон) и 11β-метил-19-нортестостерон, не требуют 5α-восстановления для проявления своих максимальных андрогенных эффектов». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 122 (4): 212–8. doi :10.1016/j.jsbmb.2010.06.009. PMC 2949447. PMID  20599615 . 
  13. ^ Attardi BJ, Pham TC, Radler LC, Burgenson J, Hild SA, Reel JR (июнь 2008 г.). «Диметандролон (7,11β-диметил-19-нортестостерон) и 11β-метил-19-нортестостерон не преобразуются в ароматические продукты A-кольца в присутствии рекомбинантной человеческой ароматазы». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 110 (3–5): 214–22. doi :10.1016/j.jsbmb.2007.11.009. PMC 2575079. PMID  18555683 . 
  14. ^ Ojasoo T, Delettré J, Mornon JP, Turpin-VanDycke C, Raynaud JP (1987). «К картированию рецепторов прогестерона и андрогенов». J. Steroid Biochem . 27 (1–3): 255–69. doi :10.1016/0022-4731(87)90317-7. PMID  3695484.
  15. ^ Delettré J, Mornon JP, Lepicard G, Ojasoo T, Raynaud JP (январь 1980 г.). «Гибкость стероидов и специфичность рецепторов». J. Steroid Biochem . 13 (1): 45–59. doi :10.1016/0022-4731(80)90112-0. PMID  7382482.
  16. ^ Raynaud JP, Bouton MM, Moguilewsky M, Ojasoo T, Philibert D, Beck G, Labrie F, Mornon JP (январь 1980 г.). «Рецепторы стероидных гормонов и фармакология». J. Steroid Biochem . 12 : 143–57. doi :10.1016/0022-4731(80)90264-2. PMID  7421203.
  17. ^ Ojasoo T, Raynaud JP, Doé JC (январь 1994). «Аффилиации между стероидными рецепторами, выявленные с помощью многомерного анализа данных о связывании стероидов». J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 48 (1): 31–46. doi :10.1016/0960-0760(94)90248-8. PMID  8136304. S2CID  21336380.
  18. ^ Raynaud J, Ojasoo T, Bouton M, Philibert D (1979). «Связывание рецепторов как инструмент в разработке новых биоактивных стероидов». Drug Design: Medicinal Chemistry: A Series of Monographs. Vol. 8. New York, Academic Press. pp. 169–214. doi :10.1016/B978-0-12-060308-4.50010-X. ISBN 9780120603084.
  19. ^ ab Attardi BJ, Hild SA, Reel JR (июнь 2006 г.). «Диметандролон ундеканоат: новый мощный перорально активный андроген с прогестагенной активностью». Эндокринология . 147 (6): 3016–26. doi : 10.1210/en.2005-1524 . PMID  16497801. Фармакокинетические свойства MENT делают его непригодным для перорального лечения один раз в день или для длительной инъекции; таким образом, требуется введение с помощью подкожного имплантата или пластыря или геля (27). MENT показал более быструю скорость метаболического клиренса, чем T у людей и обезьян, вероятно, отчасти из-за его неспособности связывать SHBG (28). У обезьян ацетат MENT в подкожных имплантатах был в 10 раз эффективнее Т в подавлении секреции гонадотропина и анаболических эффектах, но был только в два раза эффективнее в стимуляции роста простаты (29).
  20. ^ Сувисаари Дж., Сундарам К., Ной Г., Кумар Н., Агийом С., Цонг Ю.Ю., Лахтеенмяки П., Бардин К.В. (май 1997 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика 7альфа-метил-19-нортестостерона после внутримышечного введения здоровым мужчинам». Хм. Репродукция . 12 (5): 967–73. дои : 10.1093/humrep/12.5.967 . ПМИД  9194649.
  21. ^ Kumar N, Didolkar AK, Ladd A, Thau R, Monder C, Bardin CW, Sundaram K (ноябрь 1990 г.). «Радиоиммуноанализ 7 альфа-метил-19-нортестостерона и исследование его фармакокинетики у животных». J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 37 (4): 587–91. doi :10.1016/0960-0760(90)90405-a. PMID  2278844. S2CID  37597215.