Глюкокортикоиды (или, реже, глюкокортикостероиды ) — класс кортикостероидов , которые относятся к классу стероидных гормонов . Глюкокортикоиды представляют собой кортикостероиды, которые связываются с глюкокортикоидными рецепторами [1] , которые присутствуют почти в каждой клетке позвоночных животных. Название «глюкокортикоид» представляет собой комбинацию ( глюкоза + кортекс + стероид ) и состоит из его роли в регуляции метаболизма глюкозы , синтеза в коре надпочечников и его стероидной структуры (см. структуру ниже).
Глюкокортикоиды являются частью механизма обратной связи в иммунной системе , который снижает определенные аспекты иммунной функции, такие как воспаление . Поэтому их используют в медицине для лечения заболеваний , вызванных сверхактивной иммунной системой , таких как аллергия , астма , аутоиммунные заболевания и сепсис . Глюкокортикоиды обладают множеством разнообразных эффектов , таких как плейотропия , включая потенциально вредные побочные эффекты . [2] Они также вмешиваются в некоторые аномальные механизмы раковых клеток , поэтому их используют в высоких дозах для лечения рака. Сюда входит ингибирующее воздействие на пролиферацию лимфоцитов , как при лечении лимфом и лейкозов , а также смягчение побочных эффектов противораковых препаратов .
Глюкокортикоиды влияют на клетки путем связывания с глюкокортикоидными рецепторами . Активированный глюкокортикоидный рецептор-глюкокортикоидный комплекс усиливает экспрессию противовоспалительных белков в ядре (процесс, известный как трансактивация ) и подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле , предотвращая транслокацию других факторов транскрипции из цитозоля. в ядро ( трансрепрессия ). [2]
Глюкокортикоиды отличаются от минералокортикоидов и половых стероидов своими специфическими рецепторами , клетками-мишенями и эффектами. Говоря техническим языком, « кортикостероид » относится как к глюкокортикоидам, так и к минералокортикоидам (поскольку оба являются имитаторами гормонов , вырабатываемых корой надпочечников ), но часто используется как синоним «глюкокортикоида». Глюкокортикоиды синтезируются преимущественно в пучковой зоне коры надпочечников , а минералокортикоиды — в клубочковой зоне .
Кортизол (или гидрокортизон) является наиболее важным глюкокортикоидом человека. Он необходим для жизни и регулирует или поддерживает множество важных сердечно-сосудистых , метаболических , иммунологических и гомеостатических функций. Доступны различные синтетические глюкокортикоиды; они широко используются в общей медицинской практике и во многих специальностях либо в качестве заместительной терапии при дефиците глюкокортикоидов , либо для подавления иммунной системы организма.
Эффекты глюкокортикоидов можно разделить на две основные категории: иммунологические и метаболические . Кроме того, глюкокортикоиды играют важную роль в развитии плода и гомеостазе жидкости в организме .
Глюкокортикоиды действуют посредством взаимодействия с глюкокортикоидными рецепторами (подробности см. ниже):
Показано также, что глюкокортикоиды играют роль в развитии и гомеостазе Т-лимфоцитов . Это было показано на трансгенных мышах с повышенной или пониженной чувствительностью Т-клеток к глюкокортикоидам. [4]
Название «глюкокортикоид» происходит от ранних наблюдений того, что эти гормоны участвуют в метаболизме глюкозы . В состоянии голодания кортизол стимулирует несколько процессов, которые в совокупности служат увеличению и поддержанию нормальной концентрации глюкозы в крови.
Метаболические эффекты:
Избыточные уровни глюкокортикоидов, возникающие в результате приема в качестве лекарственного средства или гиперадренокортицизма, оказывают воздействие на многие системы. Некоторые примеры включают ингибирование формирования костей, подавление абсорбции кальция (оба из которых могут привести к остеопорозу ), замедленное заживление ран, мышечную слабость и повышенный риск заражения. Эти наблюдения предполагают множество менее драматичных физиологических ролей глюкокортикоидов. [4]
Глюкокортикоиды оказывают множественное влияние на развитие плода. Важным примером является их роль в содействии созреванию легких и выработке сурфактанта, необходимого для внеутробной функции легких. Мыши с гомозиготными нарушениями в гене кортикотропин -рилизинг-гормона (см. ниже) умирают при рождении из-за незрелости легких. Кроме того, глюкокортикоиды необходимы для нормального развития мозга, инициируя терминальное созревание, ремоделирование аксонов и дендритов и влияя на выживаемость клеток [8] , а также могут играть роль в развитии гиппокампа . Глюкокортикоиды стимулируют созревание Na + /K + /АТФазы, переносчиков питательных веществ и ферментов пищеварения, способствуя развитию функционирующей желудочно-кишечной системы. Глюкокортикоиды также поддерживают развитие почечной системы новорожденного за счет увеличения клубочковой фильтрации.
Глюкокортикоиды действуют на гиппокамп , миндалевидное тело и лобные доли . Наряду с адреналином они усиливают формирование ярких воспоминаний о событиях, связанных с сильными эмоциями, как положительными, так и отрицательными. [9] Это было подтверждено в исследованиях, согласно которым блокада глюкокортикоидов или активности норадреналина нарушала запоминание эмоционально значимой информации. Дополнительные источники показали, что субъекты, у которых обучение страху сопровождалось высоким уровнем кортизола, лучше консолидировали эту память (этот эффект был более важен у мужчин). [ нужен лучший источник ] Влияние глюкокортикоидов на память может быть связано с повреждением области CA1 гиппокампа.
В многочисленных исследованиях на животных длительный стресс (вызывающий длительное повышение уровня глюкокортикоидов) показал разрушение нейронов в области гиппокампа головного мозга, что связано с ухудшением памяти. [5] [10] [6]
Также было показано, что глюкокортикоиды оказывают значительное влияние на бдительность ( синдром дефицита внимания ) и познавательные способности (память). Похоже, это соответствует кривой Йеркса-Додсона , поскольку исследования показали, что уровень циркулирующих глюкокортикоидов в зависимости от показателей памяти подчиняется перевернутой U-образной форме, очень похожей на кривую Йеркса-Додсона. Например, долговременная потенциация (ДП; процесс формирования долговременной памяти) оптимальна при незначительном повышении уровня глюкокортикоидов, тогда как значительное снижение ДП наблюдается после адреналэктомии (низко-глюкокортикоидное состояние) или после экзогенного введения глюкокортикоидов (высокое -глюкокортикоидное состояние). Повышенные уровни глюкокортикоидов улучшают память на эмоционально возбуждающие события, но чаще всего приводят к ухудшению памяти на материал, не связанный с источником стресса/эмоционального возбуждения. [11] В отличие от дозозависимого эффекта глюкокортикоидов на консолидацию памяти, эти гормоны стресса, как было показано, подавляют извлечение уже сохраненной информации. [7] Было показано, что длительное воздействие глюкокортикоидных препаратов, таких как астма и противовоспалительные препараты, вызывает дефицит памяти и внимания как во время, так и, в меньшей степени, после лечения, [12] [13] состояние известное как « стероидная деменция ». [14]
Глюкокортикоиды могут действовать как центрально, так и периферически, способствуя нормализации объема внеклеточной жидкости путем регулирования действия организма на предсердный натрийуретический пептид (ПНП). На центральном уровне глюкокортикоиды могут ингибировать потребление воды, вызванное обезвоживанием; [15] периферически глюкокортикоиды могут вызывать мощный диурез. [16]
Глюкокортикоиды связываются с цитозольным глюкокортикоидным рецептором , типом ядерного рецептора , который активируется связыванием лиганда . После того, как гормон связывается с соответствующим рецептором, новообразованный комплекс транслоцируется в ядро клетки , где он связывается с элементами глюкокортикоидного ответа в промоторной области генов-мишеней, что приводит к регуляции экспрессии генов . Этот процесс обычно называют активацией транскрипции или трансактивацией . [17] [18]
Белки, кодируемые этими генами с повышенной регуляцией, обладают широким спектром эффектов, включая, например: [18]
Противоположный механизм называется репрессией транскрипции или трансрепрессией . Классическое понимание этого механизма заключается в том, что активированный глюкокортикоидный рецептор связывается с ДНК в том же сайте, где мог бы связываться другой фактор транскрипции , что предотвращает транскрипцию генов, которые транскрибируются посредством активности этого фактора. [17] [18] Хотя это действительно происходит, результаты не являются одинаковыми для всех типов клеток и состояний; не существует общепринятого, общего механизма трансрепрессии. [18]
Открываются новые механизмы, при которых транскрипция подавляется, но активированный глюкокортикоидный рецептор взаимодействует не с ДНК, а непосредственно с другим фактором транскрипции, таким образом интерферируя с ней или с другими белками, которые мешают функции других факторов транскрипции. Этот последний механизм, по-видимому, является наиболее вероятным способом взаимодействия активированного глюкокортикоидного рецептора с NF-κB , а именно путем привлечения деацетилазы гистонов , которая деацетилирует ДНК в промоторной области, что приводит к закрытию структуры хроматина, где NF-κB должен связываться. [17] [18]
Активированный глюкокортикоидный рецептор оказывает действие, которое, как было экспериментально показано, не зависит от какого-либо влияния на транскрипцию и может быть обусловлено только прямым связыванием активированного глюкокортикоидного рецептора с другими белками или с мРНК. [17] [18]
Например, киназа Src , которая связывается с неактивным глюкокортикоидным рецептором, высвобождается, когда глюкокортикоид связывается с глюкокортикоидным рецептором, и фосфорилирует белок, который, в свою очередь, вытесняет адаптерный белок из рецептора, важного при воспалении, эпидермального фактора роста , снижая его активность, что в в свою очередь, приводит к снижению выработки арахидоновой кислоты – ключевой провоспалительной молекулы. Это один из механизмов, посредством которого глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное действие. [17]
Для терапевтического использования были созданы различные синтетические глюкокортикоиды, некоторые из которых гораздо более эффективны, чем кортизол. Они различаются как по фармакокинетике (коэффициент абсорбции, период полувыведения, объем распределения, клиренс), так и по фармакодинамике (например, по мощности минералокортикоидной активности: удержание натрия (Na+) и воды ; физиология почек ). Поскольку они легко проникают в кишечник , их вводят преимущественно перорально ( через рот ), но также и другими методами, например, местно на кожу . Более 90% из них связываются с разными белками плазмы , хотя и с разной специфичностью связывания. Эндогенные глюкокортикоиды и некоторые синтетические кортикоиды обладают высоким сродством к белку транскортину (также называемому кортикостероидсвязывающим глобулином), тогда как все они связывают альбумин . В печени они быстро метаболизируются путем конъюгации с сульфатом или глюкуроновой кислотой и секретируются с мочой .
Эффективность глюкокортикоидов, продолжительность эффекта и перекрывающаяся эффективность минералокортикоидов различаются. Кортизол является эталоном сравнения эффективности глюкокортикоидов. Гидрокортизон – это название фармацевтических препаратов кортизола.
Данные ниже относятся к пероральному приему. Эффективность при пероральном приеме может быть меньше, чем при парентеральном введении , поскольку значительные количества (в некоторых случаях до 50%) могут не попасть в кровоток. Флудрокортизона ацетат и дезоксикортикостерона ацетат по определению являются минералокортикоидами, а не глюкокортикоидами, но они обладают незначительной глюкокортикоидной активностью и включены в эту таблицу, чтобы дать представление о эффективности минералокортикоидов.
Глюкокортикоиды можно применять в низких дозах при надпочечниковой недостаточности . В гораздо более высоких дозах пероральные или ингаляционные глюкокортикоиды используются для подавления различных аллергических , воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Ингаляционные глюкокортикоиды являются препаратами второй линии лечения астмы . Их также применяют в качестве посттрансплантационных иммунодепрессантов для предотвращения острого отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» . Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также тормозят последующие репаративные процессы . Недавно появившиеся данные показали, что глюкокортикоиды можно использовать при лечении сердечной недостаточности для повышения чувствительности почек к диуретикам и натрийуретическим пептидам. Глюкокортикоиды исторически использовались для облегчения боли при воспалительных состояниях. [23] [24] [25] Однако кортикостероиды демонстрируют ограниченную эффективность в облегчении боли и возможные побочные эффекты при их использовании при тендинопатиях . [26]
Любой глюкокортикоид можно назначать в дозе, обеспечивающей примерно тот же глюкокортикоидный эффект, что и нормальная выработка кортизола ; это называется физиологическим, заместительным или поддерживающим дозированием. Это примерно 6–12 мг/м 2 /день гидрокортизона (м 2 относится к площади поверхности тела (ППТ) и является мерой размера тела; ППТ среднего человека составляет 1,9 м 2 ).
Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию , и терапевтический компонент этого эффекта заключается главным образом в снижении функции и количества лимфоцитов , включая как В-клетки , так и Т-клетки .
Основным механизмом этой иммуносупрессии является ингибирование ядерного фактора, усилителя каппа-легкой цепи активированных В-клеток ( NF-κB ). NF-κB является критическим фактором транскрипции, участвующим в синтезе многих медиаторов (т.е. цитокинов) и белков (т.е. белков адгезии), которые способствуют иммунному ответу. Таким образом, ингибирование этого транскрипционного фактора притупляет способность иммунной системы вызывать ответ. [2]
Глюкокортикоиды подавляют клеточный иммунитет , ингибируя гены, кодирующие цитокины IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 и IFN-γ, наиболее важные из них. это Ил-2. Меньшее производство цитокинов снижает пролиферацию Т-клеток . [27]
Однако глюкокортикоиды не только уменьшают пролиферацию Т-клеток, но и приводят к другому хорошо известному эффекту — апоптозу, индуцированному глюкокортикоидами. Эффект более заметен в незрелых Т-клетках, находящихся внутри тимуса, но также затрагиваются и периферические Т-клетки. Точный механизм, регулирующий чувствительность к глюкокортикоидам, кроется в гене Bcl-2 . [28]
Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет , вызывая тем самым гуморальную иммунодефицит . Глюкокортикоиды заставляют В-клетки экспрессировать меньшее количество IL-2 и рецепторов IL-2 . Это уменьшает как экспансию клонов В-клеток, так и синтез антител . Уменьшение количества IL-2 также приводит к активации меньшего количества Т-лимфоцитов.
Влияние глюкокортикоидов на экспрессию рецепторов Fc в иммунных клетках сложное. Дексаметазон снижает стимулируемую ИФН-гамма экспрессию Fc гамма-RI в нейтрофилах , одновременно вызывая, наоборот, увеличение количества моноцитов . [29] Глюкокортикоиды также могут снижать экспрессию Fc-рецепторов в макрофагах, [30] но доказательства, подтверждающие эту регуляцию в более ранних исследованиях, были поставлены под сомнение. [31] Эффект экспрессии рецептора Fc в макрофагах важен, поскольку он необходим для фагоцитоза опсонизированных клеток . Это связано с тем, что рецепторы Fc связывают антитела , прикрепленные к клеткам, предназначенным для разрушения макрофагами.
Глюкокортикоиды являются мощными противовоспалительными средствами, независимо от причины воспаления; их основным противовоспалительным механизмом является синтез липокортина-1 (аннексина-1). Липокортин-1 одновременно подавляет фосфолипазу А2 , тем самым блокируя выработку эйкозаноидов , и ингибирует различные воспалительные процессы лейкоцитов ( эпителиальную адгезию , эмиграцию , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и т. д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но и подавляют два основных продукта воспаления — простагландины и лейкотриены . Они ингибируют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы А2 , а также на уровне циклооксигеназы /ПГЕ-изомеразы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), причем последний эффект во многом аналогичен эффекту НПВП , тем самым усиливая противовоспалительное действие. эффект.
Кроме того, глюкокортикоиды также подавляют экспрессию циклооксигеназы . [33]
Глюкокортикоиды, продаваемые как противовоспалительные средства, часто представляют собой препараты для местного применения, такие как назальные спреи от ринита или ингаляторы от астмы . Преимущество этих препаратов заключается в том, что они воздействуют только на целевую область, тем самым уменьшая побочные эффекты или потенциальные взаимодействия. При этом основными используемыми соединениями являются беклометазон , будесонид , флутиказон , мометазон и циклесонид . При рините применяют спреи. При бронхиальной астме глюкокортикоиды вводят в виде ингаляций с помощью дозированного ингалятора или ингалятора сухого порошка . [34] В редких случаях симптомы радиационного тиреоидита лечили пероральными глюкокортикоидами. [35]
Глюкокортикоиды можно использовать при лечении семейного гиперальдостеронизма 1 типа . Однако они не эффективны при использовании при состоянии 2 типа.
Глюкокортикоиды можно использовать при лечении декомпенсированной сердечной недостаточности для усиления реакции почек на диуретики, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и рефрактерной резистентностью к диуретикам, принимающим большие дозы петлевых диуретиков. [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42]
Резистентность к терапевтическому использованию глюкокортикоидов может представлять трудность; например, 25% случаев тяжелой астмы могут не реагировать на стероиды. Это может быть результатом генетической предрасположенности, продолжающегося воздействия причины воспаления (например, аллергенов ), иммунологических явлений, обходящих глюкокортикоиды, фармакокинетических нарушений (неполное всасывание или ускоренное выведение или метаболизм) и вирусных и/или бактериальных респираторных инфекций. [27] [43]
Глюкокортикоидные препараты, используемые в настоящее время, действуют неселективно, поэтому в долгосрочной перспективе они могут нарушать многие здоровые анаболические процессы. Чтобы предотвратить это, в последнее время большое количество исследований было сосредоточено на разработке глюкокортикоидных препаратов селективного действия. Побочные эффекты включают:
В высоких дозах гидрокортизон (кортизол) и глюкокортикоиды со значительной минералокортикоидной активностью также могут оказывать минералокортикоидный эффект, хотя в физиологических дозах этому препятствует быстрое расщепление кортизола изоферментом 2 11β-гидроксистероиддегидрогеназы ( 11β-HSD2 ) в минералокортикоидной мишени. ткани. Эффекты минералокортикоидов могут включать задержку соли и воды, увеличение объема внеклеточной жидкости , гипертензию , истощение запасов калия и метаболический алкалоз .
Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию , снижая функцию и/или количество нейтрофилов , лимфоцитов (включая как В-клетки , так и Т-клетки ), моноцитов , макрофагов и анатомической барьерной функции кожи. [48] Это подавление, если оно достаточно велико, может вызвать проявления иммунодефицита , включая дефицит Т-клеток , гуморальный иммунодефицит и нейтропению .
В дополнение к эффектам, перечисленным выше, применение высоких доз глюкокортикоидов в течение всего нескольких дней начинает вызывать угнетение функции надпочечников пациента, подавляя гипоталамический кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), что приводит к подавлению выработки адренокортикотропного гормона (АКТГ) передними гипофиз. [19] При длительном подавлении надпочечники атрофируются (физически сжимаются), и для восстановления полной функции после прекращения приема экзогенных глюкокортикоидов могут потребоваться месяцы.
В течение этого периода восстановления пациент уязвим к надпочечниковой недостаточности во время стресса, например, болезни. Хотя подавляющая доза и время восстановления надпочечников широко варьируются, клинические рекомендации были разработаны для оценки потенциального подавления надпочечников и восстановления, чтобы снизить риск для пациента. Ниже приведен один из примеров:
Глюкокортикоиды также могут уменьшать количество рецепторов Fc на макрофагах, но эта иммуносупрессивная функция является спорной из-за недостаточной чувствительности методов работы с рецепторами Fc и высокой концентрации глюкокортикоидов, использованных в предыдущих экспериментах.