Klebsiella pneumoniae — грамотрицательная , неподвижная, инкапсулированная ,ферментирующая лактозу , факультативно -анаэробная палочковидная бактерия . На агаре МакКонки он выглядит как мукоидный ферментер лактозы.
Хотя он обнаружен в нормальной флоре рта, кожи и кишечника, [1] он может вызывать деструктивные изменения в легких человека и животных при аспирации, особенно в альвеолах, что приводит к образованию кровавой, коричневатой или желтой желеобразной мокроты . В клинической практике это наиболее значимый представитель рода Klebsiella Enterobacteriaceae . K. oxytoca и K. rhinoscleromatis также были обнаружены в клинических образцах человека. В последние годы виды Klebsiella стали важными возбудителями внутрибольничных инфекций.
В природе он встречается в почве, и около 30% штаммов способны фиксировать азот в анаэробных условиях. [2] Поскольку K. pneumoniae является свободноживущим диазотрофом , его система фиксации азота хорошо изучена и представляет интерес для сельского хозяйства, поскольку было продемонстрировано, что K. pneumoniae увеличивает урожайность сельскохозяйственных культур в сельскохозяйственных условиях. [3]
Он тесно связан с K. oxytoca , от которого отличается индол -отрицательностью и способностью расти на мелезитозе , но не на 3-гидроксибутирате .
Род Klebsiella был назван в честь немецкого микробиолога Эдвина Клебса (1834–1913). [ нужна цитата ] Она также известна как бацилла Фридлендера в честь Карла Фридлендера , немецкого патолога, который предположил, что эта бактерия была этиологическим фактором пневмонии, наблюдаемой, особенно у людей с ослабленным иммунитетом, таких как люди с хроническими заболеваниями или алкоголики.
Внебольничную пневмонию, вызванную Klebsiella pneumoniae , иногда называют пневмонией Фридлендера . [4]
Болезнь чаще всего поражает мужчин среднего и старшего возраста, чем женщин с изнурительными заболеваниями. Считается, что у этой популяции пациентов нарушена защита органов дыхания, включая людей с диабетом , алкоголизмом , злокачественными новообразованиями , заболеваниями печени, хроническими обструктивными заболеваниями легких , терапией глюкокортикоидами , почечной недостаточностью и некоторыми профессиональными воздействиями (например, рабочие бумажной фабрики). Многие из этих инфекций получаются, когда человек находится в больнице по какой-либо другой причине ( внутрибольничная инфекция ).
Помимо пневмонии, клебсиелла может также вызывать инфекции мочевыводящих путей , нижних желчевыводящих путей и мест хирургических ран. Спектр клинических заболеваний включает пневмонию, тромбофлебит , инфекцию мочевыводящих путей , холецистит , диарею , инфекцию верхних дыхательных путей, раневую инфекцию, остеомиелит , менингит , бактериемию и сепсис . Для пациентов с инвазивным устройством в организме загрязнение устройства становится риском; устройства для неонатальных палат, оборудование для респираторной поддержки и мочевые катетеры подвергают пациентов повышенному риску. Также применение антибиотиков может быть фактором, повышающим риск внутрибольничного заражения бактериями клебсиеллы . Сепсис и септический шок могут последовать за попаданием бактерий в кровь.
Исследования, проведенные в Королевском колледже в Лондоне, показали, что молекулярная мимикрия между HLA-B27 и двумя поверхностными молекулами клебсиеллы является причиной болезни Бехтерева . [5]
Клебсиелла занимает второе место после кишечной палочки по заболеваемости инфекциями мочевыводящих путей у пожилых людей. [6] Это также условно-патогенный микроорганизм для пациентов с хроническими заболеваниями легких, кишечной патогенностью, атрофией слизистой оболочки носа и риносклеромой . [ нужна цитация ] Появляются новые устойчивые к антибиотикам штаммы K. pneumoniae . [7]
Наиболее частым заболеванием, вызываемым бактериями клебсиеллы вне больницы, является пневмония , обычно в форме бронхопневмонии , а также бронхит . У этих пациентов наблюдается повышенная склонность к развитию абсцессов легких , кавитации, эмпиемы и плевральных спаек . Уровень смертности составляет около 50%, даже при применении противомикробной терапии. [8]
Обычно это происходит из-за аспирации , и алкоголизм может быть фактором риска, хотя он также часто связан с внутрибольничными инфекциями мочевыводящих путей и ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких). [9] [10] В патофизиологии Klebsiella pneumoniae часто наблюдается нейтрофильная миелопероксидазная защита против K. pneumoniae . Участвует окислительная инактивация эластазы , а LBP помогает переносить элементы клеточной стенки бактерий в клетки. [11] [12]
У людей с Klebsiella pneumoniae, как правило, наблюдается кашель с характерной мокротой , а также лихорадка, тошнота , тахикардия и рвота . Klebsiella pneumoniae обычно поражает людей с сопутствующими заболеваниями, такими как алкоголизм . [9]
Что касается диагностики Klebsiella pneumoniae, можно сделать следующее, чтобы определить, есть ли у человека эта инфекция, с добавлением тестирования на чувствительность для выявления устойчивых к лекарственным средствам микроорганизмов: [11] [9]
Лечение Klebsiella pneumoniae проводится антибиотиками, такими как аминогликозиды , пиперциллин, тазобактам и цефалоспорины , выбор зависит от результатов тестирования на чувствительность к антибиотикам , состояния здоровья человека, истории болезни и тяжести заболевания. [10] [13]
Клебсиелла обладает бета-лактамазой , что придает ей устойчивость к ампициллину , многие штаммы приобрели бета-лактамазы расширенного спектра действия с дополнительной устойчивостью к карбенициллину , амоксициллину и цефтазидиму. Бактерии остаются чувствительными к аминогликозидам и некоторым цефалоспоринам , также сообщалось о различной степени ингибирования бета -лактамаз клавулановой кислотой . Инфекции, вызванные грамотрицательными патогенами с множественной лекарственной устойчивостью в отделениях интенсивной терапии , вызвали повторное появление колистина . Однако в отделениях интенсивной терапии были зарегистрированы штаммы K. pneumoniae , устойчивые к колистину. [11] [14] [15] [16] В 2009 году в Индии и Пакистане были обнаружены штаммы K. pneumoniae с геном под названием Нью-Дели металло-бета-лактамаза ( NDM-1 ), который даже придает устойчивость к внутривенному антибиотику карбапенему . . Случаи клебсиеллы на Тайване показали аномальную токсичность, вызывающую абсцессы печени у людей с сахарным диабетом (СД); Лечение состоит из цефалоспоринов третьего поколения . [ нужна медицинская ссылка ]
Гипервирулентный (hvKp) — сравнительно недавний вариант K. pneumoniae , который значительно более вирулентен, чем классический K. pneumoniae (cKp). В то время как cKp является условно-патогенным патогеном, ответственным за внутрибольничные инфекции, которые обычно поражают пациентов с ослабленным иммунитетом, hvKp представляет собой клиническую проблему, поскольку он также вызывает заболевание у здоровых людей и может инфицировать практически любой участок тела. Генетические признаки, которые приводят к этому патотипу, включены в большую плазмиду вирулентности и, возможно, в дополнительные конъюгативные элементы. [17]
Было описано, что эти недавно идентифицированные штаммы, помимо других факторов, сверхпродуцируют компоненты капсулы и сидерофоры для усвоения железа. [18] Хотя первоначальные исследования показали, что hvKp довольно восприимчив к лечению антибиотиками, недавно было показано, что такие штаммы могут приобретать плазмиды устойчивости и становиться мультирезистентными к различным антибиотикам. [18] [19] [20]
Зародился он из Азии , имея высокий уровень смертности среди населения. Он часто распространяется на центральную нервную систему и глаза , вызывая эндофтальмит , непеченочные абсцессы, пневмонию , некротический фасциит и менингит . Одной из визуальных особенностей этих штаммов является гипермуковискозный фенотип, и для диагностики можно использовать струнный тест. [21] Дальнейшие обследования и лечение проводятся в индивидуальном порядке, поскольку в настоящее время международных руководств не существует. [22]
Чтобы заразиться K. pneumoniae , человек должен подвергнуться воздействию бактерий . Другими словами, K. pneumoniae должен попасть в дыхательные пути, чтобы вызвать пневмонию, или в кровь, чтобы вызвать инфекцию кровотока. В медицинских учреждениях бактерии K. pneumoniae могут передаваться при личном контакте (например, через зараженные руки медицинского персонала или других людей от пациента к пациенту) или, реже, при загрязнении окружающей среды; Роль передачи вируса непосредственно из окружающей среды пациентам противоречива и требует дальнейшего изучения. [23] Однако бактерии не распространяются по воздуху. Пациенты в медицинских учреждениях также могут подвергнуться воздействию K. pneumoniae , когда они подключены к аппаратам искусственной вентиляции легких , имеют внутривенные катетеры или раны. Эти медицинские инструменты и условия могут позволить K. pneumoniae проникнуть в организм и вызвать инфекцию. [24]
Клебсиеллы часто устойчивы к нескольким антибиотикам. Имеющиеся данные указывают на то, что плазмиды являются основным источником генов устойчивости. [25] Виды клебсиелл , способные продуцировать бета-лактамазы расширенного спектра действия ( ESBL ), устойчивы практически ко всем бета-лактамным антибиотикам, за исключением карбапенемов. Другие частые мишени резистентности включают аминогликозиды , фторхинолоны , тетрациклины , хлорамфеникол и триметоприм/сульфаметоксазол . [26]
Инфицирование энтеробактериями, устойчивыми к карбапенемам (CRE), или энтеробактериями, продуцирующими карбапенемазы , становится важной проблемой в медицинских учреждениях. [28] [29] Одним из многих CRE является устойчивая к карбапенемам Klebsiella pneumoniae (CRKP). За последние 10 лет во всем мире наблюдался прогрессивный рост заболеваемости CRKP; однако этот новый нозокомиальный патоген, вероятно, наиболее известен благодаря вспышке в Израиле, которая началась примерно в 2006 году в системе здравоохранения этой страны. [30] В США он был впервые описан в Северной Каролине в 1996 году; [31] с тех пор CRKP был выявлен в 41 штате; [32] и регулярно выявляется в некоторых больницах Нью-Йорка и Нью-Джерси. В настоящее время это наиболее распространенный вид CRE, встречающийся на территории Соединенных Штатов.
CRKP устойчив почти ко всем доступным противомикробным препаратам, а инфекции CRKP вызывают высокие показатели заболеваемости и смертности, особенно среди лиц с длительной госпитализацией и тех, кто находится в критическом состоянии и подвергается воздействию инвазивных устройств (например, аппаратов искусственной вентиляции легких или центральных венозных катетеров). Вызывает беспокойство то, что карбапенем часто используется в качестве препарата последней инстанции при борьбе с устойчивыми бактериальными штаммами. Новые небольшие мутации могут привести к инфекциям, в отношении которых медицинские работники практически ничего не могут сделать для лечения пациентов с резистентными микроорганизмами.
Ряд механизмов вызывает устойчивость Enterobacteriaceae к карбапенемам. К ним относятся гиперпродукция бета-лактамазы ampC с мутацией порина на внешней мембране, бета-лактамазы расширенного спектра CTX-M с мутацией порина или оттоком лекарственного средства и продукция карбапенемазы. Наиболее важным механизмом устойчивости CRKP является продукция фермента карбапенемазы, blak pc. Ген, кодирующий фермент blak pc, находится на подвижном участке генетического материала ( транспозон ; конкретный транспозон, участвующий в этом процессе, называется Tn4401), что увеличивает риск распространения инфекции. CRE может быть трудно обнаружить, поскольку некоторые штаммы, содержащие blak pc, имеют повышенные минимальные ингибирующие концентрации , но все же находятся в пределах чувствительности к карбапенемам. Поскольку эти штаммы чувствительны к карбапенемам, они не идентифицируются как потенциальные клинические риски или риски инфекционного контроля с использованием стандартных руководств по тестированию на чувствительность. Пациенты с нераспознанной колонизацией CRKP были резервуарами передачи инфекции во время нозокомиальных вспышек. [33]
Масштабы и распространенность CRKP в окружающей среде в настоящее время неизвестны. Уровень смертности также неизвестен, но наблюдалось, что он достигает 44%. [34] Центры по контролю и профилактике заболеваний выпустили руководство по агрессивному инфекционному контролю для борьбы с CRKP:
В 2019 году во всем мире зарегистрировано 192 530 случаев смерти, вызванных резистентными штаммами Klebsiella pneumoniae. [36]
Израиль 2007-2008 гг . Общенациональная вспышка CRE в Израиле достигла пика в марте 2007 г. и составила 55,5 случаев на 100 000 койко-дней, что потребовало разработки общенационального плана лечения. Вмешательство повлекло за собой физическое разделение всех носителей CRE и назначение целевой группы для наблюдения за эффективностью изоляции путем тщательного наблюдения за больницами и вмешательства при необходимости. После плана лечения (измерения проводились в мае 2008 г.) количество случаев на 100 000 койко-дней снизилось до 11,7. План оказался эффективным благодаря строгому соблюдению больничными правилами, согласно которым каждая больница должна была вести подробную документацию по всем носителям CRE. Фактически, при каждом увеличении соблюдения режима лечения на 10% частота случаев на 100 000 койко-дней снижалась на 0,6. Поэтому сдерживание в общенациональном масштабе требует общенационального вмешательства. [37]
Невада 2016 . В середине августа 2016 года житель округа Уошо был госпитализирован в Рино из-за инфекции CRE (в частности, Klebsiella pneumoniae ). В начале сентября того же года у нее развился септический шок, и она умерла. При тестировании CDC изолят от пациента оказался устойчивым ко всем 26 антибиотикам, доступным в США, включая препарат последней инстанции колистин . [38] Считается, что она могла заразиться микробом во время двухлетней госпитализации в Индии из-за перелома правой бедренной кости и последующих инфекций бедренной кости и тазобедренного сустава. [39] [40] [41]
Klebsiella pneumoniae несет большое количество генов устойчивости к противомикробным препаратам (гены AMR). Эти гены передаются через плазмиды от и к другим патогенам человека. Одним из патогенов человека, который обычно приобретает гены УПП от Klebsiella pneumoniae, является сальмонелла . [ нужна цитация ] Это может помочь в лечении инфекций сальмонеллы благодаря знанию данных о возможной устойчивости к антибиотикам. [ нужна цитата ]
Большинство генов AMR у Klebsiella pneumoniae передаются плазмидами. Примером ниши может служить почва, которую часто считают горячей точкой для переноса генов. [ нужна цитата ]
В таблице показано количество генов и плазмид AMR (на штамм или подвид) по сравнению с другими распространенными видами бактерий. [42]
Чтобы предотвратить распространение инфекции клебсиеллы между пациентами, медицинский персонал должен соблюдать особые меры предосторожности по инфекционному контролю, [24] которые могут включать строгое соблюдение гигиены рук (предпочтительно использование спиртосодержащих средств для обработки рук (60–90%) или мыла и воды, если руки Протирки рук на спиртовой основе эффективны против этих грамотрицательных бацилл) [43] и ношение халатов и перчаток при входе в помещения, где содержатся пациенты с заболеваниями, связанными с клебсиеллой . Медицинские учреждения также должны соблюдать строгие процедуры очистки, чтобы предотвратить распространение клебсиеллы . [24]
Чтобы предотвратить распространение инфекций, пациентам также следует очень часто мыть руки, в том числе:
K. pneumoniae можно лечить антибиотиками, если инфекция не устойчива к лекарствам . Инфекции, вызванные K. pneumoniae, трудно лечить, поскольку против них действует меньше антибиотиков. В таких случаях микробиологическая лаборатория должна провести анализы, чтобы определить, какие антибиотики будут лечить инфекцию. [24] Более конкретные методы лечения клебсиеллы пневмонии приведены в разделе выше. При инфекциях мочевыводящих путей , вызванных видами Klebsiella с множественной лекарственной устойчивостью , предложена комбинированная терапия амикацином и меропенемом . [44]
Множественные штаммы K. pneumoniae , устойчивые к лекарствам, были уничтожены in vivo при внутрибрюшинном, внутривенном или интраназальном введении фагов в ходе лабораторных испытаний. [45] Устойчивость к фагам, вероятно, не будет такой же неприятной, как к антибиотикам, поскольку новые инфекционные фаги, вероятно, будут доступны в резервуарах окружающей среды. Фаготерапию можно использовать в сочетании с антибиотиками, чтобы дополнить их действие, а не полностью заменить его. [46]
Ожидается , что новые источники данных, описывающие глобальное бремя K. pneumoniae и лекарственно-устойчивых форм, придадут импульс разработке профилактических вакцин. [47] Недавнее исследование IHME 2022 года показало, что в 2019 году K. pneumoniae стал причиной 790 000 смертей [571 000–1 060 000] во всех возрастных группах при 11 инфекционных синдромах. Важно отметить, что в странах Африки к югу от Сахары K. pneumoniae стала причиной 124 000 [89 000–167 000] неонатальных смертей из-за инфекций кровотока. На основе этих и других данных недавно разработанная профилактическая вакцина в идеале могла бы быть разработана для предотвращения инвазивного заболевания K. pneumoniae как у уязвимых лиц, так и в качестве материнской вакцины для предотвращения неонатального сепсиса, и были опубликованы оценки глобального спроса. [48] По состоянию на июнь 2023 г. одна единственная программа клинической разработки вакцины против K. pneumoniae [Kleb4V/GSK4429016A] находилась в исследовании фазы 1/2 на здоровых взрослых в возрасте 18–70 лет (n = 166) [Идентификатор клинических испытаний: NCT04959344]. Вакцина представляет собой конъюгат на основе О-антигена, в котором конкретные О-антигены в вакцине остаются нераскрытыми [Майкл Коварик, LimmaTech Biologics, Всемирный конгресс вакцин ЕС, 2022], хотя лишь ограниченное число О-серотипов может отвечать за высокую долю клинические изоляты. [49] . Недавнее обновление конвейера корпоративных исследований и разработок GSK за первый квартал 2024 года показало, что Kleb4V/GSK4429016A был удален. Статус программы сейчас подлежит проверке.
Новое поколение резистентных инфекций практически невозможно вылечить.