Летермовир ( МНН ; торговая марка Prevymis ) — противовирусный препарат для лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Он был протестирован на ЦМВ-инфицированных пациентах с аллогенной трансплантацией стволовых клеток, а также может быть полезен другим пациентам с ослабленной иммунной системой, например, пациентам с трансплантацией органов или ВИЧ-инфекцией . [3] Первоначально препарат был разработан противоинфекционным подразделением компании Bayer , которое в результате выделения превратилось в AiCuris Anti-infective Cures AG и довело разработку до конца фазы 2, прежде чем проект был продан компании Merck & Co для завершения фазы. 3 разработка и утверждение. [4]
Препарат получил ускоренный статус Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и статус орфанного препарата от Европейского агентства по лекарственным средствам . [3] Он одобрен для профилактики ЦМВ-инфекции и заболеваний у реципиентов аллогенной трансплантации стволовых клеток. [5]
FDA считает его первым в своем классе лекарством . [6]
В США, а также в ЕС летермовир используется для профилактики цитомегаловирусной инфекции и заболеваний у взрослых ЦМВ- серопозитивных реципиентов аллогенной трансплантации стволовых клеток. Терапию начинают вскоре после трансплантации и обычно продолжают в течение 100 дней. [7] [8] Хотя летермовир является относительно новым противовирусным препаратом, устойчивость к ЦМВ была зарегистрирована у реципиентов трансплантации стволовых клеток; хотя и редки, но прорывные инфекции при профилактическом лечении летермовиром подчеркивают продолжающееся селективное давление на эволюцию вируса ЦМВ и его продолжающуюся способность уклоняться от терапевтического подавления за счет мутаций в критических областях гена, таких как ампликон UL56 . [9] [10]
Сочетание препарата с пимозидом или алкалоидами спорыньи (такими как эрготамин или метилэргометрин ) противопоказано, поскольку эти препараты метаболизируются печеночным ферментом CYP3A4 , а летермовир ингибирует этот фермент. Людям, которые также принимают циклоспорин , который увеличивает концентрацию литермовира в организме, также противопоказана комбинация с препаратами, снижающими уровень холестерина , симвастатином и питавастатином . В Канаде это также относится к бозентану , ловастатину и розувастатину ; а в ЕС – дабигатрану , аторвастатину и розувастатину. [8] [11]
Побочные эффекты от применения литермовира встречаются редко, но могут возникнуть желудочно-кишечные симптомы, такие как гастрит и тошнота , а также одышка (затруднение дыхания) и гепатит . [7] В целом побочные эффекты препарата сопоставимы с таковыми при лечении плацебо . [8]
В исследованиях введение тройной терапевтической дозы в течение 14 дней не приводило к дополнительным побочным эффектам. Неизвестно, можно ли вывести вещество из организма с помощью гемодиализа . [8]
Летермовир – ингибитор вирусной терминазы. Он специфически ингибирует комплекс вирусной терминазы ЦМВ, который кодируется генами ЦМВ UL56 , UL51 и UL89 . Это ингибирование предотвращает расщепление конкатамеров ДНК ЦМВ, что приводит к образованию длинной нерасщепленной ДНК и неинфекционных вирусных частиц. [ жаргон ] Летермовир активен только в отношении ЦМВИ и не влияет на другие герпевирусы. [7]
Летермовир быстро всасывается из кишечника, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1,5–3 часа. Его биодоступность оценивается в 37%. Циклоспорин увеличивает эту биодоступность примерно до 85%. При попадании в кровь вещество практически полностью (98,2%) связывается с белками плазмы . Большая часть (96,6%) циркулирует в исходном виде; лишь небольшая часть метаболизируется ферментами печени UGT1A1 и UGT1A3 , в результате чего образуется глюкуронид . [8]
Препарат выводится преимущественно с калом (93,3%). Менее 2% обнаруживается в моче. [8]
В качестве свободной кислоты используется Летермовир. Это аморфный порошок от белого до почти белого цвета, слегка гигроскопичный , очень мало растворимый в воде и хорошо растворимый в ацетонитриле , ацетоне , диметилацетамиде , этаноле и 2-пропаноле . [12] Молекула имеет один асимметричный атом углерода, который находится в S- конфигурации . [12]
