Нинтеданиб , продаваемый под торговыми марками Офев и Варгатеф , представляет собой препарат для перорального применения, используемый для лечения идиопатического фиброза легких , а также вместе с другими препаратами для лечения некоторых типов немелкоклеточного рака легких . [5]
В марте 2020 года он был одобрен для использования в США для лечения хронических фиброзирующих (рубцовых) интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом (признаком). [6] Это первое лечение этой группы фиброзирующих заболеваний легких, которые со временем ухудшаются, одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [6]
Общие побочные эффекты включают боль в животе, рвоту и диарею. [7] Это низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы , воздействующий на рецептор фактора роста эндотелия сосудов , рецептор фактора роста фибробластов и рецептор фактора роста тромбоцитов . [5]
Офев был разработан компанией Boehringer Ingelheim . В 2014 году он получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для использования при идиопатическом легочном фиброзе – это один из двух препаратов, доступных для лечения ИЛФ – и с тех пор многочисленные исследования продемонстрировали его эффективность в замедлении прогрессирующего терминального заболевания легких. [8]
Нинтеданиб используется для лечения идиопатического легочного фиброза . [9] Было показано, что он замедляет снижение принудительной жизненной емкости , [10] [11] , а также улучшает качество жизни людей . [12] Нинтеданиб не улучшает выживаемость у людей с ИЛФ. [13] Он препятствует таким процессам, как пролиферация, дифференцировка фибробластов и образование внеклеточного матрикса. [14] Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) рекомендует нинтеданиб в случаях ИЛФ, когда ФЖЕЛ составляет 50-80% от прогнозируемого. NICE рекомендует прекратить терапию, если ФЖЕЛ человека снижается на 10% или более за 12-месячный период, что указывает на прогрессирование заболевания, несмотря на лечение. [15]
Он также используется в сочетании с доцетакселом в качестве лечения второй линии для взрослых пациентов с местнораспространенным, метастатическим или локально рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого с гистологией аденокарциномы . [16] Неясно, как эта комбинация соотносится с другими препаратами второго ряда, поскольку по состоянию на 2014 год сравнения не проводились. [16]
Нинтеданиб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к нинтеданибу, арахису или сое. [17] Нинтеданиб не тестировался у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени. Учитывая, что препарат метаболизируется в печени, он может быть небезопасен для таких пациентов. [18] Нинтеданиб можно применять у пожилых людей без каких-либо модификаций дозы. Он не изучался в педиатрической популяции и, следовательно, не может назначаться пациентам младше 18 лет. Он также противопоказан при беременности [17].
Общие побочные эффекты, отмеченные при применении нинтеданиба, включают анорексию , тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, перфорацию желудочно-кишечного тракта , потерю веса, артериальную тромбоэмболию (включая инфаркт миокарда ), кровотечение, гипотиреоз , повышение уровня печеночных ферментов и головную боль . Желудочно-кишечные побочные эффекты уменьшаются при одновременном приеме нинтеданиба с пищей. [15]
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме нинтеданиба, были хуже при приеме более высокой дозы. По этой причине в последующих исследованиях использовались столь же клинически эффективные более низкие дозы. [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27]
Нинтеданиб конкурентно ингибирует как нерецепторные тирозинкиназы (nRTK), так и рецепторные тирозинкиназы (RTK). NRTK-мишени нинтеданиба включают Lck , Lyn и Src . RTK-мишени нинтеданиба включают рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и β; рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3; рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1, 2 и 3; и ФЛТ3 . Его использование при ИЛФ основано на ингибировании PDGFR, FGFR и VEGFR, которые увеличивают пролиферацию, миграцию и трансформацию фибробластов. [15]
Лишь небольшой процент перорально принятого нинтеданиба всасывается в кишечнике, частично благодаря транспортным белкам (таким как P-гликопротеин), перемещающим вещество обратно в просвет. В сочетании с высоким эффектом первого прохождения это приводит к биодоступности при пероральном приеме таблетки 100 мг около 4,7%. [28] [17] [18] Препарат достигает максимальной концентрации в плазме через 2–4 часа после перорального приема в форме мягкой желатиновой капсулы. [17]
Нинтеданиб в основном инактивируется эстеразами , которые расщепляют метиловый эфир, в результате чего образуется свободная карбоновая кислота , которая затем глюкуронируется уридиндифосфат- глюкуронозилтрансферазами и выводится преимущественно с желчью и калом . Соответствующего метаболизма, опосредованного цитохромом P450, не наблюдалось. [18]
Нинтеданиб является субстратом транспортера P-гликопротеина , который перемещает абсорбированное вещество обратно в просвет кишечника . Известно, что ингибитор P-гликопротеина кетоконазол повышает уровень нинтеданиба в плазме крови в 1,8 раза; Ожидается , что другие ингибиторы, такие как эритромицин или циклоспорин, будут иметь аналогичный эффект. С другой стороны, индуктор Р-гликопротеина рифампицин снижает уровень нинтеданиба в плазме вдвое; другие индукторы, такие как карбамазепин , фенитоин или зверобой, вероятно, также снижают уровни в плазме. [18]
Препарат применяют в виде его соли с этансульфоновой кислотой . Эта соль, эсилат нинтеданиба, представляет собой желтое кристаллическое твердое вещество, плавящееся при температуре от 244 °C (471 °F) до 251 °C (484 °F). Он плохо растворяется в воде и несколько лучше растворяется в диметилсульфоксиде при концентрации 25 г/л. [29]
Нинтеданиб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 15 октября 2014 года для лечения идиопатического фиброза легких [30] и получил положительное заключение Европейского агентства по лекарственным средствам в ноябре 2014 года, а в январе 2015 года был одобрен в Европейском Союзе. [ 31] [32] Он также одобрен в Канаде, Японии, Швейцарии и других странах. [33] [ не удалось проверить ]
В двух повторных рандомизированных клинических исследованиях оценивалась эффективность и безопасность нинтеданиба при лечении идиопатического фиброза легких. [34] Первичной конечной точкой исследования было влияние на функцию легких, измеряемое по принудительной жизненной емкости легких. В общей сложности 1066 пациентов получали 150 мг нинтеданиба или плацебо и оценивались через 52 недели. В конце периода наблюдения нинтеданиб уменьшал снижение форсированной жизненной емкости легких. [34] В исследовании диарея была наиболее частым нежелательным явлением, и ее частота встречалась чаще в группе нинтеданиба по сравнению с группой плацебо. [34]
FDA предоставило нинтеданибу статус орфанного препарата в США для лечения идиопатического легочного фиброза с июня 2011 г. по 15 октября 2021 г. [35]
Нинтеданиб был одобрен для комбинированной терапии немелкоклеточного рака легких в Европейском Союзе в 2014 году [18] [36] и одобрен для этого показания в других частях мира. [33]
FDA предоставило нинтеданибу статус орфанного препарата в США для лечения системного склероза (включая связанное с ним интерстициальное заболевание легких) с июля 2016 г. по 6 сентября 2019 г. [37]
FDA предоставило препарату статус приоритетной проверки перед его одобрением в США 6 сентября 2019 года, чтобы замедлить скорость снижения функции легких у пациентов с интерстициальным заболеванием легких , ассоциированным с системным склерозом (SSc-ILD). [38] [39] Это первое одобренное FDA лечение этого редкого заболевания легких. [38] Эффективность нинтеданиба для лечения ССД-ИЗЛ изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 576 пациентов в возрасте 20–79 лет с этим заболеванием. [38] Субъекты получали лечение в течение 52 недель, а некоторые субъекты получали лечение до 100 недель. [38] В ходе первичного теста на эффективность измерялась форсированная жизненная емкость легких, или ФЖЕЛ, которая является показателем функции легких и определяется как количество воздуха, которое можно принудительно выдохнуть из легких после максимально глубокого вдоха. [38] У тех, кто принимал нинтеданиб, наблюдалось меньшее снижение функции легких по сравнению с теми, кто принимал плацебо. [38] Общий профиль безопасности, наблюдаемый в группе лечения нинтеданибом, соответствовал известному профилю безопасности терапии. [38] Наиболее частым серьезным нежелательным явлением, зарегистрированным у пациентов, принимавших нинтеданиб, была пневмония (2,8% нинтеданиба против 0,3% плацебо). [38] Побочные реакции, приводящие к постоянному снижению дозы, были зарегистрированы у 34% пациентов, принимавших нинтеданиб, по сравнению с 4% пациентов, принимавших плацебо. [38] Диарея была наиболее частой побочной реакцией, приводившей к постоянному снижению дозы у пациентов, принимавших нинтеданиб. [38]
Безопасность и эффективность нинтеданиба для лечения хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких с прогрессирующим фенотипом у взрослых оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 663 взрослых. [6] Средний возраст испытуемых составлял 66 лет, причем мужчин (54%) было больше, чем женщин. [6] Первичным тестом на эффективность была форсированная жизненная емкость легких, которая является показателем функции легких. [6] Он определяется как количество воздуха, которое можно принудительно выдохнуть из легких после максимально глубокого вдоха. [6] В течение 52-недельного периода испытуемые получали либо 150 миллиграммов нинтеданиба два раза в день, либо плацебо. [6] Через 52 недели у людей, принимавших нинтеданиб, наблюдалось меньшее снижение функции легких по сравнению с теми, кто принимал плацебо. [6]
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило нинтеданибу статус приоритетной экспертизы и статус революционной терапии. [6] FDA предоставило одобрение Ofev компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. [6]
В феврале 2024 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендуя выдать регистрационное удостоверение на лекарственный препарат Нинтеданиб Аккорд для лечения взрослых с идиопатическим фиброзом легких, другими хроническими фиброзирующими интерстициальными поражениями легких. заболевания (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом и интерстициальное заболевание легких, ассоциированное с системным склерозом (СС-ИЗЛ). [40] Заявителем на данный лекарственный препарат является компания Accord Healthcare SLU. [40] Нинтеданиб Аккорд является дженериком препарата Офев, который разрешен в ЕС с января 2015 года. [40]
Компания Boehringer использует торговую марку Ofev для маркетинга нинтеданиба для лечения идиопатического легочного фиброза, а Vargatef для маркетинга препарата для лечения рака легких. [41]
Нинтеданиб проходит испытания [ когда? ] в нескольких фазах клинических исследований рака I–III. Ингибиторы ангиогенеза, такие как нинтеданиб, могут быть эффективны при ряде типов солидных опухолей, включая рак легких, яичников, метастатический рак кишечника, печени и головного мозга. [ нужна медицинская ссылка ]
Текущий [ когда? В исследованиях II фазы изучается влияние нинтеданиба на пациентов с раком мочевого пузыря, метастатическим раком кишечника, раком печени и мультиформной глиобластомой с опухолью головного мозга . [42]
В исследовании III фазы, завершенном в 2015 году, изучалось использование нинтеданиба в сочетании с карбоплатином и паклитакселом в качестве лечения первой линии у пациентов с раком яичников . [43]
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .