Опиат – алкалоидное вещество , полученное из опия (или маковой соломки ). [1] Он имеет значение, отличное от аналогичного термина «опиоид» , используемого для обозначения всех веществ, как природных, так и синтетических, которые связываются с опиоидными рецепторами в головном мозге (включая антагонисты). [2] Опиаты представляют собой алкалоидные соединения, встречающиеся в природе в растении опийного мака Papaver somniferum . [3] Психоактивные соединения, обнаруженные в растении опия, включают морфин , кодеин и тебаин . Опиаты издавна использовались при различных заболеваниях: свидетельства торговли опиатами и их использования для облегчения боли появились еще в восьмом веке нашей эры. [4] Большинство опиатов считаются наркотиками с умеренным или высоким потенциалом злоупотребления и внесены в различные «Списки контроля над веществами» в соответствии с Единым законом о контролируемых веществах Соединенных Штатов Америки.
В 2014 году от 13 до 20 миллионов человек употребляли опиоиды в рекреационных целях (0,3–0,4% мирового населения в возрасте от 15 до 65 лет). [5] По данным CDC, среди этой группы населения зарегистрировано 47 000 смертей, при этом в общей сложности с 2000 по 2014 год умерло 500 000 человек. [6] В 2016 году Всемирная организация здравоохранения сообщила, что 27 миллионов человек страдают от расстройств, связанных с употреблением опиоидов . Они также сообщили, что в 2015 году 450 000 человек умерли в результате употребления наркотиков, причем от трети до половины этого числа приходится на опиоиды. [7]
Опиаты принадлежат к большой биосинтетической группе бензилизохинолиновых алкалоидов и названы так потому, что они являются природными алкалоидами, обнаруженными в опийном маке. Основными психоактивными опиатами являются морфин , кодеин и тебаин . Папаверин , носкапин и около 24 других алкалоидов также присутствуют в опии, но практически не влияют на центральную нервную систему человека . Алкалоиды, не влияющие на центральную нервную систему, не всегда считались опиатами, но современная тенденция заключается в том, чтобы относиться ко всем алкалоидам , полученным из опия или маковой соломки как таковых. Очень небольшие количества гидрокодона и гидроморфона обнаруживаются в анализах опия в редких случаях; Похоже, что он производится растением при обстоятельствах и процессах, которые в настоящее время непонятны. [ нужна ссылка ] Дигидрокодеин , оксиморфол , оксикодон , оксиморфон , метопон. Возможно, другие производные морфина и/или гидроморфона также обнаруживаются в следовых количествах в опии. [ нужна цитата ]
Несмотря на то, что морфин является наиболее значимым с медицинской точки зрения опиоидом, в медицинских целях потребляется большее количество кодеина, большая часть которого синтезируется из морфина. Кодеин имеет большую и более предсказуемую биодоступность при пероральном приеме . Кодеин не метаболизируется в свою активную форму, морфин, с помощью CYP2D6 из-за значительного полиморфизма. У многих людей отсутствует заметный метаболизм морфина, и они не испытывают терапевтического эффекта (хотя могут по-прежнему испытывать тошноту/рвоту или запор). Значительная часть населения обладает быстрым или сверхбыстрым метаболизмом, и у них может быстро развиться смертельная токсичность даже от небольшого количества, присутствующего в грудном молоке, или от нескольких доз. Широко распространено мнение, что кодеин имеет меньший потенциал злоупотребления, чем морфин, несмотря на широкое злоупотребление им. Потенциал злоупотребления им в значительной степени ограничен профилем его побочных эффектов. [8] Использование кодеина во многих странах снижается из-за широкого диапазона метаболизма, частых побочных эффектов при терапевтических дозах (дозы от 30 до 60 мг), а у большинства людей его анальгетическая эффективность сравнима с терапевтической дозой ацетаминофена.
Эффекты синдрома отмены опиатов связаны с резким прекращением или сокращением длительного употребления опиатов.
Проявление опиатной зависимости и злоупотребления зависит от множества факторов, включая фармакокинетические свойства опиатов и предрасположенность потребителя к зависимости. [9]
Хотя полный синтез опиоидов из нафтохинона (синтез Гейтса) или других простых органических исходных материалов возможен, это утомительный и неэкономичный процесс. Таким образом, большинство используемых сегодня анальгетиков опиатного типа либо экстрагируются из Papaver somniferum , либо синтезируются из этих опиатов, особенно из тебаина . [10]
В 2015 году исследователи сообщили об успешном биосинтезе тебаина и гидрокодона с использованием генетически модифицированных дрожжей . После масштабирования для коммерческого использования этот процесс сократит время производства с года до нескольких дней и может снизить затраты на 90%. [11] [12]
Кодеин – это пролекарство , которое превращается в морфин и действует на опиатные рецепторы. Он превращается в морфин в результате метаболизма ферментов CYP2D6 . Лица с более низкой активностью CYP2D6 могут вообще не метаболизировать кодеин и не испытывать его обезболивающего эффекта. И наоборот, люди с быстрой или сверхбыстрой активностью CYP2D6 могут слишком быстро метаболизировать препарат и испытывать дозозависимые побочные эффекты, такие как седативный эффект и фатальная угнетение дыхания. [13]
Фентанил представляет собой синтетический пиперидиновый опиоид, структурно похожий на арилпиперидины. Это сильный агонист рецепторов μ- рецепторов, который в 80–100 раз более эффективен, чем морфин, и имеет быстрое начало действия с более короткой продолжительностью действия, чем морфин, из-за перераспределения из ЦНС в жировую ткань. Когда он используется в качестве препарата для постоянного действия (например, трансдермальные пластыри, длительное внутривенное применение фентанила у пациентов в отделениях интенсивной терапии), период его полувыведения и продолжительность эффекта больше, чем у морфина. Метаболизируется в печени ферментами CYP3A4 до соединения норфентанила. [14]
Героин, общее название диацетилморфина , является первым из нескольких полусинтетических опиоидов, полученных из морфина, компонента природного опиума. [16] Он образуется в результате ацетилирования морфина с целью увеличения растворимости в липидах. [17] Героин (диацетилморфин) является пролекарством морфина ; после приема он метаболизируется в печени в морфин. Один из основных метаболитов героина, 6-моноацетилморфин (6-МАМ), также является пролекарством морфина.
Гидроморфон является производным морфина и может использоваться в качестве альтернативы ему. Он имеет высокий метаболизм первого прохождения при пероральном приеме и в первую очередь глюкуронидируется в печени до гидроморфон-3-глюкоронида (H3G). 75% гидроморфона выводится почками, причем 7% выводится в виде исходного опиата. [14]
Меперидин — синтетический опиат, принадлежащий к классу арилпиперидинов. Это сильный агонист рецепторов μ- рецепторов, эффективность которого в 1/10 слабее морфина. Исторически его также использовали для лечения озноб, и его период полураспада составляет три-четыре часа. Метаболизируется в печени до активных метаболитов нормеперидина, нормэпиридиновой кислоты и медперидиновой кислоты. Нормеперидин может накапливаться до токсических уровней у пациентов с почечной недостаточностью при повторном приеме и может вызывать возбуждение ЦНС и судороги. [14]
Метадон имеет более высокую биодоступность и период полувыведения по сравнению с морфином. [18] Он метаболизируется до неактивного продукта путем N-деметилирования ферментами CYP3A4 в печени. Он имеет высокую индивидуальную вариабельность из-за различных уровней CYP3A4 у людей. [19] Он одобрен для лечения умеренной и сильной боли, а также опиоидной зависимости. [20] Из-за высокого риска лекарственного взаимодействия, токсичности для печени и вариабельности состояния пациентов пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в метадоновых клиниках . [21] Кроме того, существует повышенный риск смертности у пациентов, получающих метадон, по сравнению с другими опиоидами, что, как полагают, связано с удлинением интервала QTc и сердечными аритмиями.
Никоморфин (вилан, диникотинат морфина), диаморфин (героин, диацетат морфина), дипропаноилморфин (дипропионат морфина), дезоморфин (пермонид, дигидродезоксиморфин), метилдезорфин , ацетилпропионилморфин , дибензоилморфин , диацетилдигидроморфин и некоторые другие также являются производными из морфий. [22]
Морфин метаболизируется в печени до морфин-3-глюкуронида (M3G) и морфин-6-глюкуронида (M6G) и выводится почками. Он также способен проникать через гематоэнцефалический барьер в спинномозговую жидкость. M6G обладает мощной анальгетической активностью, связывается с опиоидными рецепторами и вносит основной вклад в терапевтический эффект морфина. [23] M3G не действует как анальгетик, имеет низкое сродство к опиоидным рецепторам и, возможно, может противодействовать терапевтическим эффектам морфина и M6G. Более того, высокие дозы морфина и, следовательно, M3G связаны с нейротоксическими побочными эффектами, такими как гипералгезия , аллодиния и миоклонус . [24]
Оксиморфон является родственником морфина. Метаболизируется до 6-гидроксиоксиморфона и оксиморфон-3-глюкуронида, 40% выводится из организма в виде метаболитов. 6-гидроксиоксиморфин активен и существует в соотношении 1:1 с исходным препаратом. Активность оксиморфон-3-глюкуронида неизвестна. [14]
Опиаты с опиоидной активностью в основном используются для обезболивания, исходя из предпосылки, что польза как для боли, так и для функции перевешивает риски для пациента. [25] Другим показанием является симптоматическое облегчение одышки как в остром периоде (например, отек легких ), так и у неизлечимо больных пациентов. [26] [27]
Несмотря на скудные, часто противоречивые данные, иногда исследования не показывают никакой пользы, опиоиды, такие как кодеин, гидрокодон и гидроморфон, традиционно используются для лечения острого вирусного кашля (так называемого «острого бронхита»), кашля, вызванного ХОБЛ. обострение, хронический поствирусный кашель, хронический идиопатический кашель и кашель других причин. Учитывая возможность злоупотребления, частые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и несколько исследований, не показавших заметной пользы, рекомендации против использования опиоидов при кашле у детей. Несмотря на широкое использование, научная поддержка использования опиоидов при кашле у взрослых особенно примечательна небольшим размером выборки, плохим дизайном исследования и неубедительными результатами, которые предполагают, что может быть небольшое снижение частоты кашля, когда это именно измерено. Фактические доказательства результатов, ориентированных на пациента (например, чувствуют ли пациенты себя лучше, чем при приеме плацебо), неуловимы, а использование кодеина в качестве «золотого стандарта», по которому можно сравнивать другие лекарства, было поставлено под сомнение (так как показывающие, что препарат так же хорош или, по крайней мере, не хуже, чем препарат, не имеющий никакой пользы, а только вредные побочные эффекты и возможность злоупотребления, оставляет желать лучшего). [ нужна цитата ]
Изменение дозы опиоидов может потребоваться при смене лекарств, учитывая различную фармакодинамику опиоидов. Обычно парентеральный (в/в или в/м) морфин используется в качестве стандарта для перехода между опиатами для достижения эквивалентного анальгетического эффекта. Эти различия в эквивалентах морфина могут различаться в зависимости от формы одного и того же лекарства и, конечно же, при пероральном и инъекционном применении. [28] Расчет общей суточной дозы с использованием миллиграммовых эквивалентов морфина используется для выявления пациентов с риском передозировки. [29]
Общие побочные эффекты, связанные с употреблением опиоидов, включают: седативный эффект , тошноту , головокружение, рвоту, запор , физическую зависимость, толерантность и потенциально смертельное угнетение дыхания . Из них наиболее распространенными являются запор и тошнота. Толерантность к запорам не развивается. [30] Вот почему размягчители стула или слабительные средства (полиэтиленгликоль, докузат и сенна) часто назначают вместе с опиоидами. [31]
При передозировке, преднамеренной, случайной или вследствие быстрого превращения кодеина в 2D6 (или трамадола, неопиатного опиоида, который, как и кодеин, мало влияет на рецепторы, а скорее действует как пролекарство с активным метаболитом) это µ- агонист .
Менее распространенные побочные эффекты включают: задержку опорожнения желудка, гипералгезию , иммунологические и гормональные дисфункции (гипогонадизм часто наблюдается у мужчин, принимающих хронические опиоиды, но не всегда проявляется клинически), мышечную ригидность и миоклонию . [32]
Использование опиатов при боли широко распространено в системе здравоохранения. Однако долгосрочное лечение хронической боли является спорным, поскольку существует высокий риск развития зависимости, связанной с его использованием, что приводит к злоупотреблению и перенаправлению на других, даже при правильном приеме. [33] Пристрастие к опиатам будет отдавать предпочтение приобретению этих наркотиков перед другими видами деятельности в своей жизни, что негативно влияет на их профессиональные и личные отношения. Более того, существует не так много хорошо спланированных исследований, оценивающих общую безопасность и эффективность. Многие небольшие исследования с использованием малых доз (часто половины рекомендуемой дозы) не показали большого эффекта, но нельзя полагаться на то, что они дадут много информации о более распространенной практике ступенчатой терапии и медленном повышении дозы.
Хроническое употребление опиоидов предсказуемо приводит к развитию толерантности и может произойти довольно быстро (от нескольких дней до недель). Это происходит даже при приеме умеренных доз (например, ≥25 мг оксикодона в день). Это может привести к тому, что пациенту потребуются более высокие и/или более частые дозы препарата для достижения эйфорического эффекта, хотя это может не быть фактором анальгетического эффекта, поскольку толерантность к дозе опиоида, по-видимому, не связана с потерей эффективности. [34] Толерантность связана с активацией мю-рецепторов (и, возможно, других).
Побочные эффекты, зависящие от концентрации, могут варьироваться в зависимости от генетического полиморфизма пользователя, который может изменить метаболизм препарата. Цитохром P450 (особенно CYP2D6 , а также CYP3A4 ) отвечает за метаболизм различных опиатов до активных метаболитов, а изменения активности CYP450 приводят к изменению уровней препарата в сыворотке. [35]
Боль – это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или потенциальным повреждением тканей. Это важная защитная функция, при которой боль действует как сигнал тревоги, позволяющий избежать или ограничить повреждение тканей. Его нейробиология сложна и включает стимуляцию нескольких различных типов нервов. Опиоиды действуют на опиоидные рецепторы, которые связаны с рецепторами, связанными с ингибитором G-белка (GPCR). Эти рецепторы делятся на 3 класса: µ (мю) , δ (дельта) и κ (каппа) рецепторы. [36]
Более 70% опиоидных рецепторов представляют собой мю-рецепторы, преимущественно расположенные на центральных окончаниях ноцицепторов дорсальных рогов спинного мозга. Остальные 30% опиоидных рецепторов расположены постсинаптически на дендритах спиноталамических нейронов второго порядка и вставочных нейронах. [36]
Когда опиат связывается в качестве агониста с GPCR, возникает сигнальный каскад, приводящий к ингибированию аденилатциклазы и каналов ионов кальция со стимуляцией каналов ионов калия. Конечным эффектом этих изменений является снижение внутриклеточного цАМФ и гиперполяризация нейрональных клеток, снижающая высвобождение нейромедиаторов. [37] Благодаря этому пути, когда опиаты связываются с мю-рецептором и активируют его, происходит снижение передачи болевых сигналов. Этот путь нацелен на изучение обезболивающих свойств, для которых известны и используются опиаты. Другой клинически важной ролью мю является его участие в дыхательных и сердечно-сосудистых функциях, перистальтике желудочно-кишечного тракта , питании и настроении. [38] Эти другие пути важны, поскольку они объясняют побочные эффекты употребления опиатов, такие как угнетение дыхания при высоких дозах, запоры при хроническом употреблении и привыкание. [32]
Лицам со следующими заболеваниями не следует использовать опиоиды: [39]
Ниже приведены факторы риска злоупотребления рецептами на опиаты: [40]
По статистике, пациенты среднего возраста с историей употребления психоактивных веществ и сопутствующими психиатрическими заболеваниями имеют более высокий риск смертности, например самоубийства.
Ятрогенная физиологическая и психологическая зависимость от наркотиков может возникнуть на любом фоне. Некоторые врачи более либеральны в назначении опиатов, и их пациенты становятся зависимыми от опиатов, просто следуя указаниям врача. [41]
Опиат – это старый термин, классически используемый в фармакологии для обозначения препарата, полученного из опиума. В прошлом его использовали для обозначения наркотиков с эффектом, подобным опию, но это использование устарело. Опиоид, более современный термин, используется для обозначения всех веществ, как природных, так и синтетических, которые связываются с опиоидными рецепторами (включая антагонисты).
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )