stringtranslate.com

Разагилин

Разагилин , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Азилект , представляет собой лекарство , которое используется при лечении болезни Паркинсона . [2] [5] Он используется в качестве монотерапии для лечения симптомов на ранней стадии болезни Паркинсона или в качестве дополнительной терапии в более запущенных случаях. [6] Препарат принимают внутрь . [2]

Побочные эффекты разагилина включают , среди прочего, бессонницу и ортостатическую гипотензию . [2] Разагилин действует как ингибитор фермента моноаминоксидазы (МАО) и, следовательно, является ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО). [2] Более конкретно, это селективный ингибитор моноаминоксидазы B (МАО-B). [2] Считается, что препарат действует за счет повышения уровня моноаминового нейромедиатора дофамина в мозге . [2] Разагилин демонстрирует фармакологические отличия от родственного препарата селегилина , в том числе отсутствие амфетамин -подобных метаболитов , активности по высвобождению моноаминов или действия усилителя моноаминергической активности , что может привести к клиническим различиям между препаратами. [7] [8]

Разагилин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в 2005 году [9] и в США в 2006 году. [2] [10] Доступны генерические версии разагилина. [11] [12] [13]

Медицинское использование

болезнь Паркинсона

Разагилин применяется для лечения симптомов болезни Паркинсона как отдельно, так и в сочетании с другими препаратами. Он показал эффективность как при ранней, так и при поздних стадиях болезни Паркинсона и, по-видимому, особенно полезен при лечении немоторных симптомов, таких как усталость . [14] [15] [2]

Teva провела клинические испытания, пытаясь доказать, что разагилин не просто лечит симптомы, но и является препаратом, модифицирующим заболевание , — что он фактически предотвращает гибель дофаминергических нейронов, которые характеризуют болезнь Паркинсона, и замедляет прогрессирование заболевания. Чтобы доказать это, они провели два клинических исследования под названием TEMPO и ADAGIO. Консультативный комитет Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) отклонил их заявление в 2011 году, заявив, что результаты клинических испытаний не доказали, что разагилин оказывает нейропротекторное действие. Основная причина заключалась в том, что в одном из исследований более низкая доза была эффективна для замедления прогрессирования, а более высокая - нет, и это не имело смысла в свете стандартной фармакологии зависимости «доза-реакция» . [16] [17]

Ингибиторы МАО-В, такие как разагилин, могут улучшить некоторые немоторные симптомы болезни Паркинсона. [18] Они могут включать депрессию , нарушения сна и боль (особенно связанные с двигательными колебаниями), но вряд ли включают когнитивные или обонятельные дисфункции. [18] Влияние ингибиторов МАО-В, таких как разагилин, на утомляемость , вегетативные дисфункции , апатию и нарушения контроля импульсов у людей с болезнью Паркинсона, остается неизвестным. [18] Сообщалось, что разагилин значительно улучшает качество жизни у людей с болезнью Паркинсона, но величина эффекта была от незначительной до незначительной и не могла иметь клинического значения. [18] Он показал большую величину эффекта по сравнению с плацебо в отношении депрессии у людей с болезнью Паркинсона. [18] В других исследованиях разагилин уменьшал утомляемость у людей с болезнью Паркинсона. [18] [19] [20] [21] Однако размеры этого эффекта в крупном исследовании были описаны как тривиальные. [18]

Доступные формы

Разагилин выпускается в форме пероральных таблеток  по 0,5 и 1 мг . [2] [11]

Противопоказания

Разагилин не тестировался у беременных женщин. [2]

Побочные эффекты

Маркировка FDA содержит предупреждения о том, что разагилин может вызывать тяжелую гипертонию или гипотонию , может вызывать сонливость , может ухудшать двигательный контроль у некоторых людей, может вызывать галлюцинации и психотическое поведение , может вызывать нарушения контроля над импульсами , может увеличивать риск развития меланомы . и при отмене может вызвать высокую температуру или спутанность сознания . [2]

Побочные эффекты, когда препарат принимается отдельно, включают гриппоподобные симптомы , боли в суставах , депрессию , расстройство желудка , головную боль , головокружение и бессонницу . [2] При приеме леводопы побочные эффекты включают усиление двигательных проблем , случайную травму , внезапное падение артериального давления , боль и отек суставов , сухость во рту , сыпь , ненормальные сновидения и проблемы с пищеварением, включая рвоту , потерю аппетита , потерю веса , расстройства брюшной полости. боль , тошнота и запор . [2] При приеме с другими лекарствами от болезни Паркинсона, кроме леводопы, побочные эффекты включают периферические отеки, падения, боли в суставах, кашель и бессонницу. [2]

По данным метаанализа 2013 года , ни один из наиболее частых побочных эффектов разагилина не возникал значительно чаще, чем при приеме плацебо . [22] Был сделан вывод, что разагилин хорошо переносится . [22]

Было обнаружено, что разагилин вызывает ортостатическую гипотензию в качестве побочного эффекта. [2] Частота развития ортостатической гипотензии в ряде различных клинических исследований была в 1,2–5 раз выше, чем при приеме плацебо: от 3,1 до 44% при приеме разагилина и от 0,6 до 33% при приеме плацебо. [2] [примечание 1] Ортостатическая гипотензия, как правило, наиболее выражена в первые 2  месяца лечения, а затем имеет тенденцию к снижению со временем. [2] Разагилин также может вызывать гипотонию в положении лежа и не связанную с стоянием. [2] В клиническом исследовании частота возникновения гипотонии составила 3,2% при приеме разагилина по сравнению с 1,3% при приеме плацебо. [2]

Редко сообщалось, что разагилин вызывает нарушения контроля над импульсами , [23] [24] [25] [26] [27] обсессивно-компульсивные симптомы , [28] гиперсексуальность , [29] [30] [31] [26] и спонтанный оргазм или эякуляция . [32] [33] [34] [35] Другие редкие побочные эффекты, связанные с разагилином, включают плеврототонус (синдром Пизы), [36] [37] [38] сетчатое ливедо , [39] разрыв сухожилия , [40] и гипогликемию . [41]

Серотониновый синдром редко наблюдался при применении разагилина как отдельно, так и в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), такими как эсциталопрам , пароксетин и сертралин , а также другими ИМАО, такими как линезолид . [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49]

Сообщалось о синдроме отмены, связанном с разагилином . [50]

Передозировка

Разагилин изучался в однократных дозах до 20  мг и в повторных дозах до 10  мг/сут и хорошо переносился в этих дозах. [51] [52] [53] Однако в исследовании по увеличению дозы при одновременной терапии леводопой доза  разагилина в дозе 10 мг/день была связана с сердечно-сосудистыми побочными эффектами, включая гипертонию и ортостатическую гипотензию у некоторых людей. [2] Симптомы передозировки разагилина могут быть аналогичны симптомам неселективных ИМАО. [2] Начало симптомов может задерживаться на 12  часов и не достигать пика в течение 24  часов. [2] Могут возникнуть самые разные симптомы, при этом заметно вовлекаются центральная нервная система и сердечно-сосудистая система . [2] Результатом может стать смерть, и необходима немедленная госпитализация. [2] При передозировке разагилина возник серотониновый синдром , поэтому следует тщательно контролировать температуру тела . [2] Специфического противоядия от передозировки не существует , лечение является поддерживающим и основано на симптомах. [2]

Взаимодействия

Серотониновый синдром и гипертонический криз

Разагилин противопоказан вместе с известными серотонинергическими средствами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА), тетрациклические антидепрессанты (ТЦА), триазолопиридины или антагонисты и ингибиторы обратного захвата серотонина (ТОРС), такие как тразодон . и другие ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), а также меперидин (петидин), трамадол , метадон , пропоксифен , декстрометорфан , зверобой и циклобензаприн из-за потенциального риска развития серотонинового синдрома . [1] [2] Тем не менее, риск представляется низким, основываясь на большом исследовании с участием 1504  человек, которое искало серотониновый синдром у людей с болезнью Паркинсона, которые лечились разагилин плюс антидепрессанты, разагилин без антидепрессантов или антидепрессанты плюс лекарства от Паркинсона. кроме разагилина или селегилина, и в которых не было выявлено ни одного случая. [14]

Существует риск психоза или странного поведения, если разагилин используется с декстрометорфаном. [2]

Существует риск неселективного ингибирования МАО и гипертонического криза при применении разагилина с другими ИМАО. [2]

Разагилин может иметь риск гипертонического криза в сочетании с симпатомиметическими средствами, такими как амфетамины , эфедрин , адреналин , изометептен и псевдоэфедрин . [1] Однако, исходя из широкого клинического опыта применения родственного селективного ингибитора МАО-В селегилина , периодическое использование безрецептурных симпатомиметиков, таких как псевдоэфедрин, по-видимому, представляет минимальный риск гипертонического криза. [1] В любом случае комбинацию симпатомиметиков с ингибиторами МАО-В, такими как разагилин и селегилин, следует проводить с осторожностью. [1]

Взаимодействие цитохрома P450

Разагилин метаболизируется ферментом CYP1A2 цитохрома P450 . [1] [2] Было обнаружено, что ципрофлоксацин , известный ингибитор CYP1A2 от умеренной до сильной степени , [54] увеличивает уровни разагилина в площади под кривой на 83% без изменения периода его полувыведения . [1] [2] Таким образом, мощные ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, циметидин и флувоксамин , могут увеличивать воздействие разагилина. [1] [2] Дозировка разагилина может быть снижена вдвое до 0,5 мг/день у людей, принимающих мощные ингибиторы CYP1A2. [2] И наоборот, мощные индукторы CYP1A2 , такие как омепразол и курение табака , могут снизить воздействие разагилина. [1] Было обнаружено, что сочетание разагилина с субстратами CYP1A2, такими как теофиллин, не изменяет фармакокинетику ни одного из препаратов. [1] [2]  

Разагилин не ингибирует ферменты цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP2A6 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 или CYP4A . [1] [2] В результате маловероятно, что он будет взаимодействовать с другими препаратами, метаболизирующимися этими ферментами. [1] [2]

Фармакология

Фармакодинамика

Ингибитор моноаминоксидазы

Болезнь Паркинсона характеризуется гибелью клеток, вырабатывающих дофамин , нейромедиатор . Фермент моноаминоксидаза (МАО) расщепляет нейромедиаторы. МАО имеет две формы: МАО-А и МАО-Б . Обычно считается, что МАО-Б расщепляет дофамин ; однако недавние данные свидетельствуют о том, что МАО-А может в основном или полностью отвечать за метаболизм дофамина. [55] Разагилин предотвращает распад дофамина путем необратимого связывания с МАО-В. Таким образом, дофамин более доступен, что в некоторой степени компенсирует уменьшенное его количество, вырабатываемое в мозгу людей с болезнью Паркинсона. [14]

Разагилин действует как селективный и мощный необратимый ингибитор ферментов моноаминоксидазы (МАО), моноаминоксидазы В (МАО-В) и моноаминоксидазы А (МАО-А). [2] Он избирательно ингибирует МАО-В по сравнению с МАО-А, но также может ингибировать МАО-А в высоких дозах или концентрациях. [1] [2] МАО-В участвует в метаболизме моноаминового нейромедиатора дофамина в организме и мозге. [1] [2] Считается, что, ингибируя МАО-В, разагилин повышает уровень дофамина. [1] [2] Считается, что в случае болезни Паркинсона за терапевтическую эффективность разагилина при лечении этого заболевания ответственен повышенный уровень дофамина в полосатом теле . [1] [2]

Разагилин ингибирует активность МАО-В тромбоцитов при однократном приеме на 35% через час после приема 1  мг, на 55% после приема 2  мг, на 79% после приема 5  мг и на 99% после приема 10  мг у здоровых молодых людей. [1] [56] [2] [53] При всех уровнях дозы максимальное ингибирование сохраняется в течение как минимум 48  часов после приема дозы. [1] [53] При повторных дозах разагилин достигает более чем 99% ингибирования тромбоцитов МАО-В после 6  дней приема 2  мг/день, 3  дней приема 5  мг/день и 2 дней приема 10  мг/день. [1] [56] [53] Аналогично, повторное введение разагилина в дозах 0,5, 1 и 2  мг/день приводило к полному ингибированию МАО-В. [2] Считается, что клинически значимое ингибирование МАО-В требует ингибирования 80% и выше. [1] После приема последней дозы уровни МАО-В тромбоцитов остаются значительно сниженными в течение 7  дней и возвращаются к исходному уровню через 2  недели. [1] [53] У людей с болезнью Паркинсона разагилин в дозе 1  мг/день достигал почти полного ингибирования тромбоцитарного МАО-В после 3  дней приема. [1] Рекомендуемая схема дозирования разагилина при болезни Паркинсона (1  мг/день) была описана как несколько сомнительная и потенциально чрезмерная с фармакологической точки зрения. [57]

Было обнаружено, что период полувыведения МАО-В в мозге после прекращения приема ингибитора МАО-В (в частности, селегилина) составляет примерно 40  дней. [1] Аналогичным образом, восстановление MAO-B в мозге после прекращения приема разагилина было постепенным и происходило в течение 6  недель. [58] [59] Было обнаружено, что клиническая эффективность разагилина при болезни Паркинсона сохраняется в течение 6-недельной фазы вымывания после прекращения приема препарата. [1]

Разагилин примерно в 30–100  раз более эффективен в ингибировании МАО-В, чем МАО-А in vitro , и примерно в 17–65  раз более эффективен в ингибировании МАО-В по сравнению с МАО-А in vivo у грызунов. [1] Разагилин не усиливает прессорные эффекты воздействия тирамина у людей, что указывает на то, что он селективен в отношении ингибирования МАО-В и не оказывает значимого ингибирования МАО-А. [1] [2] Ожидается, что при достаточно высоких дозах разагилин в конечном итоге станет неселективным и дополнительно ингибирует МАО-А у людей. [1] [2] Однако неизвестно, какой порог дозы потребуется, чтобы это произошло. [1]

Разагилин представляет собой R (+)-энантиомер AGN-1135, рацемическую смесь разагилина (TVP-1012) и S (-)-энантиомера (TVP-1022). [56] [1] Практически вся ингибирующая МАО активность AGN-1135 заключается в R (+)-энантиомере разагилина, при этом этот энантиомер имеет в 1000 раз большую ингибирующую эффективность МАО-B, ​​чем S (-)-. энантиомер. [56] [1] Кроме того, S (-)-энантиомер менее селективен в отношении МАО-В по сравнению с МАО-А. [1] В результате очищенный R (+)-энантиомер разагилина стал формой соединения, перспективной для клинической разработки. [56] [1]

Селегилин был первым селективным ингибитором МАО-В. [60] Селегилин и разагилин обладают одинаковой селективностью ингибирования МАО-В по сравнению с МАО-А. [7] [61] Однако разагилин в 5–10 раз более эффективен, чем селегилин, в ингибировании МАО-В, в результате чего первый клинически используется в более низких дозах, чем второй (1  мг/день против 5–10  мг) . /день соответственно). [7] [1] [61] Кроме того, селегилин метаболизируется в левометамфетамин и левоамфетамин . [62] Эти метаболиты вызывают высвобождение норадреналина и дофамина , оказывают симпатомиметическое и психостимулирующее действие и могут способствовать эффектам и побочным эффектам селегилина. [7] [63] В отличие от селегилина, разагилин не превращается в метаболиты с амфетаминоподобным действием. [1] Амфетаминовые метаболиты селегилина могут способствовать значительным клиническим различиям между селегилином и разагилином. [7]

Разагилин метаболизируется в 1( R )-аминоиндан, который не оказывает амфетаминоподобного действия и проявляет нейропротекторные свойства в клетках и на животных моделях. [9]

Было обнаружено, что селективные ингибиторы МАО-В, включая разагилин и селегилин, повышают уровень дофамина в полосатом теле у крыс in vivo . [64] [65] [66] Было высказано предположение, что это может быть связано с сильным ингибированием метаболизма β-фенилэтиламина , который является эндогенным субстратом МАО-В, обладающим усилителем моноаминергической активности и действием агента, высвобождающего норадреналин-дофамин . [64] [65] [66] [67] [68] β-фенилэтиламин был описан как «эндогенный амфетамин», и его уровень в мозге резко увеличивается (в 10–30 раз) ингибиторами МАО-В, такими как селегилин. [69] [70] [68] Повышение уровня β-фенилэтиламина может быть связано с действием ингибиторов МАО-В при лечении болезни Паркинсона. [64] [65] [66] [68]

Другие действия

Разагилин избирательно ингибирует МАО по сравнению с взаимодействиями с другими белками , включая α-адренергические рецепторы , β-адренергические рецепторы , мускариновые рецепторы ацетилхолина и другие мишени . [1] [61]

Основной метаболит разагилина, 1-аминоиндан, либо не ингибирует МАО, либо демонстрирует лишь слабое ингибирование МАО-В. [1] [57] Он также не обладает амфетаминоподобной активностью. [1] [57] Однако 1-аминоиндан не лишен фармакологической активности. [1] [57] Как и разагилин, 1-аминоиндан проявляет нейропротекторную активность в некоторых экспериментальных моделях. [1] [57] Кроме того, на животных моделях болезни Паркинсона было обнаружено, что 1-аминоиндан усиливает дофаминергическую нейротрансмиссию в полосатом теле и улучшает двигательную функцию независимо от ингибирования МАО . [57] 2-Аминоиндан , близкородственный позиционный изомер 1-аминоиндана, как известно, ингибирует обратный захват и индуцирует высвобождение дофамина и норадреналина , а также оказывает психостимулирующее действие на грызунов, хотя и с меньшей эффективностью , чем амфетамин , но разагилин. не метаболизируется в это соединение. [71] [72] Было обнаружено, что 1-аминоиндан ингибирует обратный захват норэпинефрина в 28 раз менее эффективно, чем 2-аминоиндан, и ингибирует обратный захват дофамина в 300 раз менее эффективно, чем 2-аминоиндан, с IC 50. Подсказка: половина максимальной ингибирующей концентрациизначения ингибирования обратного захвата дофамина в одном исследовании составляли 0,4  мкМ для амфетамина , 3,3  мкМ для 2-аминоиндана и 1  мМ для 1-аминоиндана. [72] [73] [74] В отличие от 2-аминоиндана, который повышал двигательную активность у грызунов (+49%), 1-аминоиндан подавлял двигательную активность (-69%). [72] С другой стороны, было обнаружено, что 1-аминоиндан усиливает психостимулирующее действие амфетамина на грызунов. [73]

В то время как селегилин является усилителем катехоламинергической активности , что может быть опосредовано агонизмом TAAR1 , разагилин не обладает таким действием. [67] [75] [8] [76] Вместо этого разагилин фактически противодействует эффектам селегилина как усилителя катехоламинергической активности, что может быть опосредовано антагонизмом TAAR1 . [8]

Сообщалось, что разагилин напрямую связывается с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой (ГАФД) и ингибирует ее . [7] [77] Это может играть модулирующую роль в его клинической эффективности при болезни Паркинсона. [7] [77] Селегилин также связывается и ингибирует ГАФД. [7]

Было обнаружено, что разагилин обратимо связывается с α-синуклеином , основным белком , участвующим в патофизиологии болезни Паркинсона, и это действие может быть нейропротекторным . [78] [79] [80]

Фармакокинетика

Поглощение

Разагилин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме и имеет абсолютную биодоступность примерно 36% . [1] [2] Пиковые уровни и площадь под кривой разагилина линейны и пропорциональны дозе в диапазоне доз от 0,5 до 10  мг. [1] [2] Время достижения пиковых уровней разагилина составляет от 0,5 до 0,7  часов, а пиковые уровни равновесного состояния  составляют в среднем 8,5 нг/мл. [1] [2]

В равновесном состоянии время достижения пиковых уровней основного метаболита разагилина ( R )-1-аминоиндана составляет 2,1  часа, его пиковые уровни составляют 2,6  нг/мл, а уровни площади под кривой составляют 10,1  нг/ч. мл. [1]

Прием разагилина с пищей (в виде еды с высоким содержанием жиров) увеличивает пиковые уровни примерно на 60%, а уровни площади под кривой примерно на 20%, тогда как время достижения пиковых уровней не меняется. [1] [2] Поскольку воздействие разагилина существенно не изменяется, разагилин можно принимать независимо от приема пищи. [1] [2]

Распределение

Средний объем распределения разагилина составляет 87  л или от 182 до 243  л в зависимости от источника. [1] [2] Он легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и попадает в центральную нервную систему . [1]

Связывание разагилина с белками плазмы составляет от 60 до 70% или от 88 до 94% в зависимости от источника. [1] [2] В случае последнего диапазона от 61 до 63% связывания приходилось на альбумин . [2]

Метаболизм

Разагилин интенсивно метаболизируется в печени . [1] [2] Метаболизируется в основном путем N- деалкилирования в печени с помощью фермента CYP1A2 цитохрома P450, который образует основной метаболит ( R )-1-аминоиндан. [1] [2] [52] Он также метаболизируется путем гидроксилирования с помощью ферментов цитохрома P450 с образованием 3-гидрокси- N- пропаргил-1-аминоиндана (3-OH-PAI) и 3-гидрокси-1-аминоиндана (3-OH -АИ). [2] Разагилин и его метаболиты также подвергаются конъюгации посредством глюкуронидации . [2]

Следует тщательно контролировать применение разагилина у людей, принимающих другие препараты, ингибирующие или индуцирующие CYP1A2. [2] [81] В некоторых исследованиях было обнаружено, что варианты CYP1A2 изменяют воздействие разагилина, но не в других. [81] [82] Курение табака , известного ингибитора CYP1A2, не изменяло воздействие разагилина. [81] Транспортеры лекарственного средства могут иметь более важное значение для влияния на фармакокинетику разагилина, чем метаболизирующие ферменты. [82]

Воздействие разагилина увеличивается у людей с печеночной недостаточностью . [1] [2] У людей с легкой печеночной недостаточностью пиковые уровни разагилина повышаются на 38%, а уровни площади под кривой - на 80%, тогда как у людей с умеренными нарушениями функции печени пиковые уровни повышаются на 83%. и уровень площади под кривой на 568%. [1] [2] В результате дозу разагилина следует уменьшить вдвое до 0,5  мг/день у людей с легкой печеночной недостаточностью, а разагилин считается противопоказанным людям с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. [2]

Устранение

Разагилин выводится преимущественно с мочой (62%) и в значительно меньшей степени с калом (7%). [2] Разагилин выводится с мочой в неизмененном виде в количестве менее 1%. [1] Следовательно, он почти полностью метаболизируется до выведения. [2]

Период полувыведения разагилина составляет 1,34  часа. [1] В устойчивом состоянии период полураспада составляет 3  часа. [2] Поскольку разагилин действует как необратимый ингибитор МАО-В, его действие и продолжительность эффекта не зависят от периода его полувыведения или устойчивой концентрации в организме. [1] [2]

Пероральный клиренс разагилина составляет 94,3  л/ч и аналогичен нормальному печеночному кровотоку (90  л/ч). [1] Это указывает на то, что непеченочные механизмы не принимают существенного участия в выведении разагилина. [1]

Умеренная почечная недостаточность не влияла на воздействие разагилина, тогда как воздействие ( R )-1-аминоиндана увеличивалось в 1,5 раза. [2] Поскольку ( R )-1-аминоиндан не является ингибитором МАО, легкая и умеренная почечная недостаточность не требует коррекции дозы разагилина. [2] Данные о тяжелой или терминальной почечной недостаточности отсутствуют. [2]

Химия

Разагилин, также известный как ( R )-N - пропаргил-1-аминоиндан и его прежнее кодовое название TVP-1012, представляет собой вторичный циклический бензиламин- пропаргиламин . [1] [56] Это R (+)- энантиомер хирального рацемического соединения AGN-1135 ( N -пропаргил-1-аминоиндан), тогда как S ( - )-энантиомер представляет собой TVP-1022 (( S )- N- пропаргил-1-аминоиндан). [1] [56] Разагилин является мощным и селективным ингибитором МАО-В , тогда как TVP-1022 является очень слабым и плохо селективным ингибитором МАО. [1] [56]

Были изучены как гидрохлоридная , так и мезилатная соли разагилина, и было обнаружено, что они имеют схожие фармакологические , фармакокинетические и токсикологические профили. [1] Однако мезилатная соль разагилина в конечном итоге была выбрана для использования в качестве фармацевтического препарата из-за благоприятной химической стабильности . [1] [2]

Пропаргильная группа играет важную роль в фармакодинамике разагилина. [1] Он ковалентно и необратимо связывается с фрагментом флавинадениндинуклеотида (FAD) фермента МАО . [1] Селективность разагилина в отношении МАО-Б по сравнению с МАО-А зависит от сохранения расстояния не более двух атомов углерода между ароматическим кольцом и N -пропаргильной группой. [1] Пропаргильная группа разагилина также важна для ее нейропротекторного и антиапоптопического действия, которое не зависит от ингибирования МАО. [1]

Разагилин структурно близок к селегилину ( R (-)- N -пропаргилметамфетамин). [1] Однако, в отличие от селегилина, разагилин не является замещенным амфетамином , а является производным аминоиндана . [1] Химические структуры амфетаминов и аминоинданов очень похожи. [83] Однако, в то время как селегилин метаболизируется в левометамфетамин и левоамфетамин и может вызывать амфетаминоподобные эффекты, разагилин этого не делает. [1] [71] Вместо этого он метаболизируется в ( R )-1-аминоиндан (TVP-136) и не оказывает такого действия. [1] [71] [84] [85]

SU-11739 (AGN-1133; N -метил- N- пропаргил-1-аминоиндан), N - метилированный аналог разагилина, также является MAO-B-предпочтительным ИМАО. [56] [86] [87] Однако он менее селективен в ингибировании МАО-В по сравнению с МАО-А, чем разагилин. [86] [87] Другой структурно родственный селективный ингибитор МАО-В, ладостигил ( N -пропаргил-(3R ) -аминоиндан-5-ил- N- пропилкарбамат; TV-3326), был разработан на основе структурной модификации разагилина и, кроме того, действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы благодаря своему карбаматному фрагменту. [1]

Разагилин и его метаболит ( R )-1-аминоиндан структурно родственны 2 -аминоиндану и его производным , таким как 5,6-метилендиокси-2-аминоиндан (MDAI), 5,6-метилендиокси - N -метил-2-аминоиндан (MDMAI). и 5-йод-2-аминоиндан (5-IAI). [71]

История

Рацемическая форма препарата была изобретена Аспро Николасом в начале 1970-х годов. Мусса Б. Х. Юдим определил его как потенциальное лекарство от болезни Паркинсона и, работая с сотрудниками Техниона – Израильского технологического института в Израиле, и фармацевтической компании Teva Pharmaceuticals , определил R-изомер как активную форму препарата. [88] Teva вывела его на рынок в партнерстве с Lundbeck в Европейском Союзе и Eisai в США и других странах.

До открытия разагилина в 1965 году был запатентован его близкий аналог под названием SU-11739 (AGN-1133; J-508; N -метил- N- пропаргил -1-аминоиндан). [89] Сначала N- метил был необходим для того, чтобы агент считался циклизованным по кольцу аналогом паргилина с примерно в 20 раз большей эффективностью. [90] Однако N -метиловое соединение представляло собой неселективный ИМАО. [87] Кроме того, сообщалось, что SU-11739 обладает сильным действием по высвобождению катехоламинов . [91] 

Рацемический разагилин был открыт и запатентован Аспро Николасом в 1970-х годах как кандидат на лекарство для лечения гипертонии . [92]

Мусса Б. Х. Юдим участвовал в разработке селегилина как лекарства от болезни Паркинсона в сотрудничестве с Питером Райдерером. [93] Он назвал соединение AGN 1135. [94] В 1996 году Юдим в сотрудничестве с учёными из Техниона и Национального института здравоохранения США и используя соединения, разработанные совместно с Teva Pharmaceuticals , опубликовал статью, в которой авторы написали, что они вдохновленные рацемической природой депренила и большей активностью одного из его стереоизомеров, L-депренила, который стал селегилином , исследовать качества изомеров соединения Аспро, и они обнаружили, что R-изомер обладает почти всей активностью ; это соединение стало разагилином. [94] Они назвали мезилатную соль R-изомера TVP-1012 и гидрохлоридную соль TVP-101. [94]

Teva и Технион подали патентные заявки на это рацемически чистое соединение, методы его получения и методы его использования для лечения болезни Паркинсона и других расстройств, и в конечном итоге Технион передал свои права Teva. [92]

Teva начала разработку разагилина и к 1999 году прошла III фазу испытаний и заключила партнерство с Lundbeck , в рамках которого Lundbeck согласилась разделить расходы и получила совместное право на продажу препарата в Европейском Союзе. [95] В 2003 году Teva стала партнером Eisai , предоставив Eisai право совместно продавать препарат от болезни Паркинсона в США, а также совместно разрабатывать и продавать препарат от болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваний. [96]

Он был одобрен Европейским агентством по лечению болезни Паркинсона в 2005 году [9] и в США в 2006 году. [10]

После одобрения разагилин некоторые авторы описывали его как препарат «я тоже », который не предложил ничего нового с точки зрения эффективности и переносимости по сравнению с селегилином. [97] [98] Однако другие утверждали, что разагилин демонстрирует значительные различия и улучшения по сравнению с селегилином, например, отсутствие у него метаболитов амфетамина и связанных с ним эффектов высвобождающего моноамины агента , что может улучшить переносимость и безопасность . [97] [7] И наоборот, другие утверждали, что разагилин может быть менее эффективным, чем селегилин, из-за отсутствия у него усиливающего действия катехоламинергической активности . [67] [8] [99] [100]

Общество и культура

Имена

Разагилин – непатентованное название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное названиеи СШАПодсказка Название, принятое в США. [101] [102] Он также известен под своим прежним кодовым названием TVP-1012 . [56] Разагилин продается, среди прочего, под торговой маркой Азилект. [2] [11]

Общие формы

Доступны более дешевые дженерики разагилина. [11] [12] [13]

Исследовать

Нейродегенеративные заболевания

Разагилин находился в стадии разработки для лечения болезни Альцгеймера . [103] Однако разработка была прекращена. [103]

Эффективность разагилина была проверена на людях с множественной системной атрофией в крупном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании по модификации заболевания ; препарат не помог. [15] [104]

Сообщалось, что разагилин улучшает симптомы у людей с замирающей походкой . [105] [106]

Разагилин изучался при лечении бокового амиотрофического склероза (БАС; болезнь Лу Герига). [107] [108] [109] [110]

Другие условия

Разагилин описывается как новый потенциальный антидепрессант . [111] Было обнаружено, что ингибиторы МАО-В уменьшают симптомы депрессии у людей с болезнью Паркинсона с небольшой величиной эффекта . [112] [18] Однако, по-видимому, разагилин не изучался при лечении депрессии у людей без болезни Паркинсона [113] , и он не был разработан и не одобрен для лечения депрессии. [103] В исследовании на животных селегилин был эффективен в моделях антидепрессантоподобной активности , тогда как разагилин был неэффективен. [114] [115]

Сообщалось, что разагилин уменьшает синдром беспокойных ног (СБН). [116] [117] [118]

Примечания

  1. ^ Частота ортостатической гипотензии в отдельных клинических исследованиях, представленных на этикетке разагилина FDA, составляла: 13% против 9% в группе плацебо, 40–44% против 33% в группе плацебо, 7% против 3% в группе плацебо, 9 % против 6% в группе плацебо и 3,1% против 0,6% в группе плацебо. [2] В другом исследовании частота развития гипотонии (не только ортостатической) составила 3,2% по сравнению с 1,3% в группе плацебо. [2]

Рекомендации

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs Chen JJ , Своп Д.М. (август 2005 г.). «Клиническая фармакология разагилина: новый пропаргиламин второго поколения для лечения болезни Паркинсона». Журнал клинической фармакологии . 45 (8): 878–894. дои : 10.1177/0091270005277935. PMID  16027398. S2CID  24350277. Архивировано из оригинала 11 июля 2012 года.
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce «Таблетка азилекта-разагилина мезилата». ДейлиМед . 30 июня 2020 г. Проверено 23 июля 2024 г.
  3. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
  4. ^ "Азилект ЭПАР". Европейское агентство по лекарственным средствам . 21 февраля 2005 г. Проверено 23 июля 2024 г.
  5. ^ Олдфилд V, Китинг GM, Перри CM (2007). «Разагилин: обзор его использования при лечении болезни Паркинсона». Наркотики . 67 (12): 1725–1747. дои : 10.2165/00003495-200767120-00006. PMID  17683172. S2CID  195688993.
  6. ^ Галлахер Д.А., Шраг А. (2008). «Влияние новых фармакологических методов лечения на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона». Препараты ЦНС . 22 (7): 563–586. дои : 10.2165/00023210-200822070-00003. PMID  18547126. S2CID  29707067.
  7. ^ abcdefghi Герлах М, Райхманн Х, Ридерер П (2012). «Критический обзор доказательств доклинических различий между разагилином и селегилином». Базальный ганглий . 2 (4): С9–С15. дои : 10.1016/j.baga.2012.04.032.
  8. ^ abcd Харсинг Л.Г., Тимар Дж., Микля I (август 2023 г.). «Поразительные нейрохимические и поведенческие различия в способе действия селегилина и разагилина». Международный журнал молекулярных наук . 24 (17): 13334. doi : 10.3390/ijms241713334 . ПМЦ 10487936 . ПМИД  37686140. 
  9. ^ abc Шапира А., Бэйт Дж., Киркпатрик П. (август 2005 г.). «Разагилин». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (8): 625–626. дои : 10.1038/nrd1803. ПМИД  16106586.
  10. ^ ab Сильверман Р.Б., Холладей М.В. (29 марта 2014 г.). Органическая химия дизайна и действия лекарств . Амстердам Гейдельберг: Академическая пресса. ISBN 978-0-12-382031-0.
  11. ^ abcd «Drugs@FDA: лекарства, одобренные FDA» . accessdata.fda.gov . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 29 июля 2024 г.
  12. ^ Аб Вонг А, Нг С (1 декабря 2021 г.). «Разагилин (Азилект): использование, побочные эффекты, дозировка и обзоры». ГудРкс . Проверено 29 июля 2024 г.
  13. ^ ab «Доступность общего Азилекта». Наркотики.com . 11 июля 2024 г. Проверено 29 июля 2024 г.
  14. ^ abc Стокки Ф, Фоссати С, Торти М (2015). «Разагилин для лечения болезни Паркинсона: обновленная информация». Экспертное заключение по фармакотерапии . 16 (14): 2231–2241. дои : 10.1517/14656566.2015.1086748. PMID  26364897. S2CID  6823552.
  15. ^ аб Пове В., Малькнехт П., Крисмер Ф. (сентябрь 2015 г.). «Терапевтические достижения в лечении множественной системной атрофии и прогрессирующего надъядерного паралича». Двигательные расстройства . 30 (11): 1528–1538. дои : 10.1002/mds.26334. PMID  26227071. S2CID  30312372.
  16. ↑ Свидерский В (19 октября 2011 г.). «Консультанты FDA отклоняют просьбу Teva о расширении лейбла Azilect». Рейтер и Гаарец .
  17. ^ Кац Р. «Справочный пакет Консультативного комитета по периферической и центральной нервной системе по азилекту» (PDF) . FDA . Проверено 7 декабря 2011 г.
  18. ^ abcdefgh Цубои Т., Сатаке Ю., Хирага К., Ёкой К., Хаттори М., Сузуки М. и др. (июнь 2022 г.). «Влияние ингибиторов МАО-В на немоторные симптомы и качество жизни при болезни Паркинсона: систематический обзор». npj Болезнь Паркинсона . 8 (1): 75. дои : 10.1038/s41531-022-00339-2. ПМЦ 9192747 . ПМИД  35697709. 
  19. ^ Элберс Р.Г., Верхуф Дж., ван Веген Э.Э., Берендсе Х.В., Кваккель Г. (октябрь 2015 г.). «Вмешательства при усталости при болезни Паркинсона». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (10): CD010925. дои : 10.1002/14651858.CD010925.pub2. ПМК 9240814 . ПМИД  26447539. 
  20. ^ Stocchi F (февраль 2014 г.). «Преимущества лечения разагилином симптомов усталости у пациентов с ранней болезнью Паркинсона». Европейский журнал неврологии . 21 (2): 357–360. дои : 10.1111/ene.12205. ПМИД  23790011.
  21. ^ Лим Т.Т., Клюгер Б.М., Родригес Р.Л., Малати И.А., Паласио Р., Охо О.О. и др. (ноябрь 2015 г.). «Разагилин для симптоматического лечения усталости при болезни Паркинсона». Двигательные расстройства . 30 (13): 1825–1830. дои : 10.1002/mds.26429. ПМИД  26769459.
  22. ^ ab Солис-Гарсия дель Посо Дж., Мингес-Мингес С., де Гроот П.В., Джордан Дж. (июль 2013 г.). «Метаанализ разагилина: внимание к клинической безопасности и нежелательным явлениям при лечении болезни Паркинсона». Экспертное мнение Препарат Саф . 12 (4): 479–486. дои : 10.1517/14740338.2013.790956. ПМИД  23634791.
  23. ^ Витале С., Амбони М., Эрро Р., Пикилло М., Пеллеккья М.Т., Бароне П. и др. (июнь 2019 г.). «Управление болезнью Паркинсона и расстройства контроля над импульсами: текущее состояние и перспективы на будущее». Экспертный обзор нейротерапии . 19 (6): 495–508. дои : 10.1080/14737175.2019.1620603. ПМИД  31148487.
  24. ^ Витале С., Сантанджело Г., Эрро Р., Эррико Д., Манганелли Ф., Импрота I и др. (Апрель 2013). «Нарушения контроля над импульсами, вызванные разагилином в качестве дополнительной терапии болезни Паркинсона: сообщение о 2 случаях». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 19 (4): 483–484. doi :10.1016/j.parkreldis.2012.11.008. ПМИД  23305965.
  25. ^ Леви А., Ланг А.Е. (июль 2017 г.). «Рецидивирующее расстройство контроля импульсов, связанное с лечением разагилином болезни Паркинсона». Канадский журнал неврологических наук. Le Journal Canadien des Sciences Neurologiques . 44 (4): 447–448. дои : 10.1017/cjn.2016.307. ПМИД  28767029.
  26. ^ аб Гальвез-Хименес, Н. (2008, июль). Гиперсексуальность, вызванная разагилином и селегилином, и другие расстройства контроля импульсов (ICB) при болезни Паркинсона (БП): отчет о 3 случаях. В ДВИЖИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВАХ (том 23, № 9, стр. 1347-1347). COMMERCE PLACE, 350 MAIN ST, МАЛДЕН 02148, Массачусетс, США: WILEY-BLACKWELL.
  27. ^ Сенол, М., и Кендирли, М. (октябрь 2018 г.). Разагилин как дополнительная терапия, вызывающая нарушения контроля импульсивности при болезни Паркинсона. В ДВИЖИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВАХ (том 33, стр. S832-S832). 111 RIVER ST, ХОБОКЕН 07030-5774, Нью-Джерси, США: WILEY.
  28. ^ Севинкок Л., Кунт Д.А., Озгур Б.Г. (август 2014 г.). «Компульсивное поведение, связанное с разагилином: отчет о случае». Журнал клинической психофармакологии . 34 (4): 529–530. doi :10.1097/JCP.0000000000000161. ПМИД  24943393.
  29. ^ Старк Р., Клакен Т., Потенца М.Н., Брэнд М., Стралер Дж. (2018). «Современное понимание поведенческой нейронауки компульсивного расстройства сексуального поведения и проблемного использования порнографии». Текущие отчеты по поведенческой нейронауке . 5 (4): 218–231. дои : 10.1007/s40473-018-0162-9. ISSN  2196-2979.
  30. ^ Рейес Д., Курако К., Гальвез-Хименес Н. (март 2014 г.). «Разагилин вызывал гиперсексуальность при болезни Паркинсона». Журнал клинической неврологии . 21 (3): 507–508. дои : 10.1016/j.jocn.2013.04.021. ПМИД  24055209.
  31. ^ Симонет С, Фернандес Б, Сердан ДМ, Дуарте Дж (ноябрь 2016 г.). «Гиперсексуальность, вызванная разагилином при монотерапии болезни Паркинсона». Неврологические науки . 37 (11): 1889–1890. дои : 10.1007/s10072-016-2668-9. ПМИД  27401808.
  32. ^ Чен WH, Чу YH, Чен Кюй (2018). «Спонтанный оргазм, связанный с наркотиками: отчет о случае и систематический обзор литературы». Клиническая нейрофармакология . 41 (1): 31–37. дои : 10.1097/WNF.0000000000000259. ПМИД  29194112.
  33. ^ Уца А.У., Козак Х.Х. (август 2014 г.). «Случай спонтанных оргазмов, вызванных разагилином, у пациентки». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 20 (8): 929–930. doi :10.1016/j.parkreldis.2014.04.004. ПМИД  24837642.
  34. ^ Чуанг Р.С., Ланг А.Е. (октябрь 2009 г.). «Спонтанная эякуляция, вызванная разагилином». Двигательные расстройства . 24 (14): 2160–2161. дои : 10.1002/mds.22746. ПМИД  19735087.
  35. ^ Абдель-Хамид И.А., Али О.И. (июль 2021 г.). «Спонтанная эякуляция: целевой обзор для врачей». Обзоры сексуальной медицины . 9 (3): 406–422. дои : 10.1016/j.sxmr.2020.11.001. ПМИД  33262094.
  36. ^ Солла П., Каннас А., Орофино Г., Марросу Ф. (март 2015 г.). «Разагилин и синдром Пиза у пациентов с болезнью Паркинсона». Нейрол Науч . 36 (3): 485–386. doi : 10.1007/s10072-014-2024-x. ПМИД  25481627.
  37. ^ Валентино Ф, Косентино Г, Фиерро Б, Реалмуто С, Мастрилли С, Саветтьери Г и др. (октябрь 2014 г.). «Коварное начало синдрома Пизы после терапии разагилином у пациента с болезнью Паркинсона». Нейрол Науч . 35 (10): 1615–1617. дои : 10.1007/s10072-014-1806-5. ПМИД  24770981.
  38. ^ Фазано А., Ди Маттео А., Витале С., Сквинтани Г., Фериго Л., Бомбьери Ф. и др. (декабрь 2011 г.). «Обратимый синдром Пизы у пациентов с болезнью Паркинсона, получающих терапию разагилином». Мов Дисорд . 26 (14): 2578–2580. дои : 10.1002/mds.23918. ПМИД  22170277.
  39. ^ Строуд LC, Ли А.Д., Йосипович Г. (июнь 2012 г.). «Сетчатое ливедо, связанное с разагилином (азилектом)». J Наркотики Дерматол . 11 (6): 764–765. ПМИД  22648227.
  40. ^ Лефошер Р., Феттер Д., Гайон Г., Борден А., Мальтет Д. (2014). «Разрыв сухожилия как побочный эффект разагилина». Клин Нейрофармакол . 37 (2): 62. doi :10.1097/WNF.0000000000000023. ПМИД  24614673.
  41. ^ Ибрагим Ф.А., Рашид Ф., Хуссейн А.А., Алавади Ф., Башир А. (февраль 2017 г.). «Вызванная разагилином тяжелая рецидивирующая гипогликемия у молодой женщины без диабета: отчет о случае». Представитель J Med Case . 11 (1): 29. дои : 10.1186/s13256-017-1202-x . ПМК 5289042 . ПМИД  28148284. 
  42. ^ Абукарр А, Джудис М (2018). «Взаимодействие между ингибиторами моноаминоксидазы B и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина». Can J Hosp Pharm . 71 (3): 196–207. ПМК 6019085 . ПМИД  29955193. 
  43. ^ Суфанкланг Дж., Сантималеворагун В., Супасинд О. (декабрь 2015 г.). «Комбинация эсциталопрама и разагилина, индуцированного серотониновым синдромом: отчет о случае и обзорная литература». J Med Assoc Thai . 98 (12): 1254–1257. ПМИД  27004312.
  44. ^ Эбан Б., Гийом М., Деборд М., Гайон Г., Мальтет Д., Лефошер Р. (декабрь 2016 г.). «Комбинация пароксетина и разагилина вызывает серотониновый синдром у пациента с паркинсонизмом». Преподобный Нейроль (Париж) . 172 (12): 788–789. doi :10.1016/j.neurol.2016.10.002. ПМИД  27838092.
  45. ^ Дюваль Ф, Флабо О, Разафимахефа Дж, Спампинато Ю, Тисон Ф (сентябрь 2013 г.). «Энцефалопатия, связанная с разагилином и сертралином при болезни Паркинсона: возможный серотониновый синдром». Мов Дисорд . 28 (10): 1464. doi :10.1002/mds.25416. ПМИД  23495033.
  46. ^ Фернандес С., Редди П., Кессель Б. (март 2011 г.). «Серотониновый синдром, индуцированный разагилином». Мов Дисорд . 26 (4): 766–767. дои : 10.1002/mds.23649. ПМИД  21370275.
  47. ^ Бандрес Лисо AC, Тояс Миацца C (2009). «[Клиническое проявление спутанности сознания и галлюцинаций, вызванных взаимодействием разагилина и эсциталопрама]». Farm Hosp (на испанском языке; кастильский). 33 (3): 173–175. дои : 10.1016/s1130-6343(09)71160-2. ПМИД  19712602.{{cite journal}}: CS1 maint: нераспознанный язык ( ссылка )
  48. ^ Хилли Дж., Корхонен Т., Лайн К. (ноябрь 2009 г.). «Отсутствие клинически значимого взаимодействия между одновременно назначаемым разагилином и эсциталопрамом». Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия . 33 (8): 1526–1532. дои : 10.1016/j.pnpbp.2009.08.014. ПМИД  19733607.
  49. ^ Хишам М., Сивакумар М.Н., Нандакумар В., Лакшмикантчаран С. (2016). «Линезолид и разагилин – виновники серотонинового синдрома». Индиан Джей Фармакол . 48 (1): 91–92. дои : 10.4103/0253-7613.174573 . ПМЦ 4778217 . ПМИД  26997732. 
  50. ^ Солла П., Эрколи Т., Масала С., Орофино Г., Фадда Л., Корда Д.Г. и др. (февраль 2022 г.). «Синдром отмены разагилина при болезни Паркинсона». Наука о мозге . 12 (2): 219. doi : 10.3390/brainsci12020219 . ПМЦ 8870166 . ПМИД  35203982. 
  51. ^ Раскол О (октябрь 2005 г.). «Разагилин в фармакотерапии болезни Паркинсона - обзор». Экспертное заключение по фармакотерапии . 6 (12): 2061–2075. дои : 10.1517/14656566.6.12.2061. ПМИД  16197359.
  52. ^ ab Лехт С., Арутюнян С., Хоффман А., Лазарович П. (июнь 2007 г.). «Разагилин - новый ингибитор МАО B в терапии болезни Паркинсона». Терапия и управление клиническими рисками . 3 (3): 467–474. ПМЦ 2386362 . ПМИД  18488080. 
  53. ^ abcde Thébault JJ, Гийом М., Леви Р. (октябрь 2004 г.). «Переносимость, безопасность, фармакодинамика и фармакокинетика разагилина: мощного, селективного и необратимого ингибитора моноаминоксидазы типа B». Фармакотерапия . 24 (10): 1295–1305. дои : 10.1592/phco.24.14.1295.43156. ПМИД  15628826.
  54. ^ «Обновление взаимодействия медицинских препаратов с медицинскими работниками» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 24 июня 2024 г. Проверено 13 июля 2024 г.
  55. ^ Чо ХУ, Ким С., Сим Дж., Ян С., Ан Х., Нам М.Х. и др. (июль 2021 г.). «Переопределение дифференциальной роли МАО-А в деградации дофамина и МАО-В в тоническом синтезе ГАМК». Экспериментальная и молекулярная медицина . 53 (7): 1148–1158. дои : 10.1038/s12276-021-00646-3. ПМЦ 8333267 . PMID  34244591. S2CID  235786369. 
  56. ^ abcdefghij Finberg JP (февраль 2020 г.). «Открытие и разработка разагилина как нового лекарства от Паркинсона». Журнал нейронной передачи . 127 (2): 125–130. doi : 10.1007/s00702-020-02142-w. ПМИД  31974721.
  57. ^ abcdef Мюллер Т (октябрь 2014 г.). «Фармакокинетическая/фармакодинамическая оценка мезилата разагилина при болезни Паркинсона». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 10 (10): 1423–1432. дои : 10.1517/17425255.2014.943182. ПМИД  25196265.
  58. ^ Малати И.А., Фернандес Х.Х. (август 2009 г.). «Роль разагилина в лечении болезни Паркинсона: влияние на прогрессирование заболевания». Ther Clin Risk Manag . 5 (4): 413–419. дои : 10.2147/tcrm.s4321 . ПМК 2695242 . ПМИД  19753135. 
  59. ^ Фридман Н.М., Мишани Э., Крауш Ю., Вейнингер Дж., Лестер Х., Блаугрунд Э. и др. (октябрь 2005 г.). «Измерение in vivo занятости моноаминоксидазы B в мозге разагилином с использованием (11) Cl-депренила и ПЭТ». Джей Нукл Мед . 46 (10): 1618–1624. ПМИД  16204711.
  60. ^ Хоффман Г.Р., Олсон М.Г., Шоффстолл А.М., Эстевес Р.Ф., Ван ден Эйнде В., Гиллман П.К. и др. (декабрь 2023 г.). «Классика химической нейробиологии: селегилин, изокарбоксазид, фенелзин и транилципромин». ACS Химическая нейронаука . 14 (23): 4064–4075. doi : 10.1021/acschemneuro.3c00591. ПМИД  37966854.
  61. ^ abc Youdim MB, Gross A, Finberg JP (январь 2001 г.). «Разагилин [N-пропаргил-1R(+)-аминоиндан], селективный и мощный ингибитор митохондриальной моноаминоксидазы B». Британский журнал фармакологии . 132 (2): 500–506. дои : 10.1038/sj.bjp.0703826. ПМЦ 1572573 . ПМИД  11159700. 
  62. ^ Хейнонен Э.Х., Анттила М.И., Ламминтауста Р.А. (декабрь 1994 г.). «Фармакокинетические аспекты l-депренила (селегилина) и его метаболитов». Клиническая фармакология и терапия . 56 (6, часть 2): 742–749. дои : 10.1038/clpt.1994.204. ПМИД  7995016.
  63. ^ Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее - фармакологическая и клиническая перспектива». Журнал психофармакологии . 27 (6): 479–496. дои : 10.1177/0269881113482532. ПМК 3666194 . ПМИД  23539642. 
  64. ^ abc Finberg JP (апрель 2019 г.). «Ингибиторы МАО-В и КОМТ: их влияние на уровень дофамина в мозге и использование при болезни Паркинсона». Журнал нейронной передачи . 126 (4): 433–448. дои : 10.1007/s00702-018-1952-7. ПМИД  30386930.
  65. ^ abc Finberg JP (июль 2010 г.). «Фармакология разагилина, нового препарата-ингибитора МАО-В для лечения болезни Паркинсона с нейропротекторным потенциалом». Рамбам Маймонид Мед Дж . 1 (1): e0003. дои : 10.5041/RMMJ.10003. ПМЦ 3721659 . ПМИД  23908775. 
  66. ^ abc Ламенсдорф I, Юдим МБ, Финберг Дж. П. (октябрь 1996 г.). «Влияние длительного лечения селективными ингибиторами моноаминоксидазы А и В на высвобождение дофамина из полосатого тела крысы in vivo». Дж. Нейрохем . 67 (4): 1532–1539. дои : 10.1046/j.1471-4159.1996.67041532.x. ПМИД  8858937.
  67. ^ abc Микля I (ноябрь 2016 г.). «Значение селегилина/(-)-депренила после 50 лет исследований и терапии (1965-2015)». Молекулярная психиатрия . 21 (11): 1499–1503. дои : 10.1038/mp.2016.127 . ПМИД  27480491.
  68. ^ abc Youdim MB, Типтон К.Ф. (март 2002 г.). «Ингибирование моноаминоксидазы-B полосатого тела крысы l-депренилом и разагилином: его связь со стереотипией, вызванной 2-фенилэтиламином, и болезнью Паркинсона». Относительное расстройство паркинсонизма . 8 (4): 247–253. дои : 10.1016/s1353-8020(01)00011-6. ПМИД  12039419.
  69. ^ Юдим МБ, Эдмондсон Д., Типтон К.Ф. (апрель 2006 г.). «Терапевтический потенциал ингибиторов моноаминоксидазы». Nat Rev Neurosci . 7 (4): 295–309. дои : 10.1038/nrn1883. ПМИД  16552415.
  70. ^ Хейнонен Э.Х., Ламминтауста Р. (1991). «Обзор фармакологии селегилина». Acta Neurologica Scandinavica. Дополнение . 136 : 44–59. doi :10.1111/j.1600-0404.1991.tb05020.x. ПМИД  1686954.
  71. ^ abcd Пинтерова Н., Хорсли Р.Р., Паленичек Т. (2017). «Синтетические аминоинданы: краткое изложение существующих знаний». Границы в психиатрии . 8 : 236. doi : 10.3389/fpsyt.2017.00236 . ПМЦ 5698283 . PMID  29204127. 2-AI избирательно ингибирует только NET, а для SERT и DAT он имеет низкую эффективность. Было показано, что помимо ингибирующего действия на молекулы-переносчики аминоинданы вызывают опосредованное транспортером высвобождение (обратный транспорт) моноаминов: MDAI высвобождает 5-HT и NE, 5-IAI высвобождает 5-HT и DA, а 2-AI высвобождает NE и NE и NE. ДА (33). 
  72. ^ abc Брандт С.Д., Брейтуэйт Р.А., Эванс-Браун М., Кикман А.Т. (2013). «Аналоги аминоиндана». Новые психоактивные вещества . Эльзевир. стр. 261–283. дои : 10.1016/b978-0-12-415816-0.00011-0. ISBN 978-0-12-415816-0.
  73. ^ аб Спейзер З., Леви Р., Коэн С. (1998). «Эффекты N-пропаргил-1-(R)аминоиндана (разагилина) на моделях двигательных и когнитивных расстройств». МАО — мать всех аминооксидаз . Журнал нейронной передачи. Добавка. Том. 52. С. 287–300. дои : 10.1007/978-3-7091-6499-0_29. ISBN 978-3-211-83037-6. ПМИД  9564629. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  74. ^ Хорн А.С., Снайдер С.Х. (март 1972 г.). «Стерические требования к поглощению катехоламинов синаптосомами мозга крыс: исследования с жесткими аналогами амфетамина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 180 (3): 523–530. ПМИД  5012779.
  75. ^ Микля I (июнь 2014 г.). «Существенная разница между фармакологическим спектром (-)-депренила и разагилина». Фармакологические отчеты . 66 (3): 453–458. дои : 10.1016/j.pharep.2013.11.003. ПМИД  24905523.
  76. ^ Берри, доктор медицины (январь 2007 г.). «Потенциал следовых аминов и их рецепторов для лечения неврологических и психиатрических заболеваний». Обзоры недавних клинических испытаний . 2 (1): 3–19. дои : 10.2174/157488707779318107. PMID  18473983. Кроме того, соединения, ранее описанные Knoll и соавт. [33, 34], а также ряд следовых производных аминов, синтезированных Ling et al. [35] являются потенциальными лигандами TAAR. Хотя ни один из этих классов соединений, по-видимому, не исследовался на эффективность в TAAR, их сильное структурное сходство с следовыми аминами позволяет предположить, что такие исследования оправданы.
  77. ^ ab Deftereos SN, Andronis CA (июль 2010 г.). «Диссогласующиеся эффекты доз разагилина при болезни Паркинсона». Нат преподобный Нейрол . 6 (7): 1п после 410. doi :10.1038/nrneurol.2010.2-c1. ПМИД  20653097.
  78. ^ Оливери V (апрель 2019 г.). «На пути к открытию и разработке эффективных модуляторов агрегации амилоида α-синуклеина». Европейский журнал медицинской химии . 167 : 10–36. doi :10.1016/j.ejmech.2019.01.045. ПМИД  30743095.
  79. ^ Какиш Дж., Ли Д., Ли Дж.С. (декабрь 2015 г.). «Препараты, связывающиеся с α-синуклеином: нейропротекторные или нейротоксичные?». ACS Химическая нейронаука . 6 (12): 1930–1940. doi : 10.1021/acschemneuro.5b00172. ПМИД  26378986.
  80. ^ Какиш Дж., Тавассоли О., Ли Дж.С. (февраль 2015 г.). «Разагилин, суицидный ингибитор моноаминоксидазы, обратимо связывается с α-синуклеином». ACS Химическая нейронаука . 6 (2): 347–355. дои : 10.1021/cn5002914. ПМИД  25514361.
  81. ^ abc Билал Р., Ахмад Н.С., Заффар С., Мажар М.Ю., Сиддики В.А., Тарик С. (2022). «Фармакокинетика разагилина у здоровых курильщиков и некурящих с вариантом CYP1A2 в разных дозах». Пак Дж. Мед. наук . 38 (3-я часть): 589–594. дои : 10.12669/pjms.38.3.4940. ПМК 9002453 . ПМИД  35480532. 
  82. ^ ab Зубиаур П., Матас М., Мартин-Вильчес С., Сориа-Чакартеги П., Вильяпалос-Гарсия Г., Фигейредо-Тор Л. и др. (сентябрь 2022 г.). «Полиморфизм переносчиков лекарств, а не метаболизирующих ферментов, обусловливает фармакокинетику разагилина». Фармацевтика . 14 (10): 2001. doi : 10.3390/pharmaceutics14102001 . ПМЦ 9610285 . ПМИД  36297437. 
  83. ^ Симао А.Ю., Антунес М., Кабрал Э., Оливейра П., Розендо Л.М., Бринка А.Т. и др. (апрель 2022 г.). «Обновленная информация о последствиях новых психоактивных веществ для общественного здравоохранения». Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения . 19 (8): 4869. doi : 10.3390/ijerph19084869 . ПМЦ 9028227 . ПМИД  35457736. 
  84. ^ Даштипур К., Чен Дж.Дж., Лью М.Ф. (2008). «Разагилин для лечения болезни Паркинсона». Терапия . 5 (2): 203–214. дои : 10.2217/14750708.5.2.203. ISSN  1475-0708.
  85. ^ Абасси З.А., Бина О, Юдим МБ (октябрь 2004 г.). «Сердечно-сосудистая активность разагилина, селективного и мощного ингибитора митохондриальной моноаминоксидазы B: сравнение с селегилином». Британский журнал фармакологии . 143 (3): 371–378. дои : 10.1038/sj.bjp.0705962. ПМЦ 1575354 . ПМИД  15339864. 
  86. ^ аб Вайнреб О, Амит Т, Бар-Ам О, Юдим МБ (ноябрь 2010 г.). «Разагилин: новый ингибитор паркинсонической моноаминоксидазы-B с нейропротекторной активностью». Прогресс нейробиологии . 92 (3): 330–344. doi :10.1016/j.pneurobio.2010.06.008. ПМИД  20600573.
  87. ^ abc Youdim MB, Bakhle YS (январь 2006 г.). «Моноаминоксидаза: изоформы и ингибиторы при болезни Паркинсона и депрессивном заболевании». Британский журнал фармакологии . 147 Приложение 1 (Приложение 1): S287–S296. дои : 10.1038/sj.bjp.0706464. ПМК 1760741 . ПМИД  16402116. 
  88. ^ Лахан SE (июль 2007 г.). «От эксперта по болезни Паркинсона: разагилин и будущее терапии». Молекулярная нейродегенерация . 2 (1): 13. дои : 10.1186/1750-1326-2-13 . ЧВК 1929084 . ПМИД  17617893. 
  89. ^ US 3201470, Huebner CF, выдан 17 августа 1965 г., передан CIBA. 
  90. ^ Хюбнер К.Ф., Донохью Э.М., Пламмер А.Дж., Фернесс, Пенсильвания (ноябрь 1966 г.). «N-метил-н-2-пропинил-1-инданамин. Сильный ингибитор моноаминоксидазы». Журнал медицинской химии . 9 (6): 830–832. дои : 10.1021/jm00324a009. ПМИД  5972038.
  91. ^ Микля I (март 2008 г.). «[Сравнение фармакологии (-)-депренила с N-метилпропаргиламин-1-аминоинданом (J-508) и разагилином, десметил-аналогом J-508]». Нейропсихофармакол Хунг (на венгерском языке). 10 (1): 15–22. ПМИД  18771016.
  92. ^ ab US 3513244, Gittos MW, James JW, Wiggins LF, «Методы снижения кровяного давления у животных путем введения вторичных и третичных аминов», выданный 19 мая 1970 г., переданный Aspro Николас Ltd. 5453446 был спорным патентом в «Teva». против Ватсона» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 23 апреля 2016 года. 
  93. ^ Зилг-Ицкович Дж. (13 ноября 2010 г.). «Делаем броню для мозга». «Джерузалем Пост» .
  94. ^ abc Finberg JP, Lamensdorf I, Commissiong JW, Youdim MB (1996). «Фармакология и нейропротекторные свойства разагилина». Депренил — прошлое и будущее . Том. 48. стр. 95–101. дои : 10.1007/978-3-7091-7494-4_9. ISBN 978-3-211-82891-5. ПМИД  8988465. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  95. ^ Купш А (май 2002 г.). «Разагилин. Тева Фармасьютикал». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 3 (5): 794–797. ПМИД  12090555.
  96. ^ «Teva и Eisai подписывают соглашение о совместной разработке разагилина для лечения болезни Альцгеймера и совместном продвижении препарата для лечения болезни Паркинсона в США» Eisai (пресс-релиз). 15 мая 2003 г. Архивировано из оригинала 15 июля 2003 г. Проверено 23 июля 2024 г.
  97. ^ аб Кнудсен Гербер DS (январь 2011 г.). «Селегилин и разагилин: близнецы или дальние родственники?». Обратитесь в Фарм . 26 (1): 48–51. дои : 10.4140/TCP.n.2011.48. ПМИД  21224199.
  98. ^ «Разагилин. Болезнь Паркинсона: я тоже просто». Prescire Int . 15 (86): 220. Декабрь 2006 г. PMID  17167927.
  99. ↑ Binde CD, Tvete IF, Госемир Дж, Натвиг Б, Клемп М (сентябрь 2018 г.). «Метаанализ сравнения множественных методов лечения ингибиторов моноаминоксидазы типа B при болезни Паркинсона». Бр Дж Клин Фармакол . 84 (9): 1917–1927. дои : 10.1111/bcp.13651. ПМК 6089809 . ПМИД  29847694. 
  100. ^ Нолл Дж (февраль 1998 г.). «(-) Депренил (селегилин), вещество, усиливающее катехоламинергическую активность (CAE), действующее на мозг». Фармакол Токсикол . 82 (2): 57–66. doi :10.1111/j.1600-0773.1998.tb01399.x. ПМИД  9498233.
  101. ^ "Разагилин". ПабХим . Проверено 29 июля 2024 г.
  102. ^ "Разагилин". Химический Паук . 21 июля 2022 г. Проверено 29 июля 2024 г.
  103. ^ abc "Разагилин - Teva Pharmaceutical Industries". АдисИнсайт . 5 ноября 2023 г. Проверено 29 июля 2024 г.
  104. ^ Пальма Дж.А., Кауфманн Х. (февраль 2015 г.). «Новые терапевтические подходы при множественной системной атрофии». Клин Аутон Рез . 25 (1): 37–45. дои : 10.1007/s10286-014-0249-7. ПМК 4265580 . ПМИД  24928797. 
  105. ^ Гилади Н. (2008). «Медикаментозное лечение замирания походки». Мов Дисорд . 23 Приложение 2: S482–S488. дои : 10.1002/mds.21914. ПМИД  18668620.
  106. ^ Кориа Ф, Козар-Сантьяго Мдел П (февраль 2008 г.). «Разагилин улучшает замирание у пациентов с первично-прогрессирующей замирающей походкой». Мов Дисорд . 23 (3): 449–451. дои : 10.1002/mds.21868. ПМИД  18067186.
  107. ↑ Дорст Дж., Генге А (октябрь 2022 г.). «Клинические исследования бокового амиотрофического склероза». Курр Опин Нейрол . 35 (5): 686–692. doi : 10.1097/WCO.0000000000001099. ПМИД  35942672.
  108. ^ Стэтленд Дж. М., Мур Д., Ван Ю., Уолш М., Мозаффар Т., Элман Л. и др. (февраль 2019 г.). «Разагилин при боковом амиотрофическом склерозе: рандомизированное контролируемое исследование». Мышечный нерв . 59 (2): 201–207. дои : 10.1002/mus.26335. ПМЦ 6545236 . ПМИД  30192007. 
  109. ^ Людольф AC, Шустер Дж, Дорст Дж, Дюпюи Л, Дрейхаупт Дж, Вейсгаупт Дж. Х. и др. (август 2018 г.). «Безопасность и эффективность разагилина в качестве дополнительной терапии к рилузолу у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 в параллельных группах». Ланцет Нейрол . 17 (8): 681–688. дои : 10.1016/S1474-4422(18)30176-5. ПМИД  29934198.
  110. ^ Рато М.Л., Дуарте Г.С., Местре Т., де Карвалью М., Феррейра Ж.Дж. (октябрь 2018 г.). «Сильный эффект ноцебо в исследованиях бокового амиотрофического склероза может скрывать выводы». Ланцет Нейрол . 17 (10): 842. doi :10.1016/S1474-4422(18)30310-7. ПМИД  30264722.
  111. ^ Фасипе О.Дж. (июнь 2019 г.). «Появление новых антидепрессантов для клинического использования: парадокс агомелатина по сравнению с другими новыми агентами». Представитель ИБРО . 6 : 95–110. doi :10.1016/j.ibror.2019.01.001. ПМК 6562183 . ПМИД  31211282. 
  112. ^ Хуан Ю.Х., Чен Дж.Х., Ло Э.В., Чан Л., Хун CT (2021). «Влияние ингибиторов моноаминоксидазы-В на облегчение депрессивных симптомов при болезни Паркинсона: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Ther Adv Psychopharmacol . 11 : 2045125320985993. дои : 10.1177/2045125320985993. ПМЦ 7816524 . ПМИД  33520156. 
  113. ^ «разагилин[название] (депрессия*[название] ИЛИ антидепресс*[название] ИЛИ дистим*[название])» . ПабМед . Архивировано из оригинала 29 июля 2024 года . Проверено 29 июля 2024 г.
  114. ↑ Нолл Дж., Зелена Д., Тимар Дж., Баги К., Мерваи З., Микля I (январь 2020 г.). «Синтетические соединения-усилители, помимо воздействия на биогенную аминную систему, влияют на передачу глутамата и реакцию на стресс» (PDF) . Поведение мозга Res . 378 : 112290. doi :10.1016/j.bbr.2019.112290. PMID  31610214. Точный механизм активности энхансера еще не выяснен. Недавние данные продемонстрировали, что антидепрессивный эффект ДЭП или его долговременное потенцирование гиппокампа не зависит от ингибирования МАО-В, поскольку разагилин, мощный ингибитор МАО-В, лишен этих эффектов [36].
  115. ^ Исикава Т., Окано М., Минами А., Цунэкава Х., Сатоёси Х., Цукамото Ю. и др. (февраль 2019 г.). «Селегилин улучшает депрессивно-подобное поведение у грызунов и модулирует дофаминергическую передачу гиппокампа и синаптическую пластичность». Поведение мозга Res . 359 : 353–361. дои : 10.1016/j.bbr.2018.10.032. ПМИД  30359642.
  116. ^ де Биасе С., Пеллитери Г., Джильи Г.Л., Валенте М. (2 ноября 2019 г.). «Развитие синтетической терапии для лечения синдрома беспокойных ног». Экспертное заключение по фармакотерапии . 20 (16): 1971–1980. дои : 10.1080/14656566.2019.1654997. ISSN  1465-6566. ПМИД  31424287.
  117. ^ Бабакан-Йилдиз Г., Гурсой Э., Колукиса М., Челеби А. (2012). «Синдром беспокойных ног, реагирующий на лечение разагилином: отчет о случае». Клин Нейрофармакол . 35 (2): 88–89. doi : 10.1097/WNF.0b013e31824c1c3f. ПМИД  22421586.
  118. ^ Альварес М., Гроган П. (12 февраля 2013 г.). «Сказка о двух беспокойных сестрах (P02.067)». Неврология . 80 (дополнение 7). doi :10.1212/WNL.80.7_supplement.P02.067. ISSN  0028-3878.