stringtranslate.com

Рецептор орексина

Рецептор орексина (также называемый рецептором гипокретина ) — это рецептор, связанный с G-белком , который связывает нейропептид орексин . Существует два варианта, OX 1 и OX 2 , каждый из которых кодируется отдельным геном ( HCRTR1 , HCRTR2 ). [1]

Оба рецептора орексина демонстрируют схожую фармакологию – 2 пептида орексина, орексин-A и орексин-B , связываются с обоими рецепторами , и в каждом случае связывание агониста приводит к повышению внутриклеточного уровня кальция . Однако орексин-B демонстрирует 5-10-кратную селективность для рецептора орексина типа 2, тогда как орексин-A равносилен для обоих рецепторов. [2] [3]

Несколько антагонистов рецепторов орексина находятся в стадии разработки для потенциального использования при расстройствах сна. [4] Первый из них, суворексант , появился на рынке в Соединенных Штатах с 2015 года. [5] По состоянию на 2019 год в стадии разработки находилось два агониста орексина . [6]

Лиганды

Несколько препаратов [7], действующих на систему орексина, находятся в стадии разработки, либо агонисты орексина для лечения таких состояний, как нарколепсия , либо антагонисты орексина для лечения бессонницы . В августе 2015 года Нагахара и др. опубликовали свою работу по синтезу первого агониста HCRT/OX2R, соединения 26, с хорошей эффективностью и селективностью. [8]

Агонисты нейропептидов пока не доступны, хотя синтетический полипептид орексина-А был выпущен в виде назального спрея и испытан на обезьянах. Один непептидный антагонист в настоящее время доступен в США, суворексант (Белсомра) компании Merck , [9] еще два препарата находятся в стадии разработки: SB-649,868 от GlaxoSmithKline , для лечения расстройств сна, и ACT-462206, в настоящее время проходящий клинические испытания на людях. [10] Еще один препарат в стадии разработки, альморексант (ACT-078573) от Actelion , был прекращен из-за побочных эффектов. Лемборексант , антагонист рецепторов орексина, был одобрен для использования в Соединенных Штатах в 2019 году.

Большинство лигандов, действующих на систему орексина, на сегодняшний день представляют собой полипептиды, модифицированные из эндогенных агонистов орексина-А и орексина-В, однако существуют некоторые селективные к подтипам непептидные антагонисты, доступные для исследовательских целей.

Агонисты

Неселективный

Избирательный

Антагонисты

Неселективный

Избирательный

Ссылки

  1. ^ Spinazzi R, Andreis PG, Rossi GP, Nussdorfer GG (март 2006 г.). «Орексины в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси». Pharmacological Reviews . 58 (1): 46–57. doi :10.1124/pr.58.1.4. PMID  16507882. S2CID  17941978.
  2. ^ abc Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F и др. (сентябрь 1999 г.). «Характеристика фармакологии рекомбинантного человеческого орексина в клеточной линии яичника китайского хомячка с использованием FLIPR». British Journal of Pharmacology . 128 (1): 1–3. doi :10.1038/sj.bjp.0702780. PMC 1571615 . PMID  10498827. 
  3. ^ abc Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (январь 2004 г.). «Характеристика связывания [3H]-SB-674042, нового непептидного антагониста, с рецептором орексина-1 человека». British Journal of Pharmacology . 141 (2): 340–346. doi :10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197 . PMID  14691055. 
  4. ^ Yin J, Mobarec JC, Kolb P, Rosenbaum DM (март 2015 г.). «Кристаллическая структура человеческого рецептора орексина OX2, связанного с препаратом от бессонницы суворексантом». Nature . 519 (7542): 247–250. doi :10.1038/nature14035. PMID  25533960. S2CID  4405254.
  5. ^ "Лекарство от бессонницы Belsomra C-IV от Merck теперь доступно в США". Обзор сна . 3 февраля 2015 г. Получено 06.12.2019 .
  6. ^ «Новые данные, представленные на Всемирном конгрессе по сну, демонстрируют ранние признаки эффективности TAK-925, селективного агониста рецепторов орексина типа 2 (OX2R), у пациентов с нарколепсией типа 1». www.takeda.com . Получено 06.12.2019 .
  7. ^ Heifetz A, Morris GB, Biggin PC, Barker O, Fryatt T, Bentley J, et al. (Апрель 2012). «Исследование человеческих рецепторов Orexin-1 и -2 G-белка, сопряженных с новыми и опубликованными антагонистами с помощью моделирования, моделирования молекулярной динамики и направленного мутагенеза». Biochemistry . 51 (15): 3178–3197. doi :10.1021/bi300136h. PMID  22448975. S2CID  42765328.
  8. ^ Chow M, Cao M (2016). «Система гипокретина/орексина при расстройствах сна: доклинические данные и клинический прогресс». Nature and Science of Sleep . 8 : 81–86. doi : 10.2147/NSS.S76711 . PMC 4803263. PMID  27051324 . 
  9. ^ Baxter CA, Cleator ED, Karel MJ, Edwards JS, Reamer RA, Sheen FJ и др. (2011). «Первый крупномасштабный синтез MK-4305: антагониста двойного рецептора орексина для лечения расстройства сна». Organic Process Research & Development . 15 (2): 367–375. doi :10.1021/op1002853.
  10. ^ Hoch M, van Gorsel H, van Gerven J, Dingemanse J (сентябрь 2014 г.). «Исследование на людях с ACT-462206, новым двойным антагонистом рецепторов орексина, сравнение его фармакодинамики с алморексантом». Журнал клинической фармакологии . 54 (9): 979–986. doi :10.1002/jcph.297. PMID  24691844. S2CID  40714628.
  11. ^ "AEX 5". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 12 марта 2024 г. Получено 31 июля 2024 г.
  12. ^ "AEX 19". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 22 марта 2024 г. Получено 31 июля 2024 г.
  13. ^ "NLS Pharmaceutics лицензирует двойные агонисты рецепторов орексина компании Aexon". BioWorld . 31 июля 2024 г. . Получено 31 июля 2024 г. [ ...] AEX-5, агонист OX1R, ингибитор катепсина H и ингибитор обратного захвата DAT; и AEX-24, который действует как агонист S1R и агонист OX2R. [...]
  14. ^ "ALKS 2680". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 7 июня 2024 г. Получено 31 июля 2024 г.
  15. ^ "E-2086". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 15 июля 2024 г. Получено 31 июля 2024 г.
  16. ^ ab "WHO Drug Information, Vol. 34, No. 2, 2020 Proposed INN: List 123: International Non-Proprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)" (PDF) . Who.int . Получено 1 декабря 2021 г. .
  17. ^ ab WO заявка 2019027058, Кадзита Й., Миками С.М. Миянохана Й., Койке Т., Дайни М., Оябу Н., Огино М., Такеучи К., Ито Й., Токунага Н., Сугимото Т., Миядзаки Т., Ода Т., Хоаши Й., Хаттори Й., Имамура К., «Гетероциклические соединения и их использование», опубликовано 7 февраля 2019 г., передано фармацевтической компании Takeda . 
  18. ^ "Wave 1 Pipeline Market Opportunity Conference Call" (PDF) . Takeda Pharmaceutical Company Limited. 8 декабря 2020 г. Архивировано из оригинала (PDF) 20.10.2021. TAK-861, второй пероральный агонист OX2R, начнет клинические испытания во второй половине финансового года 2020 г.
  19. ^ Prischich D, Sortino R, Gomila-Juaneda A, Matera C, Guardiola S, Nepomuceno D и др. (Июль 2024 г.). «In vivo фотоконтроль рецепторов орексина с помощью наномолярного светорегулируемого аналога орексина-B». Cellular and Molecular Life Sciences . 81 (1): 288. doi :10.1007/s00018-024-05308-x. PMC 11335211 . PMID  38970689. 
  20. ^ "AZD 4041". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 31 мая 2024 г. Получено 31 июля 2024 г.
  21. ^ "C4X 3256". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 13 июня 2024 г. Получено 31 июля 2024 г.
  22. ^ "CVN 766". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 16 февраля 2023 г. Получено 31 июля 2024 г.

Внешние ссылки

В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR004060