Рецептор простагландина F ( FP ) — это рецептор , принадлежащий к группе рецепторов простагландина (PG). FP связывается с простагландином F 2α (PGF 2α ) и опосредует его биологическое действие . У людей он кодируется геном PTGFR . [ 5]
Ген PTGFR расположен на человеческой хромосоме 1 в позиции p31.1 (т. е. 1p31.1), содержит 7 экзонов и кодирует рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR) семейства родопсин-подобных рецепторов, подсемейства A14 (см. родопсин-подобные рецепторы#Подсемейство A14 ). PTGFR экспрессируется в виде двух альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов, кодирующих различные изоформы , FP A и FP B , которые имеют различную длину C-конца. [5] [6] [7] МикроРНК miR-590-3p связывается с трехпервичной нетранслируемой областью гена FP, чтобы подавить его трансляцию . Таким образом, miR-590-3p, по-видимому, является отрицательным регулятором экспрессии FP в различных типах клеток. [8]
У людей мРНК и/или белок FP в высокой степени экспрессируется в миометрии матки; во всем глазу (эндотелий и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов радужной оболочки), цилиарном теле и сосудистом сплетении; цилиарной мышце (круговая мышца, коллагеновые соединительные ткани; склера; и яичниках ( фолликулы и желтое тело ). Исследования на мышах показывают, что мРНК и/или белок FP экспрессируется в различных тканях, включая почки (дистальные канальцы), матку и яичник ( лютеиновые клетки желтого тела. [9] [10]
Рецептор FP является наименее селективным из простаноидных рецепторов, поскольку он реагирует на PGD 2 и в меньшей степени на PGE2 в концентрациях, близких к концентрациям PGF 2α . Стандартные простаноиды имеют следующую относительную эффективность в качестве лигандов рецепторов при связывании и активации FP: PGF 2α > PGD 2 > PGE 2 > PGI 2 = TXA2 . В типичных исследованиях связывания PGF 2α имеет половину максимального связывания и клеточно-стимулирующего действия при ~1 наномолярном , тогда как PGD 2 и PGE 2 в ~5-10 раз и в 10-100 раз слабее этого. Синтетические аналоги, которые, подобно PGF 2α, действуют как селективные агонисты рецепторов FP, а именно, клопростенол , флупостенол, латанопрост и тафлупрост (кислотная форма), имеют сродство к связыванию FP и стимулирующую активность, схожую с PGF 2α, в то время как другие, такие как энпростил , сульпростон , U46619 , карбациклин и илопрост , являются значительно более слабыми агонистами FP. Флупростенол широко используется в клинике как селективный агонист рецепторов FP; латанопрост является подходящей заменой. [9]
В настоящее время не существует селективных антагонистов рецепторов для FP. [9]
FP классифицируется как сократительный тип простаноидного рецептора на основе его способности при активации сокращать определенные препараты гладких мышц и ткани, содержащие гладкие мышцы, такие как ткани матки. При связывании с PGF 2α или другими его агонистами FP мобилизует в первую очередь белки G, содержащие субъединицу Gq альфа , связанную с комплексом Gq-Gβγ (т. е. Gqβγ). Затем Gqβγ диссоциирует на свои компоненты Gq и Gβγ, которые действуют, чтобы регулировать сигнальные пути клетки. В частности, Gq стимулирует сигнальные пути клетки, включающие a) фосфолипазу C / IP3 / мобилизацию Ca 2+ в клетках / диацилглицерол / протеинкиназу Cs ; киназу легкой цепи миозина , модулированную кальмодулином ; RAF / MEK / митоген-активируемые протеинкиназы ; PKC / Ca 2+ / кальциневрин / ядерный фактор активированных Т-клеток ; и клеточный рецептор EGF . [7] [11] В некоторых клетках активация FP также стимулирует белки G 12 /G 13 -Gβγ G для активации семейства Rho сигнальных белков ГТФаз и белки Gi -Gβγ G для активации путей Raf /MEK/митоген-активируемой киназы. [11]
Исследования с использованием животных, генетически модифицированных для отсутствия FP, и изучение действия агонистов рецептора EP 4 на животных, а также на тканях животных и человека показывают, что этот рецептор выполняет различные функции. Он считается наиболее успешной терапевтической целью среди 9 простаноидных рецепторов. [11]
Исследования на животных и людях показали, что стимуляция FP-рецепторов, расположенных на цилиарной мышце и клетках трабекулярной сети глаза, расширяет дренажные каналы (называемые увеосклеральным путем ), которые они образуют. Это увеличивает отток водянистой влаги из передней камеры глаза через канал Шлемма за пределы глазного яблока. Увеличение оттока водянистой влаги, вызванное активацией FP-рецепторов, снижает внутриглазное давление и лежит в основе широкого использования агонистов FP-рецепторов для лечения глаукомы . Ласло З. Бито приписывают проведение критических исследований для определения этого пути снижения внутриглазного давления. [12] Три агониста FP-рецепторов одобрены для клинического использования в США, а именно: травопрост , латанопрост и биматопрост , а два дополнительных агониста прописываются в Европе и Азии, а именно: унопростон и тафлупрост . [13]
Поскольку рецепторы FP экспрессируются в сосочках дермы человека , а использование агонистов FP для лечения глаукомы имеет побочный эффект в виде усиления роста ресниц, было высказано предположение, что агонисты FP могут быть полезны для лечения облысения. Это подтверждается исследованиями на модели примата макака -когти с андроген-индуцированной алопецией кожи головы , которые обнаружили, что агонист FP, латанопрост , способствует росту волос на коже головы. Эти исследования пока не были переведены в терапию облысения у людей. [12]
Активация рецептора FP способствует регрессии желтого тела и, следовательно, эстрального цикла у многих видов сельскохозяйственных животных. Однако он не вносит такого вклада в мышей, и его вклад в эти функции у людей является спорным. Рецептор использовался в качестве мишени в течение десятилетий для регулирования эстрального цикла, а также для стимуляции родов у беременных сельскохозяйственных животных [14] [15] Нокаут гена FP у самок мышей блокирует роды . То есть, эти мыши FP-/- не могут начать роды, даже если их индуцировать окситоцином из-за сбоя регрессии желтого тела и последующей неспособности остановить секрецию прогестерона (снижение уровня прогестерона вызывает роды). [14] [15] [16] Исследования с тканями обезьян и человека позволяют предположить, что рецепторы FP могут иметь схожую функцию у людей. [10]
Одним из побочных эффектов применения агонистов рецепторов FP к ресницам у людей является развитие гиперпигментации на близлежащих участках кожи. Последующие исследования этого побочного эффекта показали, что клетки меланоцитов , образующие пигмент кожи человека , экспрессируют рецепторы FP и реагируют на агонисты рецепторов FP, увеличивая свои дендрициты (проекции на другие клетки), а также увеличивая свою активность тирозиназы . Поскольку меланоциты кожи используют свои дендриты для переноса пигмента кожи меланина в кератиноциты кожи, тем самым темнея кожу, и поскольку тирозиназа является ферментом, ограничивающим скорость синтеза меланина, эти исследования предполагают, что активация рецепторов FP может быть полезным средством для увеличения пигментации кожи. [17]
PGF 2α запускает путь NFATC2 , стимулирующий рост клеток скелетных мышц. [18] PGF 2α , который, как показано или предполагается, действует путем активации рецепторов FP, оказывает комплексное воздействие на остеокласты и остеобласты костей, регулируя ремоделирование костей . Однако необходимы дальнейшие исследования влияния оси PGF 2α -FP на кости, чтобы лучше понять патофизиологию, лежащую в основе обновления костной ткани, и определить эту ось как новую фармакологическую цель для лечения нарушений и заболеваний костей. [12] [19]
В отличие от других рецепторов простагландина, которые, как было показано в многочисленных исследованиях, способствуют воспалительным и аллергическим реакциям в моделях животных, существует мало исследований функции рецепторов FP в этих реакциях. Исследования нокаута гена у мышей ясно показывают, что FP опосредует позднюю фазу ( рецептор тромбоксана опосредует раннюю фазу) ответа тахикардии на провоспалительный агент, липополисахарид . [16] [20] У мышей с нокаутом PTGFR также наблюдается снижение развития фиброза легких, обычно вызываемого микробной инвазией или лечением блеомицином . Наконец, введение PGF 2α мышам вызывает острую воспалительную реакцию, и повышенный биосинтез PGF 2α был обнаружен в тканях пациентов с ревматоидным артритом , псориатическим артритом и другими формами артрита. Хотя необходимо провести еще много дополнительных исследований, эти исследования показывают, что ось PGF 2α- FP имеет некоторые провоспалительные и противовоспалительные эффекты у животных, которые могут быть перенесены на людей. [7] Ось также может играть роль в аллергических реакциях человека: PGF 2α вызывает сужение дыхательных путей у здоровых и больных астмой людей, а его присутствие в мокроте человека связано с уровнем эозинофилов в мокроте. [21]
PGF 2α имитирует повышение систолического артериального давления у мышей дикого типа , но не у мышей FP(−/−). Кроме того, у мышей FP(-/-) значительно более низкое артериальное давление, более низкие уровни ренина в плазме и более низкие уровни ангиотензина -1 в плазме, чем у мышей дикого типа, а агонисты FP оказывают отрицательный инотропный эффект, ослабляя силу сердечных сокращений у крыс. Наконец, у мышей FP(−/−) с дефицитом рецептора ЛПНП наблюдается значительно меньший атеросклероз, чем у мышей FP(+/+) с дефицитом рецептора ЛПНП. Таким образом, активация FP имеет патофизиологические последствия для сердечно-сосудистой системы относительно артериального давления, сердечной функции и атеросклероза в моделях на животных. Механизм, лежащий в основе этих эффектов FP, и их значимость для людей не были выяснены. [12]
Агонисты FP-рецепторов, в частности латанопрост, травопрост, биматопрост и тафлупрост, в настоящее время используются в качестве препаратов первой линии для лечения глаукомы и других причин внутриглазной гипертензии (см. Глаукома#Лекарства ). [22]
Агонист FP-рецепторов, биматопрост , в форме 0,03% офтальмологического раствора под названием Latisse , одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения гипотрихоза ресниц, в частности для затемнения и удлинения ресниц в косметических целях. Гипотрихоз век, вызванный [17]
Агонисты рецепторов FP используются как высокоэффективные агенты для синхронизации циклов эструса у сельскохозяйственных животных и, таким образом, для облегчения животноводства. [23]
Гипотрихоз ресниц, вызванный аутоиммунным заболеванием гнездная алопеция или химиотерапией, успешно лечился агонистами FP в небольших трансляционных исследованиях. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом пилотном исследовании 16 мужчин с облысением по мужскому типу (также называемом андрогенетической алопецией) местное применение агониста FP, латанопроста, в течение 24 недель приводило к значительному увеличению плотности волос на голове. Однако, несмотря на эти результаты, в отчете о случае одной женщины с потерей волос по женскому типу было обнаружено, что инъекция агониста FP биматопроста не повлияла на рост волос. [17]
В предварительных исследованиях три корейских пациента с периорбитальным витилиго (т.е. побледнением кожи) лечились местно агонистом FP-рецепторов, латанопростом, в течение двух месяцев; у трех пациентов наблюдалось 20%, 50% и >90% повторной пигментации поражений витилиго. Четырнадцать пациентов с гипопигментацией в рубцовых тканях лечились агонистом FP-рецепторов, биматопростом , применяемым местно, плюс лазерная терапия и местный третиноин или пимекролимус . Большинство пациентов продемонстрировали значительное улучшение своей гипопигментации, но изолированный эффект местного биматопроста не оценивался. Эти исследования позволяют предположить, что агонисты FP-рецепторов могут быть полезны для лечения гипопигментации, например, возникающей в рубцовой ткани, а также таких заболеваний, как витилиго, разноцветный лишай и белый лишай . [17]
Вариант однонуклеотидного полиморфизма (SNP) A/G, rs12731181, расположенный в трех основных нетранслируемых областях PTGFR , был связан с повышенным риском гипертонии у людей из южной Германии; хотя эта связь не была воспроизведена в других европейских популяциях, она была обнаружена в корейской популяции. Этот вариант SNP снижает связывание микроРНК miR-590-3p с PTGFR ; поскольку это связывание подавляет трансляцию этого гена, вариант rs127231181 действует, увеличивая экспрессию рецептора FP. [8] Варианты SNP PTGFR rs6686438 и rs10786455s были связаны с положительными, а варианты SNP rs3753380, rs6672484 и rs11578155 в PTGFR были связаны с отрицательными ответами на латанопрост для лечения открытоугольной глаукомы у испанской популяции. [24] Варианты SNP PTGFR rs3753380 и rs3766355 были связаны с уменьшением ответа на латанопрост в исследовании китайской популяции. [25]
В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .