Тенофовира дизопроксил , продаваемый под торговой маркой Viread , среди прочего, является лекарственным средством, используемым для лечения хронического гепатита В, а также для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа . [4] Обычно его рекомендуют использовать с другими антиретровирусными препаратами. [4] Его можно использовать для профилактики ВИЧ/СПИДа среди лиц с высоким риском до заражения, а также после укола иглой или другого потенциального заражения. [4] Он продается как отдельно, так и в таких комбинациях, как эмтрицитабин/тенофовир , эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир , [4] и элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир . [5] Он не излечивает ВИЧ/СПИД или гепатит В. [4] [6] Он доступен для приема внутрь в виде таблеток или порошка. [4]
Распространенные побочные эффекты включают тошноту, сыпь, диарею, головную боль, боль, депрессию и слабость. [4] Тяжелые побочные эффекты включают высокий уровень лактата в крови и увеличение печени . [4] Абсолютных противопоказаний нет. [4] Его часто рекомендуют во время беременности , и он, по-видимому, безопасен. [4] Это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы , который работает, снижая способность вирусов к репликации. [4]
Тенофовир был запатентован в 1996 году и одобрен для использования в Соединенных Штатах в 2001 году . [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] Он доступен в Соединенных Штатах в качестве дженерика с 2017 года. [9]
Тенофовир дизопроксил используется для лечения ВИЧ-1 инфекции и хронического гепатита В. При ВИЧ-1 инфекции тенофовир показан в сочетании с другими антиретровирусными средствами для людей в возрасте 2 лет и старше. Для пациентов с хроническим гепатитом В тенофовир показан для пациентов в возрасте 12 лет и старше. [10]
Тенофовир может использоваться для профилактики ВИЧ у людей с высоким риском заражения половым путем или при употреблении инъекционных наркотиков. В обзоре Cochrane изучалось использование тенофовира для профилактики ВИЧ до заражения и было обнаружено, что как тенофовир в отдельности, так и комбинация тенофовира/эмтрицитабина снижали риск заражения ВИЧ у пациентов с высоким риском. [11] Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) также провели исследование в партнерстве с Министерством общественного здравоохранения Таиланда , чтобы установить эффективность предоставления людям, незаконно употребляющим инъекционные наркотики, ежедневных доз тенофовира в качестве профилактической меры . Результаты показали снижение заболеваемости вирусом на 48,9% среди группы субъектов, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо . [ 12]
Тенофовир дизопроксил обычно хорошо переносится с низкими показателями прекращения приема среди населения с ВИЧ и хроническим гепатитом В. [13] Противопоказаний для использования этого препарата нет. [10] Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами из-за использования тенофовира дизопроксила были головокружение, тошнота и диарея. [13] Другие побочные эффекты включают депрессию, нарушения сна, головную боль, зуд, сыпь и лихорадку. Предупреждение в рамке в США предупреждает о возможном начале лактоацидоза или повреждения печени из-за использования тенофовира дизопроксила. [14]
Длительное применение тенофовира дизопроксила связано с нефротоксичностью и потерей костной массы. Проявление нефротоксичности может проявиться в виде синдрома Фанкони , острого повреждения почек или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). [15] Прекращение приема тенофовира дизопроксила может потенциально привести к устранению почечной недостаточности. Нефротоксичность может быть вызвана накоплением тенофовира дизопроксила в проксимальных канальцах, что приводит к повышению концентрации в сыворотке. [13]
Тенофовир взаимодействует с диданозином и ингибиторами протеазы ВИЧ-1. Тенофовир увеличивает концентрацию диданозина и может привести к побочным эффектам, таким как панкреатит и нейропатия . Тенофовир также взаимодействует с ингибиторами протеазы ВИЧ-1, такими как атазанавир , снижая концентрацию атазанавира и увеличивая концентрацию тенофовира. [10] Кроме того, поскольку тенофовир выводится почками, лекарства, которые нарушают функцию почек, также могут вызывать проблемы. [16]
Тенофовир дизопроксил является нуклеотидным аналогом ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI). [17] Он селективно ингибирует вирусную обратную транскриптазу , важный фермент ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) , при этом демонстрируя ограниченное ингибирование человеческих ферментов, таких как ДНК-полимеразы α, β и митохондриальная ДНК- полимераза γ. [10] [17] In vivo тенофовир дизопроксил фумарат превращается в тенофовир, ациклический аналог дезоксиаденозин-5'-монофосфата (dAMP). У тенофовира отсутствует гидроксильная группа в положении, соответствующем 3'-углероду dAMP, что предотвращает образование 5'-3' фосфодиэфирной связи, необходимой для удлинения цепи ДНК. [17] После включения в растущую цепь ДНК тенофовир вызывает преждевременное прекращение транскрипции ДНК, предотвращая репликацию вируса. [17]
Тенофовира дизопроксил — это пролекарство , которое быстро всасывается из кишечника и расщепляется, высвобождая тенофовир. [10] Внутри клеток тенофовир фосфорилируется до тенофовира дифосфата (который аналогичен трифосфату , поскольку сам тенофовир уже имеет один остаток фосфоната ), активного соединения, которое ингибирует обратную транскриптазу посредством терминации цепи. [16] [17]
У голодающих людей биодоступность составляет 25%, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через час. [17] При приеме с жирной пищей максимальная концентрация в плазме достигается через два часа, а площадь под кривой увеличивается на 40%. [17] Является ингибитором цитохрома P450 1A2. [18]
Тенофовир в основном выводится через почки, как путем клубочковой фильтрации , так и путем канальцевой секреции с использованием транспортных белков OAT1 , OAT3 и ABCC4 . [16]
Тенофовир может быть измерен в плазме методом жидкостной хроматографии. Такое тестирование полезно для мониторинга терапии и предотвращения накопления препарата и токсичности у людей с проблемами почек или печени. [19] [20] [21]
Тенофовир является производным аденина , и это стало химической отправной точкой для его первого опубликованного синтеза [22], который был включен в патенты на это соединение. [23] Во время разработки препарата внимание переключилось на производное эфира фосфоната , тенофовира дизопроксил, который был предметом обширного химического процесса для обеспечения жизнеспособного пути производства.
Аденин сначала реагирует с хиральной версией пропиленкарбоната с абсолютной конфигурацией R , используя гидроксид натрия в качестве основания . В этих условиях реакция является региоселективной , при этом алкилирование происходит исключительно в имидазольном кольце и на менее затрудненном углероде диоксолана . На втором этапе гидроксильная группа реагирует с производным фосфоновой кислоты, используя трет -бутиллитий в качестве основания для обеспечения селективного O-алкилирования, с образованием эфирной связи. Тенофовир образуется, когда диэтилфосфонатная группа преобразуется в ее кислоту с использованием триметилсилилхлорида в присутствии бромида натрия, что является дальнейшим усовершенствованием исходного производственного пути. [24] [25] [26] Синтез альтернативного эфира в тенофовире дизопроксиле завершается алкилированием с соответствующим производным хлорметилового эфира , и его можно очистить в виде его фумаратной соли. [24]
Тенофовир был первоначально синтезирован Антонином Холи в Институте органической химии и биохимии Чехословацкой академии наук в Праге . В патенте, поданном в 1986 году, не упоминается потенциальное использование соединения для лечения ВИЧ-инфекции, но заявляется активность против вируса простого герпеса . [23]
В 1985 году Де Клерк и Холи описали активность PMPA против ВИЧ в клеточной культуре. [27] Вскоре после этого сотрудничество с биотехнологической компанией Gilead Sciences привело к исследованию потенциала PMPA в качестве лечения пациентов с ВИЧ. В 1997 году исследователи из Gilead и Калифорнийского университета в Сан-Франциско продемонстрировали, что тенофовир проявляет анти-ВИЧ-эффект у людей при подкожном введении. [28]
Первоначальная форма тенофовира, использованная в этих исследованиях, имела ограниченный потенциал для широкого применения, поскольку она плохо проникала в клетки и не всасывалась при приеме внутрь. Gilead разработала пролекарственную версию тенофовира, тенофовира дизопроксил. Эту версию тенофовира часто называют просто «тенофовир». В этой версии препарата два отрицательных заряда группы фосфоновой кислоты тенофовира замаскированы, что повышает пероральную абсорбцию.
Тенофовир дизопроксил был одобрен в США в 2001 году для лечения ВИЧ, а в 2008 году — для лечения хронического гепатита В. [ 29] [30]
Тенофовира дизопроксил можно принимать внутрь , он продается под торговой маркой Viread и другими названиями. [31] Тенофовира дизопроксил — это пролекарственная форма тенофовира фосфоната, которая высвобождается внутриклеточно и превращается в тенофовира дисфосфат. [32] Он продается компанией Gilead Sciences (как фумарат , сокращенно TDF). [33]
Тенофовир дизопроксил также доступен в таблетках, которые объединяют ряд противовирусных препаратов в одной дозе. Известные комбинации включают Atripla (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/эфавиренз), Complera (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/рилпивирин), Stribild (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/элвитегравир/кобицистат) и Truvada (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин). [31]
Компания Gilead создала вторую пролекарственную форму активного препарата, тенофовира дифосфата, называемую тенофовира алафенамид . Она отличается от тенофовира дизопроксила своей активацией в лимфоидных клетках . Это позволяет активным метаболитам накапливаться в этих клетках, что приводит к снижению системного воздействия и потенциальной токсичности. [13]
