Белок P2 вилкообразной коробки ( FOXP2 ) — это белок , который у человека кодируется геном FOXP2 . FOXP2 является членом семейства транскрипционных факторов , белков, которые регулируют экспрессию генов путем связывания с ДНК . Он экспрессируется в мозге, сердце, легких и пищеварительной системе. [3] [4]
FOXP2 обнаружен у многих позвоночных , где он играет важную роль в мимикрии у птиц (например, пении птиц ) и эхолокации у летучих мышей. FOXP2 также необходим для правильного развития речи и языка у людей. [5] У людей мутации в FOXP2 вызывают тяжелое нарушение речи и языкового развития, вербальную диспраксию . [5] [6] Исследования этого гена на мышах и певчих птицах показывают, что он необходим для голосовой имитации и связанного с ней моторного обучения. [7] [8] [9] За пределами мозга FOXP2 также участвует в развитии других тканей, таких как легкие и пищеварительная система. [10]
Первоначально идентифицированный в 1998 году как генетическая причина речевого расстройства в британской семье, обозначенной как семья KE , FOXP2 был первым геном, который был обнаружен и связан с речью и языком [11] и впоследствии был назван «геном языка». [ 12] Однако для развития человеческой речи необходимы и другие гены, и анализ 2018 года подтвердил, что не было никаких доказательств недавнего положительного эволюционного отбора FOXP2 у людей. [13] [14]
Как белок FOX , FOXP2 содержит домен «вилкоголовка». Кроме того, он содержит полиглутаминовый тракт , цинковый палец и лейциновую застежку . Белок прикрепляется к ДНК других белков и контролирует их активность через домен forkhead-box. Идентифицировано лишь несколько генов-мишеней, однако исследователи полагают, что могут существовать до сотен других генов, на которые нацелен ген FOXP2. Белок P2 forkhead box активен в мозге и других тканях до и после рождения, многие исследования показывают, что он имеет первостепенное значение для роста нервных клеток и передачи данных между ними. Ген FOXP2 также участвует в синаптической пластичности, что делает его необходимым для обучения и памяти. [15]
FOXP2 необходим для правильного развития мозга и легких. Нокаутные мыши , имеющие только одну функциональную копию гена FOXP2 , в детеныше значительно снизили вокализацию. [16] Нокаутные мыши, у которых нет функциональных копий FOXP2 , страдают от аномалий в областях мозга, таких как слой Пуркинье , и умирают в среднем через 21 день после рождения из-за недостаточного развития легких. [10]
FOXP2 экспрессируется во многих областях мозга, [17] включая базальные ганглии и нижнюю лобную кору , где он необходим для созревания мозга, а также развития речи и языка. [18] Было обнаружено, что у мышей этот ген в два раза выше экспрессируется у детенышей самцов, чем у детенышей самок, что коррелирует с почти двукратным увеличением количества вокализаций, которые детеныши мужского пола издают при разлучении с матерями. И наоборот, у детей в возрасте 4–5 лет было обнаружено, что этот ген на 30% более экспрессирован в зонах Брока у девочек. Исследователи предположили, что этот ген более активен у «более общительного пола». [19] [20]
Экспрессия FOXP2 подлежит посттранскрипционной регуляции , особенно микроРНК (миРНК), вызывая репрессию 3'-нетранслируемой области FOXP2 . [21]
Три аминокислотные замены отличают человеческий белок FOXP2 от белка, обнаруженного у мышей, тогда как две аминокислотные замены отличают человеческий белок FOXP2 от белка, обнаруженного у шимпанзе, [17] , но только одно из этих изменений уникально для человека. [10] Данные, полученные на генетически манипулированных мышах [22] и на моделях нейрональных клеток человека [23], позволяют предположить, что эти изменения влияют на нервные функции FOXP2 .
Ген FOXP2 участвует в нескольких когнитивных функциях, в том числе; общее развитие мозга, речь и синаптическая пластичность. Область гена FOXP2 действует как фактор транскрипции для белка P2 forkhead box. Факторы транскрипции влияют на другие регионы, и было высказано предположение, что белок P2 forkhead box также действует как фактор транскрипции для сотен генов. Такое активное участие открывает возможность того, что ген FOXP2 гораздо более обширен, чем первоначально предполагалось. [15] Другие цели транскрипции были исследованы без корреляции с FOXP2. В частности, FOXP2 исследовали в связи с аутизмом и дислексией, однако мутация в качестве причины не была обнаружена. [24] [6] Одной из четко определенных целей является язык. [25] Хотя некоторые исследования не согласны с этой корреляцией, [26] большинство исследований показывают, что мутировавший FOXP2 вызывает наблюдаемый дефицит продукции. [15] [25] [27] [24] [28] [29]
Есть некоторые свидетельства того, что лингвистические нарушения, связанные с мутацией гена FOXP2 , не являются просто результатом фундаментального дефицита двигательного контроля. Визуализация мозга пострадавших людей указывает на функциональные нарушения в областях коры головного мозга и базальных ганглиев, связанных с речью, демонстрируя, что проблемы выходят за рамки двигательной системы. [30]
Мутации в FOXP2 входят в число нескольких (26 генов плюс 2 межгенных) локусов, которые коррелируют с диагнозом СДВГ у взрослых; клинический СДВГ — это общее обозначение гетерогенной группы генетических и неврологических явлений, которые могут быть результатом мутаций FOXP2 или других причин. [31]
Полногеномное исследование ассоциаций (GWAS) 2020 года выявило участие однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) FOXP2 в предрасположенности к расстройствам, связанным с употреблением каннабиса . [32]
Предполагается, что транслокация региона 7q31.2 гена FOXP2 вызывает тяжелое нарушение речи, называемое вербальной диспраксией развития (DVD) [25] или детской апраксией речи (CAS) [33]. До сих пор этот тип мутации встречался только был обнаружен в трех семьях по всему миру, включая первоначальную семью KE. [29] Миссенс-мутация, вызывающая замену аргинина на гистидин (R553H) в ДНК-связывающем домене, считается аномалией КЭ. [34] Это может привести к тому, что обычно основной остаток станет довольно кислым и высокореактивным в отношении pH организма. Гетерозиготная нонсенс-мутация, вариант R328X, производит усеченный белок, участвующий в речевых и языковых трудностях у одного человека KE и двух его близких членов семьи. Мутации R553H и R328X также влияют на ядерную локализацию, связывание ДНК и трансактивационные (увеличение экспрессии генов) свойства FOXP2. [6]
У этих людей наблюдаются делеции, транслокации и миссенс-мутации. Когда им было поручено повторять и генерировать глаголы, у этих людей с DVD / CAS наблюдалось снижение активации в скорлупе и зоне Брока в исследованиях с помощью фМРТ. Эти области обычно известны как области языковой функции. [35] Это одна из основных причин того, что FOXP2 известен как языковой ген. У них наблюдается задержка начала речи, трудности с артикуляцией, включая невнятную речь, заикание и плохое произношение, а также диспраксия. [29] Считается, что большая часть этого дефицита речи возникает из-за неспособности координировать движения, необходимые для произнесения нормальной речи, включая формирование рта и языка. [25] Кроме того, существуют более общие нарушения обработки грамматических и лингвистических аспектов речи. [6] Эти результаты показывают, что эффекты FOXP2 не ограничиваются моторным контролем, поскольку они включают понимание среди других когнитивных языковых функций. По всем направлениям отмечаются общие легкие двигательные и когнитивные нарушения. [27] Клинически эти пациенты также могут испытывать трудности с кашлем, чиханием или прочищением горла. [25]
Хотя предполагалось, что FOXP2 играет решающую роль в развитии речи и языка, эта точка зрения была поставлена под сомнение тем фактом, что этот ген также экспрессируется у других млекопитающих, а также у птиц и рыб, которые не говорят. [36] Также было высказано предположение, что транскрипционный фактор FOXP2 является не столько гипотетическим «языковым геном», сколько частью регуляторного механизма, связанного с экстернализацией речи. [37]
Ген FOXP2 высококонсервативен у млекопитающих . [17] Человеческий ген отличается от гена приматов, не являющихся человеком , заменой двух аминокислот: заменой треонина на аспарагин в положении 303 (T303N) и заменой аспарагина на серин в положении 325 (N325S). [34] У мышей он отличается от человеческого тремя заменами, а у зебры - семью аминокислотами. [17] [38] [39] Одно из двух аминокислотных различий между человеком и шимпанзе также возникло независимо у плотоядных животных и летучих мышей. [10] [40] Подобные белки FOXP2 можно найти у певчих птиц , рыб и рептилий , таких как аллигаторы . [41] [42]
Образец ДНК из костей Homo neanderthalensis показывает, что их ген FOXP2 немного отличается, хотя во многом схож с геном Homo sapiens (то есть человека). [43] [44] Предыдущий генетический анализ показал, что ген FOXP2 H. sapiens закрепился в популяции около 125 000 лет назад. [45] Некоторые исследователи считают, что находки неандертальцев указывают на то, что вместо этого ген распространился среди населения более 260 000 лет назад, до нашего самого последнего общего предка с неандертальцами. [45] Другие исследователи предлагают альтернативные объяснения того, как версия H. sapiens могла появиться у неандертальцев, живших 43 000 лет назад. [45]
Согласно исследованию 2002 года, ген FOXP2 показал признаки недавнего положительного отбора . [17] [46] Некоторые исследователи предполагают, что положительный отбор имеет решающее значение для эволюции языка у людей . [17] Другие, однако, не смогли найти четкую связь между видами с выученными вокализациями и аналогичными мутациями в FOXP2 . [41] [42] Анализ большой выборки глобально распределенных геномов в 2018 году подтвердил отсутствие доказательств положительного отбора, что позволяет предположить, что исходный сигнал положительного отбора может быть обусловлен составом выборки. [13] [14] Введение обеих человеческих мутаций в мышей, чья версия FOXP2 в остальном отличается от версий человека и шимпанзе только одной дополнительной парой оснований, вызывает изменения в вокализации, а также другие поведенческие изменения, такие как снижение исследовательской активности. тенденции и уменьшение времени обучения лабиринту. Также наблюдаются снижение уровня дофамина и изменения морфологии некоторых нервных клеток. [22]
Известно, что FOXP2 регулирует CNTNAP2 , CTBP1 , [47] SRPX2 и SCN3A . [48] [18] [49]
FOXP2 подавляет CNTNAP2 , члена семейства нейрексинов , обнаруженного в нейронах. CNTNAP2 связан с распространенными формами языковых нарушений. [50]
FOXP2 также подавляет SRPX2 , «белок 2, содержащий повторы суши». [51] [52] Он напрямую снижает свою экспрессию путем связывания с промотором своего гена . SRPX2 участвует в формировании глутаматергических синапсов в коре головного мозга и более высоко экспрессируется в детстве. SRPX2, по-видимому, специфически увеличивает количество глутаматергических синапсов в головном мозге, оставляя ингибирующие ГАМКергические синапсы неизмененными и не влияя на длину или форму дендритных шипов . С другой стороны, активность FOXP2 уменьшает не только количество, но и длину и форму дендритных шипов, что указывает на то, что он выполняет и другие регуляторные роли в морфологии дендритов. [51]
У шимпанзе FOXP2 отличается от человеческой версии двумя аминокислотами. [53] Исследование, проведенное в Германии, секвенировало комплементарную ДНК FOXP2 у шимпанзе и других видов, чтобы сравнить ее с комплементарной ДНК человека и выявить специфические изменения в последовательности. [17] Было обнаружено, что FOXP2 функционально отличается у людей от шимпанзе. Поскольку было обнаружено также влияние FOXP2 на другие гены, его влияние на другие гены также изучается. [54] Исследователи пришли к выводу, что эти исследования также могут найти дальнейшее клиническое применение в отношении болезней, влияющих на способность человека говорить. [23]
У мышей с нокаутом гена FOXP2 потеря обеих копий гена вызывает серьезные двигательные нарушения, связанные с аномалиями мозжечка и отсутствием ультразвуковых вокализаций , которые обычно возникают, когда детенышей отнимают от матери. [16] Эти вокализации играют важную коммуникативную роль во взаимоотношениях матери и потомства. Потеря одной копии была связана с нарушением ультразвуковой вокализации и умеренной задержкой развития. Мыши-самцы при встрече с самками мышей издают сложные ультразвуковые звуки, имеющие характеристики песни. [55] У мышей, имеющих точечную мутацию R552H, принадлежащую семейству KE, наблюдается редукция мозжечка и аномальная синаптическая пластичность в полосатом теле и мозжечковых цепях. [7]
Гуманизированные мыши FOXP2 демонстрируют измененные цепи кортико-базальных ганглиев . Человеческий аллель гена FOXP2 был перенесен в эмбрионы мышей посредством гомологичной рекомбинации для создания гуманизированных мышей FOXP2. Человеческий вариант FOXP2 также оказал влияние на исследовательское поведение мышей. По сравнению с нокаутными мышами с одной нефункциональной копией FOXP2 , модель гуманизированной мыши показала противоположные эффекты при тестировании ее влияния на уровни дофамина, пластичность синапсов, паттерны экспрессии в полосатом теле и поведение, носившее исследовательский характер. [22]
Когда у мышей была изменена экспрессия FOXP2, это повлияло на множество различных процессов, включая обучение двигательным навыкам и пластичность синапсов. Кроме того, FOXP2 обнаруживается больше в шестом слое коры, чем в пятом , и это согласуется с тем, что он играет более важную роль в сенсорной интеграции. FOXP2 также был обнаружен в медиальном коленчатом ядре мозга мыши, которое является областью обработки, через которую слуховые сигналы должны проходить в таламусе. Было обнаружено, что его мутации играют роль в задержке развития изучения языка. Также было обнаружено, что он высоко экспрессируется в клетках Пуркинье и ядрах мозжечка кортико-мозжечковых цепей. Высокая экспрессия FOXP2 также была показана в шиповатых нейронах, которые экспрессируют рецепторы дофамина 1 типа в полосатом теле, черной субстанции , субталамическом ядре и вентральной области покрышки . Негативное влияние мутаций FOXP2 в этих областях мозга на двигательные способности было показано на мышах с помощью лабораторных исследований. Анализируя схемы мозга в этих случаях, ученые обнаружили более высокий уровень дофамина и уменьшение длины дендритов, что вызвало дефекты при длительной депрессии , которая участвует в обучении и поддержании двигательных функций. С помощью ЭЭГ- исследований также было обнаружено, что у этих мышей наблюдался повышенный уровень активности полосатого тела, что способствовало таким результатам. Имеются дополнительные доказательства того, что мутации мишеней гена FOXP2 играют роль в развитии шизофрении , эпилепсии , аутизма , биполярного расстройства и умственных нарушений. [56]
FOXP2 имеет значение для развития эхолокации летучих мышей . [34] [40] [57] В отличие от обезьян и мышей, FOXP2 чрезвычайно разнообразен у летучих мышей с эхолокацией . [40] Двадцать две последовательности млекопитающих, не являющихся летучими мышами, выявили общее количество 20 несинонимичных мутаций в отличие от половины этого числа последовательностей летучих мышей, которые показали 44 несинонимичных мутации. [40] Все китообразные имеют три аминокислотные замены, но не было обнаружено различий между эхолокационными зубатыми китами и неэхолокирующими усатыми китообразными . [40] Однако у летучих мышей вариации аминокислот коррелировали с различными типами эхолокации. [40]
У певчих птиц FOXP2 , скорее всего, регулирует гены, участвующие в нейропластичности . [8] [58] Нокдаун гена FOXP2 в области X базальных ганглиев у певчих птиц приводит к неполной и неточной имитации песни. [8] Сверхэкспрессия FOXP2 была достигнута путем инъекции аденоассоциированного вируса серотипа 1 (AAV1) в область X мозга. Эта сверхэкспрессия произвела эффект, аналогичный эффекту нокдауна; молодые птицы зебровой амадины не могли точно подражать своим наставникам. [59] Аналогичным образом, у взрослых канареек более высокие уровни FOXP2 также коррелируют с изменениями песни. [39]
Уровни FOXP2 у взрослых зебровых амадин значительно выше, когда самцы направляют свою песню самкам, чем когда они поют песню в других контекстах. [58] «Направленное» пение означает, что самец поет самке, обычно для демонстрации ухаживания. «Ненаправленное» пение происходит, например, когда самец поет в присутствии других самцов или находится один. [60] Исследования показали, что уровни FoxP2 варьируются в зависимости от социального контекста. Когда птицы пели ненаправленную песню, в Зоне X наблюдалось снижение экспрессии FoxP2. Этого снижения не наблюдалось, и уровни FoxP2 оставались стабильными у птиц, поющих направленную песню. [58]
Было показано, что различия между птицами, обучающимися пению, и птицами, не обучающимися пению, вызваны различиями в экспрессии гена FOXP2 , а не различиями в аминокислотной последовательности белка FOXP2 .
У рыбок данио FOXP2 экспрессируется в вентральном и дорсальном таламусе , конечном и промежуточном мозге , где он, вероятно, играет роль в развитии нервной системы. Ген FOXP2 рыбки данио имеет сходство на 85% с человеческим ортологом FOX2P. [61]
FOXP2 и его ген были обнаружены в результате исследований в английской семье, известной как семья KE , половина из которых (15 человек в трех поколениях) страдала речевым и языковым расстройством, называемым вербальной диспраксией развития . Их случай изучали в Институте детского здоровья Университетского колледжа Лондона . [62] В 1990 году Мирна Гопник , профессор лингвистики в Университете Макгилла , сообщила, что у семьи К.Э., страдающей расстройством, были серьезные нарушения речи с непонятной речью, в основном характеризующиеся грамматическими нарушениями. [63] Она выдвинула гипотезу, что причиной этого являются не способности к обучению или когнитивные нарушения, а генетические факторы, влияющие главным образом на грамматические способности. [64] (Ее гипотеза привела к популяризации существования «грамматического гена» и спорному понятию грамматического расстройства. [65] [66] ). В 1995 году исследователи Оксфордского университета и Института детского здоровья обнаружили, что расстройство было чисто генетическим. [67] Примечательно, что наследование заболевания от одного поколения к другому соответствовало аутосомно-доминантному наследованию, то есть мутации только одного гена на аутосоме ( неполовой хромосоме ), действующей доминантным образом. Это один из немногих известных примеров менделевского (моногенного) наследования расстройств, влияющих на речь и языковые навыки, которые обычно имеют сложную основу, включающую множественные генетические факторы риска. [68]
В 1998 году генетики Оксфордского университета Саймон Фишер , Энтони Монако , Сесилия С.Л. Лай, Джейн А. Херст и Фаране Варга-Хадем определили аутосомно-доминантное моногенное наследование, которое локализуется в небольшом участке хромосомы 7 , в образцах ДНК, взятых у больных и незатронутые члены. [3] Хромосомная область (локус) содержала 70 генов. [69] Комитет по номенклатуре генома человека дал этому локусу официальное название «SPCH1» (нарушение речи и языка-1). Картирование и секвенирование хромосомной области проводили с помощью бактериальных искусственных клонов хромосом. [4] Примерно в это же время исследователи идентифицировали человека, который не был связан с семьей К.Е., но имел аналогичный тип речевого и языкового расстройства. В этом случае у ребенка, известного как CS, произошла хромосомная перестройка ( транслокация ), при которой часть хромосомы 7 была заменена частью хромосомы 5. Место разрыва хромосомы 7 было расположено в регионе SPCH1. [4]
В 2001 году команда определила в CS, что мутация находится в середине гена, кодирующего белок. [5] Используя комбинацию биоинформатики и анализа РНК , они обнаружили, что ген кодирует новый белок, принадлежащий к группе факторов транскрипции forkhead-box (FOX) . Таким образом, ему было присвоено официальное название FOXP2. Когда исследователи секвенировали ген FOXP2 в семье KE, они обнаружили гетерозиготную точечную мутацию , присущую всем пострадавшим, но не у незатронутых членов семьи и других людей. [5] Эта мутация вызвана аминокислотной заменой, которая ингибирует ДНК-связывающий домен белка FOXP2 . [70] Дальнейший скрининг гена выявил несколько дополнительных случаев нарушения FOXP2 , включая различные точечные мутации [6] и хромосомные перестройки, [71] предоставив доказательства того, что повреждения одной копии этого гена достаточно, чтобы подорвать речевое и языковое развитие.