stringtranslate.com

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия ( ФДТ ) — это форма фототерапии, включающая свет и фотосенсибилизирующее химическое вещество, используемое в сочетании с молекулярным кислородом для того, чтобы вызвать гибель клеток ( фототоксичность ). [1]

ФДТ используется при лечении акне , влажной возрастной макулярной дегенерации , псориаза и герпеса . Он используется для лечения злокачественных опухолей , [2] включая голову и шею, легкие, мочевой пузырь и кожу.

Преимуществами являются уменьшение необходимости в деликатной хирургии и длительном восстановлении, а также минимальное образование рубцовой ткани и обезображивание. Побочным эффектом является связанная с этим фотосенсибилизация кожной ткани. [3]

Основы

Приложения ФДТ включают три компонента: [2] фотосенсибилизатор , источник света и кислород тканей . Длина волны источника света должна быть подходящей для возбуждения фотосенсибилизатора с целью получения радикалов и/или активных форм кислорода . Это свободные радикалы (тип I) , образующиеся в результате отрыва или переноса электронов от молекулы субстрата, и высокореактивное состояние кислорода, известное как синглетный кислород (тип II).

ФДТ — многоступенчатый процесс. Сначала фотосенсибилизатор, в идеале с незначительной токсичностью, отличной от его фототоксичности, вводится в отсутствие света, либо системно, либо местно. Когда в пораженной ткани появляется достаточное количество фотосенсибилизатора, фотосенсибилизатор активируется воздействием света в течение определенного периода. Доза света обеспечивает достаточно энергии для стимуляции фотосенсибилизатора, но недостаточно для повреждения соседних здоровых тканей. Реактивный кислород убивает целевые клетки. [3]

Активные формы кислорода

В воздухе и тканях молекулярный кислород (O 2 ) находится в триплетном состоянии , тогда как почти все остальные молекулы находятся в синглетном состоянии. Реакции между триплетными и синглетными молекулами запрещены квантовой механикой , что делает кислород относительно нереактивным в физиологических условиях. Фотосенсибилизатор — это химическое соединение, которое может переходить в возбужденное состояние при поглощении света и подвергаться интерсистемному переходу (ISC) с кислородом для получения синглетного кислорода . Этот вид является высокоцитотоксичным , быстро атакуя любые органические соединения, с которыми сталкивается. Он быстро выводится из клеток, в среднем за 3 мкс. [4]

Фотохимические процессы

Когда фотосенсибилизатор находится в возбужденном состоянии (3Psen*), он может взаимодействовать с молекулярным триплетным кислородом ( 3 O2 ) и производить радикалы и активные формы кислорода (ROS), имеющие решающее значение для механизма типа II. Эти виды включают синглетный кислород ( 1 O2 ), гидроксильные радикалы (•OH) и супероксидные ( O2− ) ионы. Они могут взаимодействовать с клеточными компонентами, включая ненасыщенные липиды, аминокислотные остатки и нуклеиновые кислоты. Если наступает достаточное окислительное повреждение, это приводит к гибели клетки-мишени (только в пределах освещенной области). [3]

Фотохимические механизмы

Когда молекула хромофора , например, циклическая тетрапиррольная молекула, поглощает фотон, один из ее электронов переходит на орбиталь с более высокой энергией , поднимая хромофор из основного состояния ( S0 ) в короткоживущее электронно-возбужденное состояние (Sn ) , состоящее из колебательных подуровней (Sn ′ ). Возбужденный хромофор может терять энергию, быстро распадаясь через эти подуровни посредством внутренней конверсии (IC), чтобы заполнить первое возбужденное синглетное состояние (S1), прежде чем быстро вернуться в основное состояние. [3]

Распад из возбужденного синглетного состояния (S1) в основное состояние (S0) происходит через флуоресценцию ( S1 → S0). Время жизни синглетного состояния возбужденных флуорофоров очень короткое ( τ fl. = 10−9 –10−6 секунд ), поскольку переходы между одинаковыми спиновыми состояниями (S → S или T → T) сохраняют спиновую мультиплетность электрона и, согласно правилам отбора спина, поэтому считаются «разрешенными» переходами. Альтернативно, возбужденный синглетный электрон (S1) может претерпеть инверсию спина и заселить первое возбужденное триплетное состояние с более низкой энергией (T1) через интеркомбинационную конверсию (ISC); процесс, запрещенный по спину, поскольку спин электрона больше не сохраняется. Возбужденный электрон может затем подвергнуться второй спин-запрещенной инверсии и опустошить возбужденное триплетное состояние (T1), распавшись до основного состояния (S0) через фосфоресценцию (T1→ S0). Благодаря спин-запрещенному триплетно-синглетному переходу, время жизни фосфоресценции ( τP = 10−3−1 секунда) значительно больше, чем у флуоресценции. [3]

Фотосенсибилизаторы и фотохимия

Тетрапиррольные фотосенсибилизаторы в возбужденном синглетном состоянии (1Psen*, S>0) относительно эффективны при межсистемном переходе и, следовательно, могут иметь высокий квантовый выход триплетного состояния. Более длительное время жизни этого вида достаточно, чтобы позволить возбужденному триплетному состоянию фотосенсибилизатора взаимодействовать с окружающими биомолекулами, включая компоненты клеточной мембраны. [3]

Фотохимические реакции

Возбужденные триплетные фотосенсибилизаторы могут реагировать посредством процессов типа I и типа II. Процессы типа I могут включать возбужденный синглетный или триплетный фотосенсибилизатор (1Psen*, S1; 3Psen*, T1), однако из-за короткого времени жизни возбужденного синглетного состояния фотосенсибилизатор может реагировать только в том случае, если он тесно связан с субстратом. В обоих случаях взаимодействие происходит с легко окисляемыми или восстанавливаемыми субстратами. Процессы типа II включают прямое взаимодействие возбужденного триплетного фотосенсибилизатора (3Psen*, T1) с молекулярным кислородом ( 3 O2 , 3 Σg ) . [ 3]

Процессы типа I

Процессы типа I можно разделить на типы I(i) и I(ii). Тип I(i) включает перенос электрона (окисление) от молекулы субстрата к возбужденному состоянию фотосенсибилизатора (Psen*), генерируя анион-радикал фотосенсибилизатора (Psen• − ) и катион-радикал субстрата (Subs• + ). Большинство радикалов, образующихся в реакциях типа I(i), мгновенно реагируют с молекулярным кислородом (O 2 ), генерируя смесь промежуточных кислородных соединений. Например, анион-радикал фотосенсибилизатора может мгновенно реагировать с молекулярным кислородом ( 3 O 2 ), генерируя анион-радикал супероксида (O 2 • − ), который может далее производить высокореактивный гидроксильный радикал (OH•), инициируя каскад цитотоксических свободных радикалов; этот процесс распространен при окислительном повреждении жирных кислот и других липидов. [3]

Процесс типа I (ii) включает перенос атома водорода (восстановление) в возбужденное состояние фотосенсибилизатора (Psen*). Это приводит к образованию свободных радикалов, способных быстро реагировать с молекулярным кислородом и создавать сложную смесь реактивных кислородных промежуточных продуктов, включая реактивные пероксиды . [3]

Процессы типа II

Процессы типа II включают прямое взаимодействие возбужденного триплетного состояния фотосенсибилизатора (3Psen*) с молекулярным кислородом в основном состоянии ( 3 O2 , 3 Σg ) ; спин-разрешенный переход — возбужденное состояние фотосенсибилизатора и молекулярный кислород в основном состоянии имеют одинаковое спиновое состояние (T). [ 3]

Когда возбужденный фотосенсибилизатор сталкивается с молекулярным кислородом, происходит процесс триплет-триплетной аннигиляции (3Psen* → 1Psen и 3 O 2 → 1 O 2 ). Это инвертирует спин внешних антисвязывающих электронов одной молекулы кислорода ( 3 O 2 ) , генерируя две формы синглетного кислорода ( 1 Δ g и 1 Σ g ), одновременно опустошая возбужденное триплетное состояние фотосенсибилизатора (T1 → S0). Состояние синглетного кислорода с более высокой энергией ( 1 Σ г , 157 кДж моль−1 > 3 Σ г ) очень короткоживущее ( 1 Σ г ≤ 0,33 миллисекунды (метанол), необнаружимо в H 2 O/D 2 O) и быстро релаксирует в возбужденное состояние с более низкой энергией ( 1 Δ г , 94 кДж моль −1 > 3 Σ г ). Следовательно, именно эта форма синглетного кислорода с более низкой энергией ( 1 Δ г ) участвует в повреждении и гибели клеток. [3]

Высокореактивные синглетные формы кислорода ( 1 O2 ) , образующиеся в процессе типа II, действуют вблизи места их образования и в радиусе приблизительно 20 нм, с типичным временем жизни приблизительно 40 наносекунд в биологических системах. [3]

Возможно, что (за период 6 мкс) синглетный кислород может диффундировать до приблизительно 300 нм in vivo . Теоретически синглетный кислород может взаимодействовать только с проксимальными молекулами и структурами в пределах этого радиуса. ROS инициируют реакции со многими биомолекулами, включая аминокислотные остатки в белках, таких как триптофан ; ненасыщенные липиды, такие как холестерин и основания нуклеиновых кислот , особенно гуанозин и производные гуанина , причем последнее основание более восприимчиво к ROS. Эти взаимодействия вызывают повреждение и потенциальное разрушение клеточных мембран и дезактивацию ферментов, что приводит к гибели клетки. [3]

Вероятно, что в присутствии молекулярного кислорода и в качестве прямого результата фотооблучения молекулы фотосенсибилизатора пути типа I и II играют ключевую роль в нарушении клеточных механизмов и клеточной структуры. Тем не менее, значительные данные свидетельствуют о том, что процесс фотооксигенации типа II преобладает в индукции повреждения клеток, что является следствием взаимодействия между облученным фотосенсибилизатором и молекулярным кислородом. Клетки in vivo могут быть частично защищены от эффектов фотодинамической терапии за счет присутствия поглотителей синглетного кислорода (таких как гистидин ). Некоторые клетки кожи в некоторой степени устойчивы к ФДТ в отсутствие молекулярного кислорода; что еще раз подтверждает предположение о том, что процесс типа II лежит в основе фотоинициированной гибели клеток. [3]

Эффективность процессов типа II зависит от времени жизни триплетного состояния τ T и триплетного квантового выхода (ΦT) фотосенсибилизатора. Оба эти параметра были вовлечены в фототерапевтическую эффективность; дополнительно подтверждая различие между механизмами типа I и типа II. Однако успех фотосенсибилизатора зависит не только от процесса типа II. Несколько фотосенсибилизаторов демонстрируют время жизни возбужденного триплета, которое слишком коротко, чтобы позволить процессу типа II произойти. Например, фотосенсибилизатор октаэтилбензохлорин с металлированной медью имеет время жизни триплетного состояния менее 20 наносекунд и по-прежнему считается эффективным фотодинамическим агентом. [3]

Фотосенсибилизаторы

Существует много фотосенсибилизаторов для ФДТ. Они делятся на порфирины , хлорины и красители . [5] Примерами являются аминолевулиновая кислота (АЛК), фталоцианин кремния Pc 4, м-тетрагидроксифенилхлорин (мТГФХ) и моно-L-аспартилхлорин e6 ( NPe6 ).

Фотосенсибилизаторы, коммерчески доступные для клинического использования, включают Allumera, Photofrin , Visudyne , Levulan , Foscan , Metvix , Hexvix , Cysview и Laserphyrin , а также другие, находящиеся в разработке, например , Antrin , Photochlor , Photosens , Photrex, Lumacan, Cevira , Visonac, BF-200 ALA, [5] [6] Amphinex [7] и Azadipyrromethenes .

Основное различие между фотосенсибилизаторами заключается в частях клетки, на которые они воздействуют. В отличие от лучевой терапии , где повреждение наносится путем воздействия на ДНК клетки, большинство фотосенсибилизаторов воздействуют на другие структуры клетки. Например, mTHPC локализуется в ядерной оболочке. [8] Напротив, ALA локализуется в митохондриях [9] , а метиленовый синий — в лизосомах. [10]

Циклические тетрапиррольные хромофоры

Циклические тетрапиррольные молекулы являются флуорофорами и фотосенсибилизаторами. Циклические тетрапиррольные производные имеют неотъемлемое сходство с природными порфиринами, присутствующими в живой материи.

Порфирины

Порфирины — это группа природных и интенсивно окрашенных соединений, название которых происходит от греческого слова porphura , или пурпурный. Эти молекулы выполняют биологически важные функции, включая транспорт кислорода и фотосинтез , и имеют применение в различных областях, от флуоресцентной визуализации до медицины. Порфирины — это тетрапиррольные молекулы, в основе скелета которых лежит гетероциклический макроцикл, известный как порфин . Основной порфиновый каркас состоит из четырех пиррольных субъединиц, связанных на противоположных сторонах ( α -положения, пронумерованные 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 и 19) через четыре метиновых (CH) мостика (5, 10, 15 и 20), известных как мезо -углеродные атомы/положения. Полученный сопряженный плоский макроцикл может быть замещен в мезо- и/или β -положениях (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 и 18): если мезо- и β -атомы водорода замещены неводородными атомами или группами, полученные соединения известны как порфирины. [3]

Внутренние два протона свободного основания порфирина могут быть удалены сильными основаниями, такими как алкоксиды , образуя дианионную молекулу; наоборот, внутренние два пирролениновых азота могут быть протонированы кислотами, такими как трифторуксусная кислота, давая дикатионный промежуточный продукт. Тетрадентатные анионные виды могут легко образовывать комплексы с большинством металлов. [3]

Абсорбционная спектроскопия

Высококонъюгированный скелет порфирина производит характерный ультрафиолетовый видимый (UV-VIS) спектр. Спектр обычно состоит из интенсивной узкой полосы поглощения ( ε > 200000 л⋅моль−1 см−1) около 400 нм, известной как полоса Соре или полоса B, за которой следуют четыре более длинноволновых (450–700 нм), более слабых поглощения ( ε > 20000 л⋅моль−1⋅см−1 ( порфирины свободного основания )), называемых полосами Q.

Полоса Соре возникает из-за сильного электронного перехода из основного состояния во второе возбужденное синглетное состояние (S0 → S2); тогда как полоса Q является результатом слабого перехода в первое возбужденное синглетное состояние (S0 → S1). Рассеивание энергии посредством внутренней конверсии (IC) происходит настолько быстро, что флуоресценция наблюдается только из-за депопуляции первого возбужденного синглетного состояния в основное состояние с более низкой энергией (S1 → S0). [3]

Идеальные фотосенсибилизаторы

Ключевой характеристикой фотосенсибилизатора является способность преимущественно накапливаться в пораженной ткани и вызывать желаемый биологический эффект посредством генерации цитотоксических видов. Конкретные критерии: [11]

Первое поколение

Порфимер натрия

Порфимер натрия — это препарат, используемый для лечения некоторых видов рака. При поглощении раковыми клетками и воздействии света порфимер натрия становится активным и убивает раковые клетки. Это тип агента фотодинамической терапии (ФДТ), также называемый Фотофрином. [13]

ФДТ была впервые открыта более века назад в Германии, и только после Томаса Догерти [14] ФДТ стала более распространенной. До доктора Догерти исследователи имели способы использования светочувствительных соединений для лечения болезней. Догерти успешно вылечил рак с помощью ФДТ в доклинических моделях в 1975 году. Три года спустя он провел первое контролируемое клиническое исследование на людях. В 1994 году FDA одобрило ФДТ с фотосенсибилизатором порфимером натрия для паллиативного лечения запущенного рака пищевода, в частности, паллиативного лечения пациентов с полностью обструктивным раком пищевода или для пациентов с частично обструктивным раком пищевода. Порфимер натрия также одобрен FDA для лечения некоторых видов рака легких, в частности, для лечения микроинвазивного эндобронхиального немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) у пациентов, которым не показаны хирургическое вмешательство и лучевая терапия, а также одобрен FDA в США для лечения дисплазии высокой степени в пищеводе Барретта. [15] [16] [17]

Недостатки, связанные с фотосенсибилизаторами первого поколения, включают чувствительность кожи и поглощение при 630 нм, что допускало некоторое терапевтическое использование, но они заметно ограничивали применение в более широком спектре заболеваний. Фотосенсибилизаторы второго поколения сыграли ключевую роль в развитии фотодинамической терапии. [3]

Второе поколение

5-аминолевулиновая кислота

5-Аминолаевулиновая кислота (АЛК) — это пролекарство , используемое для лечения и визуализации множественных поверхностных раков и опухолей. АЛК — ключевой предшественник в биосинтезе природного порфирина, гема . [3]

Гем синтезируется в каждой клетке организма, вырабатывающей энергию, и является ключевым структурным компонентом гемоглобина, миоглобина и других гемопротеинов . Непосредственным предшественником гема является протопорфирин IX (PPIX), эффективный фотосенсибилизатор. Сам по себе гем не является фотосенсибилизатором из-за координации парамагнитного иона в центре макроцикла, что приводит к значительному сокращению времени жизни возбужденного состояния. [3]

Молекула гема синтезируется из глицина и сукцинил-кофермента А (сукцинил-КоА). Скорость-лимитирующий этап в пути биосинтеза контролируется жестким (отрицательным) механизмом обратной связи, в котором концентрация гема регулирует выработку ALA. Однако эту контролируемую обратную связь можно обойти, искусственно добавляя избыточное количество экзогенной ALA в клетки. Клетки реагируют, вырабатывая PPIX (фотосенсибилизатор) с большей скоростью, чем фермент феррохелатаза может преобразовать его в гем. [3]

ALA, продаваемая под названием Levulan , показала себя многообещающей в фотодинамической терапии (опухолей) как путем внутривенного, так и перорального введения, а также путем местного применения при лечении злокачественных и незлокачественных дерматологических заболеваний, включая псориаз, болезнь Боуэна и гирсутизм (клинические испытания фазы II/III). [3]

ALA накапливается быстрее по сравнению с другими внутривенно вводимыми сенсибилизаторами. Типичные пиковые уровни накопления опухоли после введения PPIX обычно достигаются в течение нескольких часов; другим (внутривенным) фотосенсибилизаторам может потребоваться до 96 часов, чтобы достичь пиковых уровней. ALA также выводится из организма быстрее (~24 часа), чем другие фотосенсибилизаторы, что сводит к минимуму побочные эффекты фотосенсибилизации. [3]

Были исследованы этерифицированные производные ALA с улучшенной биодоступностью. Метиловый эфир ALA ( Metvix ) теперь доступен для базальноклеточной карциномы и других поражений кожи. Производные бензилового (Benvix) и гексилового эфира ( Hexvix ) используются для лечения рака желудочно-кишечного тракта и для диагностики рака мочевого пузыря. [3]

Вертепорфин

Производное бензопорфирина монокислотное кольцо A (BPD-MA), продаваемое как Visudyne ( Verteporfin , для инъекций), было одобрено органами здравоохранения в нескольких юрисдикциях, включая FDA США, для лечения влажной ВМД, начиная с 1999 года. Оно также прошло клинические испытания фазы III (США) для лечения кожного немеланомного рака кожи. [3]

Хромофор BPD-MA имеет смещенный в красную сторону и усиленный длинноволновой максимум поглощения около 690 нм. Проникновение света в ткани на этой длине волны на 50% больше, чем достигнутое для фотофрина ( λ макс. = 630 нм). [3]

Вертепорфин имеет дополнительные преимущества перед сенсибилизатором первого поколения Фотофрином. Он быстро всасывается опухолью (оптимальное соотношение опухоль-нормальная ткань через 30–150 минут после внутривенной инъекции) и быстро выводится из организма, сводя к минимуму фоточувствительность пациента (1–2 дня). [3]

Пурлитин

Фотосенсибилизатор хлорина олово этиопурпурин продается как пурлитин. Пурлитин прошел II фазу клинических испытаний для кожного метастатического рака груди и саркомы Капоши у пациентов со СПИДом (синдром приобретенного иммунодефицита). Пурлитин успешно использовался для лечения незлокачественных заболеваний псориаза и рестеноза . [3]

Хлорины отличаются от родительских порфиринов редуцированной экзоциклической двойной связью, что снижает симметрию сопряженного макроцикла. Это приводит к увеличению поглощения в длинноволновой части видимой области электромагнитного спектра (650–680 нм). Пурлитин — это пурпурин; продукт распада хлорофилла. [3]

Пурлитин имеет атом олова, хелатированный в его центральной полости, что вызывает красное смещение приблизительно на 20–30 нм (по отношению к фотофрину и неметаллированному этиопурпурину, λ max.SnEt2 = 650 нм). Сообщалось, что пурлитин локализуется в коже и вызывает фотореакцию через 7–14 дней после введения. [3]

Фоскан

Тетра( м -гидроксифенил)хлорин ( мТГФХ ) проходит клинические испытания для лечения рака головы и шеи под торговым названием Foscan . Он также изучался в клинических испытаниях для лечения рака желудка и поджелудочной железы, гиперплазии, полевой стерилизации после хирургического лечения рака и для контроля бактерий, устойчивых к антибиотикам. [3]

Фоскан имеет квантовый выход синглетного кислорода, сопоставимый с другими хлориновыми фотосенсибилизаторами, но требует меньших доз препарата и света (примерно в 100 раз более фотоактивен, чем Фотофрин). [3]

Foscan может вызывать у пациентов светочувствительность до 20 дней после первоначального облучения. [3]

Лютекс

Лютеций тексафирин , продаваемый под торговыми марками Lutex и Lutrin, представляет собой большую порфириноподобную молекулу. Тексафирины представляют собой расширенные порфирины, имеющие пента-аза-ядро. Он обеспечивает сильное поглощение в области 730–770 нм. Прозрачность тканей оптимальна в этом диапазоне. В результате ФДТ на основе Lutex может (потенциально) проводиться более эффективно на больших глубинах и на более крупных опухолях. [3]

Препарат Lutex вошел во вторую фазу клинических испытаний для оценки его эффективности в лечении рака молочной железы и злокачественных меланом. [3]

Производное Lutex, Antrin, прошло клинические испытания I фазы для профилактики рестеноза сосудов после сердечной ангиопластики путем фотоинактивации пенистых клеток, которые накапливаются в артериолярных бляшках. Второе производное Lutex, Optrin, проходит испытания I фазы для AMD. [3]

Тексафирины также имеют потенциал в качестве радиосенсибилизаторов ( Xcytrin ) и химиосенсибилизаторов. Xcytrin, гадолиниевый тексафирин (мотексафин гадолиний), был оценен в клинических испытаниях III фазы против метастазов в мозг и в клинических испытаниях I фазы против первичных опухолей мозга. [3]

ATMPn

9-Ацетокси-2,7,12,17-тетракис-( β -метоксиэтил)-порфицен был оценен как средство для дерматологического применения против вульгарного псориаза и поверхностного немеланомного рака кожи. [3]

Фталоцианин цинка

Липосомальная формула фталоцианина цинка (CGP55847) прошла клинические испытания (фаза I/II, Швейцария) против плоскоклеточного рака верхнего отдела пищеварительного тракта. Фталоцианины (ФЦ) относятся к тетраазапорфиринам. Вместо четырех мостиковых атомов углерода в мезо- положениях , как у порфиринов, ФЦ имеют четыре атома азота, связывающих пиррольные субъединицы. ФЦ также имеют расширенный сопряженный путь: бензольное кольцо присоединено к β -положениям каждой из четырех пиррольных субъединиц. Эти кольца усиливают поглощение хромофора на более длинных волнах (по сравнению с порфиринами). Полоса поглощения ФЦ почти на два порядка сильнее, чем самая высокая полоса Q гематопорфирина. Эти благоприятные характеристики, наряду со способностью избирательно функционализировать свою периферическую структуру, делают ФХ подходящими кандидатами на роль фотосенсибилизаторов. [3]

Сульфированное алюминиевое производное PC (Photosense) вошло в клинические испытания (Россия) против злокачественных новообразований кожи, груди и легких, а также рака желудочно-кишечного тракта. Сульфирование значительно увеличивает растворимость PC в полярных растворителях, включая воду, обходя необходимость в альтернативных средствах доставки. [3]

PC4 — это кремниевый комплекс, исследуемый для стерилизации компонентов крови против рака толстой кишки, молочной железы и яичников человека, а также против глиомы. [3]

Недостатком многих металло-ФЦ является их тенденция к агрегации в водном буфере (pH 7,4), что приводит к снижению или полной потере их фотохимической активности. Это поведение можно минимизировать в присутствии детергентов. [3]

Металлированные катионные порфиразины (PZ), включая PdPZ + , CuPZ + , CdPZ + , MgPZ + , AlPZ + и GaPZ + , были испытаны in vitro на клетках V-79 (фибробласт легких китайского хомячка). Эти фотосенсибилизаторы проявляют значительную темновую токсичность. [3]

Нафталоцианины

Нафталоцианины (NC) являются расширенным производным PC. Они имеют дополнительное бензольное кольцо, прикрепленное к каждой изоиндольной субъединице на периферии структуры PC. Впоследствии NC поглощают сильнее на еще более длинных волнах (приблизительно 740–780 нм), чем PC (670–780 нм). Это поглощение в ближней инфракрасной области делает NC кандидатами для сильно пигментированных опухолей, включая меланомы, которые представляют значительные проблемы поглощения для видимого света. [3]

Однако проблемы, связанные с фотосенсибилизаторами NC, включают в себя более низкую стабильность, поскольку они разлагаются в присутствии света и кислорода. Металло-NC, у которых отсутствуют аксиальные лиганды, имеют тенденцию образовывать H-агрегаты в растворе. Эти агрегаты фотонеактивны, что ставит под угрозу фотодинамическую эффективность NC. [3]

Нафталоцианин кремния, присоединенный к сополимеру PEG-PCL (поли(этиленгликоль) -блок -поли(ε-капролактон)), избирательно накапливается в раковых клетках и достигает максимальной концентрации примерно через день. Соединение обеспечивает флуоресцентную визуализацию в ближнем инфракрасном диапазоне (NIR) в реальном времени с коэффициентом экстинкции 2,8 × 10 5 М −1 см −1 и комбинаторную фототерапию с двойными фототермическими и фотодинамическими терапевтическими механизмами, которые могут быть подходящими для опухолей, устойчивых к адриамицину . Частицы имели гидродинамический размер 37,66 ± 0,26 нм (индекс полидисперсности = 0,06) и поверхностный заряд −2,76 ± 1,83 мВ. [18]

Функциональные группы

Изменение периферической функциональности хромофоров порфиринового типа может повлиять на фотодинамическую активность. [3]

Диаминоплатиновые порфирины проявляют высокую противоопухолевую активность, демонстрируя комбинированный эффект цитотоксичности платинового комплекса и фотодинамической активности порфириновых видов. [3]

Были исследованы положительно заряженные производные PC. Считается, что катионные виды избирательно локализуются в митохондриях. [3]

Были исследованы катионные производные цинка и меди. Положительно заряженный комплекс цинка PC менее фотодинамически активен, чем его нейтральный аналог in vitro против клеток V-79. [3]

Водорастворимые катионные порфирины, несущие нитрофенильные , аминофенильные , гидроксифенильные и/или пиридинийильные функциональные группы, проявляют различную цитотоксичность по отношению к раковым клеткам in vitro в зависимости от природы иона металла (Mn, Fe, Zn, Ni) и от количества и типа функциональных групп. Производное марганца пиридинийила показало самую высокую фотодинамическую активность, в то время как аналог никеля фотонеактивен. [3]

Другой металлопорфириновый комплекс, хелат железа, более фотоактивен (по отношению к ВИЧ и вирусу иммунодефицита обезьян в клетках МТ-4), чем комплексы марганца; производное цинка фотонеактивно. [3]

Гидрофильные сульфированные порфирины и соединения PC (AlPorphyrin и AlPC) были протестированы на фотодинамическую активность. Дисульфированные аналоги (с соседними замещенными сульфированными группами) проявили большую фотодинамическую активность, чем их ди-(симметричные), моно-, три- и тетрасульфированные аналоги; опухолевая активность увеличивалась с увеличением степени сульфирования. [3]

Третье поколение

Многие фотосенсибилизаторы плохо растворяются в водных средах, особенно при физиологическом pH, что ограничивает их применение. [3]

Альтернативные стратегии доставки варьируются от использования эмульсий типа «масло в воде» (o/w) до носителей, таких как липосомы и наночастицы. Хотя эти системы могут усиливать терапевтические эффекты, система-носитель может непреднамеренно снижать «наблюдаемый» квантовый выход синглетного кислорода (ΦΔ): синглетный кислород, генерируемый фотосенсибилизатором, должен диффундировать из системы-носителя; и поскольку считается, что синглетный кислород имеет узкий радиус действия, он может не достигать целевых клеток. Носитель может ограничивать поглощение света, снижая выход синглетного кислорода. [3]

Другой альтернативой, которая не демонстрирует проблему рассеивания, является использование фрагментов . Стратегии включают прямое присоединение фотосенсибилизаторов к биологически активным молекулам, таким как антитела . [3]

Металлизация

Различные металлы образуют комплексы с макроциклами фотосенсибилизаторов. Многочисленные фотосенсибилизаторы второго поколения содержат хелатированный центральный ион металла. Основными кандидатами являются переходные металлы , хотя были синтезированы фотосенсибилизаторы, координированные с металлами группы 13 (Al, AlPcS 4 ) и группы 14 (Si, SiNC и Sn, SnEt 2 ). [3]

Ион металла не придает комплексу определенной фотоактивности. Комплексы Hp с медью (II), кобальтом (II), железом (II) и цинком (II) являются фотонеактивными в отличие от порфиринов, не содержащих металлов. Однако фотосенсибилизаторы тексафирин и PC не содержат металлов; только металлокомплексы продемонстрировали эффективную фотосенсибилизацию. [3]

Центральный ион металла, связанный с рядом фотосенсибилизаторов, сильно влияет на фотофизические свойства фотосенсибилизатора. Хелатирование парамагнитных металлов в хромофор PC, по-видимому, сокращает время жизни триплетов (вплоть до наносекундного диапазона), создавая изменения в квантовом выходе триплета и времени жизни триплета в фотовозбужденном триплетном состоянии. [3]

Известно, что некоторые тяжелые металлы усиливают межсистемное пересечение (ISC). Как правило, диамагнитные металлы способствуют ISC и имеют длительное время жизни триплета. Напротив, парамагнитные виды дезактивируют возбужденные состояния, сокращая время жизни возбужденного состояния и предотвращая фотохимические реакции. Однако исключения из этого обобщения включают октаэтилбензохлорин меди. [3]

Многие металлизированные парамагнитные виды тексафирина демонстрируют время жизни триплетного состояния в диапазоне наносекунд. Эти результаты отражаются металлизированными PC. PC, металлизированные диамагнитными ионами, такими как Zn2 + , Al3 + и Ga3 + , обычно дают фотосенсибилизаторы с желаемыми квантовыми выходами и временем жизни (ΦT 0,56, 0,50 и 0,34 и τT 187, 126 и 35 мкс соответственно). Фотосенсибилизатор ZnPcS4 имеет квантовый выход синглетного кислорода 0,70; почти вдвое больше, чем у большинства других mPC (ΦΔ не менее 0,40). [3]

Расширенные металлопорфирины

Расширенные порфирины имеют большую центральную связывающую полость, что увеличивает диапазон потенциальных металлов. [3]

Диамагнитные металло-тексафирины показали фотофизические свойства; высокие триплетные квантовые выходы и эффективное образование синглетного кислорода. В частности, производные цинка и кадмия демонстрируют триплетные квантовые выходы, близкие к единице. Напротив, парамагнитные металло-тексафирины, Mn-Tex, Sm-Tex и Eu-Tex, имеют необнаруживаемые триплетные квантовые выходы. Это поведение параллельно наблюдаемому для соответствующих металло-порфиринов. [3]

Производное кадмия-тексафирина показало in vitro фотодинамическую активность против клеток лейкемии человека и грамположительных ( Staphylococcus ) и грамотрицательных ( Escherichia coli ) бактерий. Хотя последующие исследования с этим фотосенсибилизатором были ограничены из-за токсичности комплексного иона кадмия. [3]

Металлизированный цинком секопорфиразин имеет высокий квантовый выход синглетного кислорода (ΦΔ 0,74). Этот расширенный порфириноподобный фотосенсибилизатор показал лучшую способность к фотосенсибилизации синглетного кислорода среди всех известных секопорфиразинов . Производные платины и палладия были синтезированы с квантовыми выходами синглетного кислорода 0,59 и 0,54 соответственно. [ 3]

Металлохлорины/бактериохлорины

Пурпурины олова (IV) более активны по сравнению с аналогичными пурпуринами цинка (II) против рака у человека. [3]

Сульфированные производные бензохлорина продемонстрировали сниженный фототерапевтический ответ против клеток мышиного лейкоза L1210 in vitro и трансплантированной карциномы уротелиальных клеток у крыс, тогда как бензохлорины, металлированные оловом (IV), продемонстрировали повышенный фотодинамический эффект в той же модели опухоли. [3]

Октаэтилбензохлорин меди продемонстрировал большую фотоактивность по отношению к лейкозным клеткам in vitro и модели опухоли мочевого пузыря у крысы. Это может быть результатом взаимодействия между катионной иминиевой группой и биомолекулами. Такие взаимодействия могут позволить реакциям переноса электронов происходить через короткоживущее возбужденное синглетное состояние и приводить к образованию радикалов и радикальных ион-ионов. Производное без меди продемонстрировало реакцию опухоли с короткими интервалами между введением препарата и фотодинамической активностью. Повышенная активность in vivo наблюдалась с аналогом цинкового бензохлорина. [3]

Металлофталоцианины

Свойства PC сильно зависят от центрального иона металла. Координация ионов переходных металлов дает металлокомплексы с коротким временем жизни триплетов (диапазон наносекунд), что приводит к разным квантовым выходам и времени жизни триплетов (по сравнению с неметаллированными аналогами). Диамагнитные металлы, такие как цинк, алюминий и галлий, генерируют металлофталоцианины (MPC) с высокими квантовыми выходами триплетов (ΦT ≥ 0,4) и коротким временем жизни (ZnPCS 4 τ T = 490 Фс и AlPcS4 τ T = 400 Фс) и высокими квантовыми выходами синглетного кислорода (ΦΔ ≥ 0,7). В результате ZnPc и AlPc были оценены как фотосенсибилизаторы второго поколения, активные против определенных опухолей. [3]

Металло-нафтоцианинсульфобензо-порфиразины (M-NSBP)

Алюминий (Al 3+ ) был успешно скоординирован с M-NSBP. Полученный комплекс показал фотодинамическую активность против мышей Balb/c с опухолью EMT-6 (дисульфированный аналог продемонстрировал большую фотоактивность, чем монопроизводное). [3]

Металло-нафталоцианины

Работа с цинковыми NC с различными амидозаместителями показала, что наилучший фототерапевтический ответ ( карцинома легких Льюис у мышей) достигается с тетрабензамидоаналогом. Комплексы кремниевых (IV) NC с двумя аксиальными лигандами в ожидании того, что лиганды минимизируют агрегацию. Дизамещенные аналоги как потенциальные фотодинамические агенты (силоксановый NC, замещенный двумя метоксиэтиленгликолевыми лигандами) являются эффективным фотосенсибилизатором против карциномы легких Льюис у мышей. SiNC[OSi(i-Bu) 2 - nC18H37 ] 2 эффективен против клеток фибросаркомы MS-2 у мышей Balb/c. Силоксановые NC могут быть эффективными фотосенсибилизаторами против опухолей EMT-6 у мышей Balb/c. Способность производных металло - NC (AlNc) генерировать синглетный кислород слабее, чем у аналогичных (сульфированных) металло-PC (AlPC); по имеющимся данным, на 1,6–3 порядка меньше. [3]

В порфириновых системах ион цинка (Zn 2+ ) по-видимому, препятствует фотодинамической активности соединения. Напротив, в более высоких/расширенных π -системах цинк-хелатные красители образуют комплексы с хорошими или высокими результатами. [3]

Обширное исследование металлизированных тексафиринов, сосредоточенное на ионах металлов лантанидов (III), Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm и Yb, показало, что при комплексировании диамагнитного Lu (III) с тексафирином образуется эффективный фотосенсибилизатор (Lutex). Однако использование парамагнитного иона Gd (III) для металла Lu не показало никакой фотодинамической активности. Исследование обнаружило корреляцию между временем жизни возбужденного синглетного и триплетного состояний и скоростью ISC диамагнитных комплексов тексафирина, Y(III), In (III) и Lu (III), и атомным номером катиона. [3]

Парамагнитные металло-тексафирины показали быстрый ISC. Время жизни триплетов сильно зависело от выбора иона металла. Диамагнитные ионы (Y, In и Lu) показали время жизни триплетов в диапазоне 187, 126 и 35 мкс соответственно. Были получены сопоставимые времена жизни для парамагнитных видов (Eu-Tex 6,98 мкс , Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10−3, Ho-Tex 0,85 × 10−3, Er-Tex 0,76 × 10−3, Tm-Tex 0,12 × 10−3 и Yb-Tex 0,46). [3]

Три измеренных парамагнитных комплекса показали значительно более низкие результаты, чем диамагнитные металло-тексафирины. [3]

В целом, квантовые выходы синглетного кислорода близко следовали за квантовыми выходами триплетного кислорода. [3]

Различные исследованные диамагнитные и парамагнитные тексафирины имеют независимое фотофизическое поведение относительно магнетизма комплекса. Диамагнитные комплексы характеризовались относительно высокими квантовыми выходами флуоресценции, временем жизни возбужденного синглета и триплета и квантовыми выходами синглетного кислорода; в резком контрасте с парамагнитными видами. [3]

Диамагнитные виды с зарядом +2, по-видимому, демонстрируют прямую связь между их квантовыми выходами флуоресценции, временем жизни возбужденного состояния, скоростью ISC и атомным номером иона металла. Наибольшая диамагнитная скорость ISC наблюдалась для Lu-Tex; результат приписывается эффекту тяжелого атома. Эффект тяжелого атома также сохранялся для триплетных квантовых выходов и времен жизни Y-Tex, In-Tex и Lu-Tex. Триплетные квантовые выходы и времена жизни уменьшались с увеличением атомного номера. Квантовый выход синглетного кислорода коррелировал с этим наблюдением.

Фотофизические свойства, демонстрируемые парамагнитными видами, были более сложными. Наблюдаемые данные/поведение не коррелировали с числом неспаренных электронов, расположенных на ионе металла. Например:

Для достижения селективного разрушения целевых клеток, защищая при этом нормальные ткани, либо фотосенсибилизатор может быть применен локально к целевой области, либо цели могут быть локально освещены. Кожные заболевания, включая акне , псориаз , а также рак кожи , можно лечить местно и локально освещать. Для внутренних тканей и рака внутривенно вводимые фотосенсибилизаторы могут быть освещены с помощью эндоскопов и волоконно-оптических катетеров . [ необходима цитата ]

Фотосенсибилизаторы могут воздействовать на вирусные и микробные виды, включая ВИЧ и MRSA . [19] Используя ФДТ, патогены, присутствующие в образцах крови и костного мозга , могут быть дезактивированы до того, как образцы будут использованы для переливания или трансплантации. [20] ФДТ также может уничтожить широкий спектр патогенов кожи и полости рта. Учитывая серьезность, которую сейчас стали вызывать лекарственно-устойчивые патогены, все больше исследований ФДТ как новой антимикробной терапии. [21]

Приложения

Акне

В настоящее время ФДТ проходит клинические испытания в качестве метода лечения тяжелой формы акне . Первоначальные результаты показали, что он эффективен только в качестве метода лечения тяжелой формы акне. [22] Систематический обзор, проведенный в 2016 году, показал, что ФДТ является «безопасным и эффективным методом лечения» акне. [23] Лечение может вызывать сильное покраснение, а также умеренную или сильную боль и жжение у некоторых людей. (см. также: Levulan ) Одно исследование фазы II, хотя и показало улучшение, не превзошло использование только синего/фиолетового света. [24]

Рак

FDA одобрило фотодинамическую терапию для лечения актинического кератоза, прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомы, пищевода Барретта, базальноклеточного рака кожи, рака пищевода (горла), немелкоклеточного рака легких и плоскоклеточного рака кожи (стадия 0). Фотодинамическая терапия также используется для облегчения симптомов некоторых видов рака, включая рак пищевода, когда он блокирует горло, и немелкоклеточный рак легких, когда он блокирует дыхательные пути. [25]

Когда клетки, поглотившие фотосенсибилизаторы, подвергаются воздействию определенной длины волны света, фотосенсибилизатор производит форму кислорода, называемую кислородным радикалом, который убивает их. Фотодинамическая терапия (ФДТ) также может повредить кровеносные сосуды в опухоли, что не позволяет ей получать кровь, необходимую для продолжения роста. ФДТ может заставить иммунную систему атаковать опухолевые клетки, даже в других областях тела. [25] [26]

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — это минимально инвазивный метод лечения, который используется для лечения многих заболеваний, включая акне, псориаз, возрастную дегенерацию желтого пятна и несколько видов рака, таких как рак кожи, легких, [27] мозга, мезотелиома, [28] [29] мочевого пузыря, желчных протоков, [30] пищевода, а также рак головы и шеи. [31] [32] [33] [34]

В феврале 2019 года ученые-медики объявили, что иридий , присоединенный к альбумину , создавая фотосенсибилизированную молекулу , может проникать в раковые клетки и после облучения светом уничтожать раковые клетки. [35] [36]

Офтальмология

Как указано выше [ необходима ссылка ] , вертепорфин был широко одобрен для лечения влажной ВМД с 1999 года. Препарат воздействует на неоваскуляризацию, вызванную этим заболеванием.

Фотоиммунотерапия

Фотоиммунотерапия — это онкологическое лечение различных видов рака, которое сочетает фотодинамическую терапию опухоли с иммунотерапией. Сочетание фотодинамической терапии с иммунотерапией усиливает иммуностимулирующий ответ и имеет синергетический эффект для лечения метастатического рака. [37] [38] [39]

Сосудистое нацеливание

Некоторые фотосенсибилизаторы естественным образом накапливаются в эндотелиальных клетках сосудистой ткани, что позволяет проводить «сосудистую» ФДТ.

Было показано, что вертепорфин воздействует на новообразованные сосуды, возникающие в результате дегенерации желтого пятна в макуле, в течение первых тридцати минут после внутривенного введения препарата.

По сравнению с нормальными тканями большинство видов рака особенно активны как в поглощении, так и в накоплении фотосенсибилизирующих агентов, что делает рак особенно уязвимым для ФДТ. [40] Поскольку фотосенсибилизаторы также могут иметь высокое сродство к сосудистым эндотелиальным клеткам . [41]

Антимикробное действие

Фотодинамическая дезинфекция кожи эффективна для уничтожения местных микробов , включая устойчивые к лекарствам бактерии , вирусы и грибки . [42] [ необходим лучший источник ] Фотодинамическая дезинфекция остается эффективной после повторных обработок, без каких-либо признаков формирования резистентности. [43] Метод может эффективно лечить полимикробные антибиотикоустойчивые Pseudomonas aeruginosa и метициллин-устойчивые биопленки Staphylococcus aureus в модели полости верхнечелюстной пазухи. [44]

История

Современная эпоха

В конце девятнадцатого века Финзен успешно продемонстрировал фототерапию, используя фильтрованный по теплу свет от угольной дуговой лампы («лампа Финзена») при лечении туберкулезного заболевания кожи, известного как волчанка , за что он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1903 года . [3]

В 1913 году другой немецкий ученый, Мейер-Бец, описал главный камень преткновения фотодинамической терапии. После инъекции гематопорфирина (Hp, фотосенсибилизатора) он быстро ощутил общую чувствительность кожи к воздействию солнечного света — повторяющуюся проблему со многими фотосенсибилизаторами. [3]

Первые доказательства того, что агенты, светочувствительные синтетические красители, в сочетании с источником света и кислородом могут иметь потенциальный терапевтический эффект, были получены на рубеже 20-го века в лаборатории Германа фон Таппейнера в Мюнхене, Германия. В то время Германия была мировым лидером в промышленном синтезе красителей. [3]

Изучая воздействие акридина на культуры парамеций , Оскар Рааб, ученик фон Таппейнера, наблюдал токсический эффект. По счастливой случайности Рааб также заметил, что для уничтожения парамеций требуется свет. [45] Последующие работы в лаборатории фон Таппейнера показали, что кислород необходим для «фотодинамического действия» — термина, придуманного фон Таппейнером. [46]

Фон Таппейнер и коллеги провели первое исследование ФДТ у пациентов с карциномой кожи с использованием фотосенсибилизатора эозина . Из шести пациентов с базальноклеточной карциномой лица , лечившихся 1% раствором эозина и длительным воздействием либо солнечного света, либо света дуговой лампы, у четырех пациентов наблюдалось полное разрешение опухоли и безрецидивный период в 12 месяцев. [47]

В 1924 году Поликар раскрыл диагностические возможности флуоресценции гематопорфирина, когда он наблюдал, что ультрафиолетовое излучение возбуждало красную флуоресценцию в саркомах лабораторных крыс. [48] Поликар выдвинул гипотезу, что флуоресценция связана с эндогенным накоплением гематопорфирина.

В 1948 году Фигге и его коллеги [49] показали на лабораторных животных, что порфирины проявляют преимущественное сродство к быстро делящимся клеткам, включая злокачественные, эмбриональные и регенеративные клетки. Они предположили, что порфирины могут быть использованы для лечения рака.

Фотосенсибилизатор производное гематопорфирина (HpD) был впервые охарактеризован в 1960 году Липсоном. [50] Липсон искал диагностический агент, подходящий для обнаружения опухолей. HpD позволил Липсону стать пионером в использовании эндоскопов и флуоресценции HpD. [51] HpD — это вид порфирина, полученный из гематопорфирина. Порфирины долгое время считались подходящими агентами для фотодиагностики опухолей и ФДТ опухолей, поскольку раковые клетки демонстрируют значительно большее поглощение и сродство к порфиринам по сравнению с нормальными тканями. Это наблюдалось и другими исследователями до Липсона.

Томас Доэрти и его коллеги [52] в Roswell Park Comprehensive Cancer Center в Буффало, штат Нью-Йорк , провели клинические испытания ФДТ в 1978 году. Они вылечили 113 кожных или подкожных злокачественных опухолей с помощью HpD и наблюдали полное или частичное разрешение 111 опухолей. [53] Доэрти помог расширить клинические испытания и основал Международную фотодинамическую ассоциацию в 1986 году. [ необходима ссылка ]

Джон Тот, менеджер по продукции Cooper Medical Devices Corp/Cooper Lasersonics, заметил «фотодинамический химический эффект» терапии и написал первый официальный документ, назвав терапию «фотодинамической терапией» (ФДТ) с ранними клиническими аргоновыми лазерами на красителях примерно в 1981 году. Компания открыла 10 клинических центров в Японии, где термин «излучение» имел негативные коннотации.

HpD под торговой маркой Photofrin был первым препаратом PDT, одобренным для клинического использования в 1993 году для лечения формы рака мочевого пузыря в Канаде. В течение следующего десятилетия как PDT, так и использование HpD получили международное внимание и более широкое клиническое признание и привели к первым методам лечения PDT, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США , Японией и некоторыми частями Европы для использования против некоторых видов рака пищевода и немелкоклеточного рака легких. [3]

[54] Фотофрин имел недостатки в виде длительной фоточувствительности пациента и слабого поглощения длинноволнового диапазона (630 нм). Это привело к разработке фотосенсибилизаторов второго поколения, включая Вертепорфин ( производное бензопорфирина , также известное как Визудин), а в последнее время и третьего поколения таргетных фотосенсибилизаторов, таких как фотосенсибилизаторы, направленные на антитела. [3]

В 1980-х годах Дэвид Долфин, Джулия Леви и коллеги разработали новый фотосенсибилизатор, вертепорфин. [55] [56] Вертепорфин, производное порфирина, активируется при 690 нм, что намного больше длины волны, чем фотофрин. Он обладает свойством преимущественного поглощения неоваскуляризацией. Он был широко протестирован для использования при лечении рака кожи и получил одобрение FDA в 2000 году для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации. Таким образом, это было первое медицинское лечение, когда-либо одобренное для этого состояния, которое является основной причиной потери зрения.

Российские ученые первыми разработали фотосенсибилизатор под названием Фотогем, который, как и HpD, был получен из гематопорфирина в 1990 году Мироновым и его коллегами. Фотогем был одобрен Министерством здравоохранения России и прошел клинические испытания с февраля 1992 по 1996 год. Выраженный терапевтический эффект наблюдался у 91 процента из 1500 пациентов. У 62 процентов наблюдалось полное разрешение опухоли. Еще у 29 процентов наблюдалось сокращение опухоли >50%. При ранней диагностике у 92 процентов пациентов наблюдалось полное разрешение. [57]

Российские ученые сотрудничали с учеными НАСА, которые рассматривали возможность использования светодиодов как более подходящих источников света по сравнению с лазерами для приложений ФДТ. [58] [59] [60]

С 1990 года китайцы развивают клинический опыт в области ФДТ, используя отечественные фотосенсибилизаторы, полученные из гематопорфирина. [61] Китай известен своим опытом в лечении труднодоступных опухолей. [62]

Разное

ПУВА-терапия использует псорален в качестве фотосенсибилизатора и ультрафиолет UVA в качестве источника света, но эта форма терапии обычно классифицируется как отдельная форма терапии от фотодинамической терапии. [63] [64]

Чтобы обеспечить лечение более глубоких опухолей, некоторые исследователи используют внутреннюю хемилюминесценцию для активации фотосенсибилизатора. [65]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Догерти, Томас Дж. (17 июня 1998 г.). «Фотодинамическая терапия». JNCI: Журнал Национального института рака . 90 (12): 889–905. doi : 10.1093/jnci/90.12.889 . PMC  4592754. PMID  9637138 .
  2. ^ ab Wang, SS; J Chen; L Keltner; J Christophersen; F Zheng; M Krouse; A Singhal (2002). «Новая технология глубокого распределения света в тканях для фототерапии». Cancer Journal . 8 (2): 154–63. doi :10.1097/00130404-200203000-00009. PMID  11999949. S2CID  24376095.
    Лейн, Н. (январь 2003 г.). «Новый свет на медицину». Scientific American . 288 (1): 38–45. Bibcode : 2003SciAm.288a..38L. doi : 10.1038/scientificamerican0103-38. PMID  12506423.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd Josefsen, Leanne B.; Boyle, Ross W. (1 января 2008 г.). "Фотодинамическая терапия и разработка фотосенсибилизаторов на основе металлов". Metal-Based Drugs . 2008 : 276109. doi : 10.1155/2008/276109 . ISSN  0793-0291. PMC 2535827. PMID  18815617 .  В статье использованы цитаты из этого источника, доступного по лицензии Attribution 3.0 Unported (CC BY 3.0).
  4. ^ Сковсен Эсбен, Снайдер Джон В., Ламберт Джон Д.К., Огилби Питер Р. (2005). «Время жизни и диффузия синглетного кислорода в клетке». Журнал физической химии B. 109 ( 18): 8570–8573. doi :10.1021/jp051163i. PMID  16852012.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  5. ^ ab Allison, RR; et al. (2004). "Фотосенсибилизаторы в клинической ФДТ" (PDF) . Фотодиагностика и фотодинамическая терапия . 1 (1): 27–42. doi :10.1016/S1572-1000(04)00007-9. PMID  25048062.
  6. ^ Huang Z (июнь 2005 г.). «Обзор прогресса в клинической фотодинамической терапии». Technol. Cancer Res. Treat . 4 (3): 283–93. doi :10.1177/153303460500400308. PMC 1317568. PMID 15896084.  Архивировано из оригинала 5 июля 2007 г. Получено 17 апреля 2012 г. 
  7. ^ abc O'Connor, Aisling E, Gallagher, William M, Byrne, Annette T (2009). "Порфириновые и непорфириновые фотосенсибилизаторы в онкологии: доклинические и клинические достижения в фотодинамической терапии. Фотохимия и фотобиология, сентябрь/октябрь 2009 г.". Фотохимия и фотобиология .{{cite news}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  8. ^ Foster, TH; BD Pearson; S Mitra; CE Bigelow (2005). «Флуоресцентная анизотропная визуализация выявляет локализацию мезо-тетрагидроксифенилхлорина в ядерной оболочке». Photochemistry and Photobiology . 81 (6): 1544–7. doi :10.1562/2005-08-11-RN-646. PMID  16178663. S2CID  19671054.
  9. ^ Wilson, JD; CE Bigelow; DJ Calkins; TH Foster (2005). «Рассеяние света неповрежденными клетками сообщает о набухании митохондрий, вызванном окислительным стрессом». Biophysical Journal . 88 (4): 2929–38. Bibcode :2005BpJ....88.2929W. doi :10.1529/biophysj.104.054528. PMC 1305387 . PMID  15653724. 
  10. ^ Mellish, Kirste; R Cox; D Vernon; J Griffiths; S Brown (2002). "In Vitro Photodynamic Activity of a Series of Methylene Blue Analogues". Фотохимия и фотобиология . 75 (4): 392–7. doi :10.1562/0031-8655(2002)075<0392:ivpaoa>2.0.co;2. PMID  12003129. S2CID  198157591.
  11. ^ Уилсон, Брайан С.; Майкл С. Паттерсон (2008). «Физика, биофизика и технология фотодинамической терапии». Физика в медицине и биологии . 53 (9): R61–R109. doi :10.1088/0031-9155/53/9/R01. PMID  18401068. S2CID  4366743.
  12. ^ Ли, TK; ED Baron; THH Foster (2008). «Мониторинг фотодинамической терапии Pc 4 в клинических испытаниях кожной Т-клеточной лимфомы с использованием неинвазивной спектроскопии». Журнал биомедицинской оптики . 13 (3): 030507. Bibcode : 2008JBO....13c0507L. doi : 10.1117/1.2939068. PMC 2527126. PMID  18601524 . 
  13. ^ «Определение порфимера натрия». www.cancer.gov . 2 февраля 2011 г. Получено 6 марта 2022 г.
  14. ^ Кессель, Дэвид (2 октября 2019 г.). «Фотодинамическая терапия: краткая история». Журнал клинической медицины . 8 (10): 1581. doi : 10.3390/jcm8101581 . ISSN  2077-0383. PMC 6832404. PMID 31581613  . 
  15. ^ Невилл, Энн (5 октября 2018 г.). «Томас Догерти, доктор философии, разработал современную терапию рака». Buffalo News . Получено 6 марта 2022 г. .
  16. ^ "Вспоминая доктора Догерти, почетного руководителя Центра ФДТ – Американского общества фотобиологии" . Получено 6 марта 2022 г. .
  17. ^ «Данные о доступе к вкладышу в упаковку FDA» (PDF) .
  18. ^ "Система фототерапии с одним агентом диагностирует и убивает раковые клетки | KurzweilAI". www.kurzweilai.net . 2 ноября 2015 г. Получено 27 апреля 2016 г.
  19. ^ Майкл Р. Хамблин; Тайяба Хасан (2004). «Фотодинамическая терапия: новый антимикробный подход к инфекционным заболеваниям?». Photochem Photobiol Sci . 3 (5): 436–450. doi :10.1039/b311900a. PMC 3071049. PMID  15122361 . 
    Хуан, Л.; Т. Дай; М. Р. Хамблин (2010). «Антимикробная фотодинамическая инактивация и фотодинамическая терапия инфекций». Фотодинамическая терапия . Методы в молекулярной биологии. Т. 635. С. 155–173. doi :10.1007/978-1-60761-697-9_12. ISBN 978-1-60761-696-2. PMC  2933785 . PMID  20552347.
  20. ^ Бумедин, RS; DC Roy (2005). «Устранение аллореактивных Т-клеток с помощью фотодинамической терапии». Цитотерапия . 7 (2): 134–143. doi :10.1080/14653240510027109. PMID  16040392.
    Малруни, CM; С. Глюк; А. Д. Хо (1994). «Использование фотодинамической терапии при очистке костного мозга». Semin Oncol . 21 (6 Suppl 15): 24–27. PMID  7992104.
    Окснер, М. (1997). «Фотодинамическая терапия: клиническая перспектива. Обзор приложений для контроля различных опухолевых и неопухолевых заболеваний». Arzneimittelforschung . 47 (11): 1185–94. PMID  9428971.
  21. ^ Tang, HM; MR Hamblin; CM Yow (2007). «Сравнительное исследование in vitro фотоинактивации клинических изолятов патогенов с множественной лекарственной устойчивостью». J Infect Chemother . 13 (2): 87–91. doi :10.1007/s10156-006-0501-8. PMC 2933783. PMID  17458675 . 
    Maisch, T; S Hackbarth; J Regensburger; A Felgentrager; W Baumler; M Landthaler; B Roder (2011). «Фотодинамическая инактивация мультирезистентных бактерий (PIB) — новый подход к лечению поверхностных инфекций в 21 веке». J Dtsch Dermatol Ges . 9 (5): 360–6. doi : 10.1111/j.1610-0387.2010.07577.x . PMID  21114627.
  22. ^ Номер клинического исследования NCT00706433 для «Исследования дозовой шкалы фотодинамической терапии (ФДТ) с левуланом + синий свет по сравнению с плацебо + синий свет при тяжелой форме угревой сыпи на лице» на ClinicalTrials.gov
  23. ^ Keyal, U.; Bhatta, AK; Wang, XL (июнь 2016 г.). «Фотодинамическая терапия для лечения акне различной степени тяжести: систематический обзор». Фотодиагностика и фотодинамическая терапия . 14 : 191–199. doi :10.1016/j.pdpdt.2016.04.005. PMID  27090488.
  24. ^ "DUSA Pharmaceuticals (DUSA) прекращает разработку лечения акне 2-й фазы". Biospace. 23 октября 2008 г. Архивировано из оригинала 6 сентября 2009 г. Получено 30 июля 2009 г.
  25. ^ ab "Фотодинамическая терапия для лечения рака - Национальный институт рака". www.cancer.gov . 6 сентября 2011 г. . Получено 6 марта 2022 г. .
  26. ^ Gollnick, Sandra O.; Owczarczak, Barbara; Maier, Patricia (июнь 2006 г.). «Фотодинамическая терапия и противоопухолевый иммунитет». Lasers in Surgery and Medicine . 38 (5): 509–515. doi :10.1002/lsm.20362. ISSN  0196-8092. PMC 3683987. PMID 16788921  . 
  27. ^ Loewen, Gregory M.; Pandey, Ravindra; Bellnier, David; Henderson, Barbara; Dougherty, Thomas (2006). «Эндобронхиальная фотодинамическая терапия рака легких». Lasers in Surgery and Medicine . 38 (5): 364–370. doi :10.1002/lsm.20354. ISSN  0196-8092. PMID  16788932. S2CID  2773899.
  28. ^ Онг, Йи Хонг; Ким, Мишель М.; Финлей, Джарод К.; Димофте, Андреа; Сингхал, Сунил; Глатштейн, Эли; Ценгел, Кит А.; Чжу, Тимоти К. (29 декабря 2017 г.). "Дозиметрия дозы ФДТ для плевральной фотодинамической терапии с использованием фотофрина (пФДТ)". Physics in Medicine and Biology . 63 (1): 015031. doi :10.1088/1361-6560/aa9874. ISSN  0031-9155. PMC 5952607 . PMID  29106380. 
  29. ^ Du, Kevin L.; Both, Stefan; Friedberg, Josephy S.; Rengan, Ramesh; Hahn, Stephen M.; Cengel, Keith A. (1 сентября 2010 г.). «Экстраплевральная пневмонэктомия, фотодинамическая терапия и модулированная по интенсивности лучевая терапия для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы». Cancer Biology & Therapy . 10 (5): 425–429. doi : 10.4161/cbt.10.5.12616 . ISSN  1538-4047. PMID  20699634. S2CID  1516239.
  30. ^ Патель, Джанаки; Ризк, Нада; Кедия, Прашант; Шарайха, Рим З.; Кахале, Мишель (1 апреля 2015 г.). «Фотодинамическая терапия холангиокарциномы с помощью холангиоскопии». Эндоскопия желудочно-кишечного тракта . 81 (4): 1012–1013. дои : 10.1016/j.gie.2014.09.060. ISSN  0016-5107. ПМИД  25484323.
  31. ^ "Международная фотодинамическая ассоциация (IPA)". Международная фотодинамическая ассоциация (IPA) . Получено 6 марта 2022 г. .
  32. ^ Биль, Меррилл А. (сентябрь 2007 г.). «Лечение раннего рака полости рта и гортани методом фотодинамической терапии». Фотохимия и фотобиология . 83 (5): 1063–1068. doi :10.1111/j.1751-1097.2007.00153.x. ISSN  0031-8655. PMID  17880501. S2CID  24183038.
  33. ^ Швейцер, Ванесса Гейл; Сомерс, Мелисса Л. (январь 2010 г.). «Фотодинамическая терапия с использованием PHOTOFRIN для лечения ранней стадии (Tis-T2N0M0) SqCCa полости рта и ротоглотки». Лазеры в хирургии и медицине . 42 (1): 1–8. doi :10.1002/lsm.20881. ISSN  0196-8092. PMID  20077493. S2CID  41342278.
  34. ^ Rigual, Nestor R.; Thankappan, Krishnakumar; Cooper, Michele; Sullivan, Maureen A.; Dougherty, Thomas; Popat, Saurin R.; Loree, Thom R.; Biel, Merrill A.; Henderson, Barbara (август 2009 г.). «Фотодинамическая терапия при дисплазии и раке головы и шеи». Архивы отоларингологии–хирургии головы и шеи . 135 (8): 784–788. doi :10.1001/archoto.2009.98. ISSN  0886-4470. PMC 2810853. PMID 19687399  . 
  35. ^ Университет Уорика (3 февраля 2019 г.). «Простое освещение металлического соединения динозавра убивает раковые клетки». EurekAlert! . Получено 3 февраля 2019 г. .
  36. ^ Чжан, Пинъюй и др. (15 декабря 2018 г.). «Конъюгат органоидиридия и альбумина, нацеленный на ядро, для фотодинамической терапии рака». Angewandte Chemie . 58 (8): 2350–2354. doi :10.1002/anie.201813002. PMC 6468315 . PMID  30552796. 
  37. ^ Ван С, Сюй Л, Лян С, Сян Дж, Пэн Р, Лю З (2014). «Иммунологические реакции, вызванные фототермической терапией с углеродными нанотрубками в сочетании с терапией анти-CTLA-4 для ингибирования метастазов рака». Adv Mater . 26 (48): 8154–62. Bibcode : 2014AdM....26.8154W. doi : 10.1002/adma.201402996. PMID  25331930. S2CID  5421261.
  38. ^ Лин, З. и др. (2015). «Фототермическая абляция костных метастазов рака молочной железы с использованием ПЭГилированных многослойных углеродных нанотрубок». Sci Rep . 5 : 11709. Bibcode : 2015NatSR...511709L. doi : 10.1038/srep11709. PMC 4485034. PMID  26122018 . 
  39. ^ Чен, Q.; и др. (2016). «Фототермическая терапия с иммуноадъювантными наночастицами вместе с блокадой контрольных точек для эффективной иммунотерапии рака». Nat Commun . 7 : 13193. Bibcode : 2016NatCo...713193C. doi : 10.1038/ncomms13193. PMC 5078754. PMID  27767031 . 
  40. ^ Park, S (май 2007). «Доставка фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии». Korean J Gastroenterol . 49 (5): 300–313. PMID  17525518.
    Selbo, PK; A Hogset; L Prasmickaite; K Berg (2002). «Фотохимическая интернализация: новая система доставки лекарств». Tumour Biol . 23 (2): 103–112. doi :10.1159/000059713. PMID  12065848. S2CID  46865502.
    Сильва, JN; П Филипе; П. Морльер; Ж.К. Мазьер; Дж. П. Фрейтас; Х. Л. Сирне де Кастро; Р. Сантус (2006). «Фотодинамическая терапия: принципы и современное медицинское применение». Биомед Матер англ . 16 (4 приложения): S147–154. ПМИД  16823106.
  41. ^ Чен, Б.; Б. В. Поуг; П. Дж. Хупес; Т. (2006). «Сосудистое и клеточное нацеливание для фотодинамической терапии». Crit Rev Eukaryot Gene Expr . 16 (4): 279–305. doi :10.1615/critreveukargeneexpr.v16.i4.10. PMID  17206921.
    Краммер, Б. (2001). «Сосудистые эффекты фотодинамической терапии». Anticancer Res . 21 (6B): 4271–7. PMID  11908681.
  42. ^ "PDT в фотодезинфекционных исследованиях". Международная фотодинамическая ассоциация . Получено 6 марта 2022 г.
  43. ^ Хегер, Майкл (2015). «Антибактериальная фотодинамическая терапия: обзор перспективного подхода к борьбе с бактериальными инфекциями, устойчивыми к антибиотикам». Журнал клинических и трансляционных исследований . 1 (3): 140–167. PMC 6410618. PMID 30873451  . 
  44. ^ Биль, Меррилл А.; Педиго, Лиза; Гиббс, Аарон; Лёбель, Николас (июнь 2013 г.). «Фотодинамическая терапия антибиотикорезистентных биопленок в модели верхнечелюстной пазухи». Международный форум по аллергии и ринологии . 3 (6): 468–473. doi :10.1002/alr.21134. ISSN  2042-6984. PMC 3626737. PMID 23307793  . 
  45. ^ Рааб, О. (1904). «Über die Wirkung Fluorescierenden Stoffe auf Infusorien». Zeitschrift für Biologie . 39 : 524–546.
  46. ^ Таппейнер, Х. фон; А. Йодльбауэр (1904). «Über die Wirkung der photodynamicschen (fluorescierenden) Stoffe auf Protozoen und Enzyme». Немецкий архив для клинической медицины . 80 : 427–487.
  47. ^ Таппейнер, Х. фон; Х. Есионек (1903). «Терапевтическое лечение с флуоресцентными лампами». Münchener Medizinische Wochenschrift . 50 : 2042–4.
    Йесионек, Х.; Х. фон Таппайнер (1905). «Zur Behandlung der Hautcarcinome mit fluoreszierenden Stoffen». Немецкий архив для клинической медицины . 82 : 223–6.
  48. ^ Поликар, А (1924). «Этюды по аспектам, предлагаемым в рамках экспериментальных исследований, исследуют а-ля светильник Вуда». Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de Ses Filiales . 91 : 1423–1424.
  49. ^ Фигге, Ф. Х.; Г. С. Вайланд; Л. О. Манганьелло (август 1948 г.). «Исследования по выявлению и терапии рака; сродство неопластических, эмбриональных и травмированных тканей к порфиринам, металлопорфиринам и радиоактивному цинковому гематопорфирину». Anatomical Record . 101 (4): 657. PMID  18882442.
  50. ^ Липсон, Р. Л.; Э. Дж. Балдес (октябрь 1960 г.). «Фотодинамические свойства определенного производного гематопорфирина». Архивы дерматологии . 82 (4): 508–516. doi :10.1001/archderm.1960.01580040026005. PMID  13762615.
    Lipson, RL; EJ Baldes; AM Olsen (январь 1961 г.). «Использование производного гематопорфирина при обнаружении опухолей». Журнал Национального института рака . 26 : 1–11. doi :10.1093/jnci/26.1.1. PMID  13762612.
  51. ^ Липсон, Р. Л.; Э. Дж. Балдес; М. Дж. Грей (декабрь 1967 г.). «Производное гематопорфирина для обнаружения и лечения рака». Cancer . 20 (12): 2255–7. doi :10.1002/1097-0142(196712)20:12<2255::AID-CNCR2820201229>3.0.CO;2-U. PMID  6073903. S2CID  8945080.
  52. ^ Moan, J.; Q. Peng (2003). "Очерк истории PDT" (PDF) . В Thierry Patrice (ред.). Фотодинамическая терапия . Комплексная серия по фотохимии и фотобиологии. Том 2. Королевское химическое общество. стр. 1–18. doi :10.1039/9781847551658. ISBN 978-0-85404-306-4.
  53. ^ Догерти, Т. Дж.; Дж. Э. Кауфман; А. Гольдфарб; К. Р. Вайсхаупт; Д. Бойл; А. Миттлман (август 1978 г.). «Фоторадиационная терапия для лечения злокачественных опухолей». Cancer Research . 38 (8): 2628–35. PMID  667856.
  54. ^ Goldman L (1990). «Лазеры на красителях в медицине». В Duarte FJ ; Hillman LM (ред.). Принципы лазеров на красителях . Boston: Academic Press . стр. 419–32. ISBN 978-0-12-222700-4.
  55. ^ Richter, A.; Sternberg, E.; Waterfield, E.; Dolphin, D.; Levy, JG (1990). «Характеристика производного бензопорфирина, нового фотосенсибилизатора». В Hasan, Tayyaba (ред.). Advances in Photochemotherapy . Vol. 997. The International Society for Optical Engineering. pp. 145–150. Bibcode : 1989SPIE..997..132R. doi : 10.1117/12.960196. S2CID  95511635. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  56. ^ Richter, A.; Waterfield, E.; Jain, AK; Sternberg, E.; Dolphin, D.; Levy, JG (1990). «Фотосенсибилизирующая способность производного бензопорфирина (BPD) в модели опухоли мыши». Photochemistry and Photobiology . 52 (3): 495–500. doi :10.1111/j.1751-1097.1990.tb01791.x. PMID  2284343. S2CID  2913557.
  57. ^ "Центр лазерной медицины — Исторические аспекты развития фотодинамической терапии" . Получено 5 августа 2011 г. .
  58. ^ "Инновации (ноябрь/декабрь 97 г.) — Космические исследования проливают свет на спасение жизни". Архивировано из оригинала 30 октября 2004 г. Получено 5 августа 2011 г.
  59. ^ "Фотонные клинические испытания". Архивировано из оригинала 3 мая 2006 года . Получено 5 августа 2011 года .
  60. ^ Уилан, Х. Т.; Э. В. Бухманн; Н. Т. Уилан; С. Г. Тернер; В. Чевенини; Х. Стинсон; Р. Игнатиус; Т. Мартин; Дж. Цвиклински; Г. А. Мейер; Б. Ходжсон; Л. Гулд; М. Кейн; Г. Чен; Дж. Кавинесс (2001). «Производное гематопорфирина для обнаружения и лечения рака». Международный форум по космическим технологиям и их применению . CP552: 35–45.
  61. ^ Хуан, З.; Э. В. Бухманн; Н. Т. Уилан; С. Г. Тернер; В. Чевенини; Х. Стинсон; Р. Игнатиус; Т. Мартин; Дж. Цвиклински; Г. А. Мейер; Б. Ходжсон; Л. Гулд; М. Кейн; Г. Чен; Дж. Кавинесс (2006). «Фотодинамическая терапия в Китае: более 25 лет уникального клинического опыта: Часть первая — История и отечественные фотосенсибилизаторы». Фотодиагностика и фотодинамическая терапия . 3 (1): 3–10. doi :10.1016/S1572-1000(06)00009-3. PMID  25049020.
    Xu, DY (2007). «Исследования и разработки фотосенсибилизаторов фотодинамической терапии в Китае». Фотодиагностика и фотодинамическая терапия . 4 (1): 13–25. doi :10.1016/j.pdpdt.2006.09.003. PMID  25047186.
  62. ^ Куи, Х. Х.; И. Гу; Ф. Г. Лю; Н. Ю. Хуан; Х. Х. Чен; Дж. Цзэн (2007). «Клинический опыт фотодинамической терапии в Китае». Комплексная медицинская инженерия : 1181–1184.
  63. ^ Финлан, LE; Кернохан, NM; Томсон, G.; Битти, PE; Хапп, TR; Ибботсон, SH (2005). «Дифференциальные эффекты фотодинамической терапии 5-аминолевулиновой кислотой и псораленом + ультрафиолетовой терапией на фосфорилирование p53 в нормальной коже человека in vivo». British Journal of Dermatology . 153 (5): 1001–1010. doi :10.1111/j.1365-2133.2005.06922.x. PMID  16225614. S2CID  35302348.
  64. ^ Руководство по политике Champva, Глава: 2, Раздел: 30.11, Название: PDT (фотодинамическая терапия) и PUVA (фотохимиотерапия). Архивировано 14 января 2012 г. в Wayback Machine в Министерстве по делам ветеранов США. Дата: 23 декабря 2011 г.
  65. ^ Лаптев Р., Нисневич М., Сибони Г., Малик З., Фирер МА. (июль 2006 г.). «Внутриклеточная хемилюминесценция активирует направленное фотодинамическое разрушение лейкемических клеток». Br. J. Cancer . 95 (2): 189–96. doi :10.1038/sj.bjc.6603241. PMC 2360622 . PMID  16819545. 
  66. ^ Хоу, Бэйбэй; Чжэн, Бин; Ян, Вэйтао; Дун, Чуньхун; Ван, Ханьцзе; Чан, Цзинь (15 мая 2017 г.). «Конструирование наногантели, активируемой ближним инфракрасным светом, для фотодинамической терапии рака». Журнал коллоидной и интерфейсной науки . 494 : 363–372. Bibcode : 2017JCIS..494..363H. doi : 10.1016/j.jcis.2017.01.053. PMID  28167424.

Внешние ссылки