Эрголин — это химическое соединение, структурный скелет которого содержится в различных алкалоидах , называемых производными эрголина или эрголиновыми алкалоидами. Эрголиновые алкалоиды, одним из которых является эргин , были первоначально охарактеризованы в спорынье . Некоторые из них участвуют в состоянии эрготизма , которое может принимать судорожную форму или гангренозную форму. Тем не менее, многие эрголиновые алкалоиды оказались клинически полезными. Ежегодное мировое производство алкалоидов спорыньи оценивается в 5000–8000 кг всех эргопептинов и 10000–15000 кг лизергиновой кислоты , используемой в основном в производстве полусинтетических производных. [1]
Другие, такие как диэтиламид лизергиновой кислоты , более известный как ЛСД, полусинтетическое производное, и эргин , натуральное производное, обнаруженное в Argyreia nervosa , Ipomoea tricolor и родственных видах, являются известными психоделическими веществами. [2]
Эрголиновые алкалоиды обнаружены в низших грибах и некоторых видах цветковых растений : мексиканских видах Turbina corymbosa и Ipomoea tricolor из семейства Convolvulaceae (ипомея), семена которых были идентифицированы как психоделические растительные наркотики, известные как «ололиуки» и «тлитлилтзин» соответственно. [3] [4] Основными алкалоидами в семенах являются эргин и его оптический изомер изоэргин, а также несколько других производных лизергиновой кислоты и клавинов, присутствующих в меньших количествах. Гавайский вид Argyreia nervosa включает похожие алкалоиды. Возможно, хотя и не доказано, что эргин или изоэргин ответственны за психоделические эффекты. Эрголиновые алкалоиды также могут иметь грибковое происхождение в Convolvulaceae. Подобно алкалоидам спорыньи в некоторых однодольных растениях, эрголиновые алкалоиды, обнаруженные в растении Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae), вырабатываются эндофитным грибом -клавиципитасом , передающимся через семена . [5]
Эрголиновые алкалоиды были впервые выделены из спорыньи , грибка, который заражает рожь и вызывает эрготизм или огонь Святого Антония. [6] Сообщения о токсических эффектах, вызванных эрголиновыми алкалоидами, датируются 12 веком. [7] Спорынья также имеет долгую историю медицинского применения, что привело к попыткам охарактеризовать ее активность химически. Первые сообщения о ее использовании датируются 1582 годом, когда препараты спорыньи использовались в малых дозах акушерками, чтобы вызвать сильные сокращения матки. [1] [7] Первое использование эрголиновых алкалоидов в современной медицине было описано в 1808 году Джоном Стернсом, американским врачом, который сообщил о сократительном действии препарата спорыньи как средства для «ускорения родов». [1]
Попытки охарактеризовать активность эрголиновых алкалоидов начались в 1907 году с выделения эрготоксина Г. Баргером и Ф. Х. Каррином. [8] Однако промышленное производство эргоалкалоидов началось только в 1918 году, когда Артур Столл запатентовал выделение эрготамина тартрата , который был выпущен на рынок компанией Sandoz в 1921 году. После определения базовой химической структуры эргоалкалоидов в 1930 году началась эра интенсивного изучения синтетических производных и промышленного производства эрголиновых алкалоидов, причем Sandoz продолжала оставаться ведущей компанией по их производству во всем мире вплоть до 1950 года, когда появились другие конкуренты. [1] [8] Компания, теперь переименованная в Novartis , по-прежнему сохраняет свое лидерство в производстве эргоалкалоидов. В 1943 году Артур Столл и Альберт Хофманн сообщили о первом полном синтезе алкалоида спорыньи, эргометрина. [9] Хотя синтез не нашел промышленного применения, это был огромный шаг вперед в отрасли.
Существует множество клинически полезных производных эрголина для вазоконстрикции , лечения мигрени и болезни Паркинсона . Эрголиновые алкалоиды нашли свое место в фармакологии задолго до современной медицины, поскольку препараты спорыньи часто использовались акушерками в 12 веке для стимуляции родов. [10] После того, как Артур Столл выделил эргометрин, терапевтическое использование производных эрголина стало хорошо изучено.
Индукция сокращений матки с помощью препарата спорыньи была приписана эргоновину , производному эрголина, обнаруженному в спорынье, которое является мощным окситоцином . Из этого был выяснен метергин , синтетическое производное. [7] Хотя производные эрголина используются для облегчения родов, они могут проникать в грудное молоко и не должны использоваться во время грудного вскармливания. [11] Они являются маточным контрактором, который может увеличить риск выкидыша во время беременности. [3]
Другим примером эрголиновых алкалоидов, имеющих медицинское значение, является эрготамин , алкалоид, также содержащийся в спорынье. Он действует как вазоконстриктор и, как сообщается, контролирует мигрень . Из эрготамина Альберт Хофманн разработал противомигренозные препараты дигидроэрготамин и метисергид . [12]
Производные эрголина, такие как гидергин , смесь дигидроэрготоксина мезилатов или эрголина мезилатов, также использовались при лечении деменции. Использование этих алкалоидов при лечении болезни Паркинсона также было заметным. Такие препараты, как бромокриптин, действуют как агонисты дофаминовых рецепторов , стимулируя нервы, которые контролируют движение. [13] Более новые синтетические производные эрголина, которые были синтезированы для лечения болезни Паркинсона, включают перголид и лисурид , которые оба также действуют как агонисты дофамина. [13]
Известным производным эрголина является психоделический препарат ЛСД , полусинтетический алкалоид эрголина, открытый Альбертом Хофманном. ЛСД считается контролируемым веществом Списка I. Эргометрин и эрготамин включены в качестве прекурсоров Списка I в Конвенцию Организации Объединенных Наций о борьбе с незаконным оборотом наркотических средств и психотропных веществ . [14]
Механизм действия эрголиновых алкалоидов различается для каждого производного. В скелет эрголина можно вносить различные изменения, чтобы получить производные, имеющие медицинское значение. Типы потенциальных препаратов на основе эрголина включают дофаминергические , антидофаминергические , серотонинергические и антисеротонинергические . [15] Эрголиновые алкалоиды часто взаимодействуют с несколькими рецепторными участками, что приводит к негативным побочным эффектам и усложняет разработку лекарств.
Сообщалось, что эрголины, такие как эрготоксин, подавляют реакцию децидуомы, которая отменяется инъекцией прогестерона. Таким образом, был сделан вывод, что эрготоксин и родственные эрголины действуют через гипоталамус и гипофиз, подавляя секрецию пролактина . [ 15 ] Такие препараты , как бромокриптин , взаимодействуют с участками дофаминергических рецепторов как агонисты с селективностью к рецепторам D2 , что делает их эффективными при лечении болезни Паркинсона. Хотя часть структуры алкалоида эрголина, ответственная за дофаминергические свойства, еще не идентифицирована, некоторые полагают, что это связано с пиролеэтиламиновым фрагментом, в то время как другие утверждают, что это связано с частичной структурой индолэтиламина. [15]
Антидофаминергические эрголины нашли применение в противорвотных средствах и при лечении шизофрении . Эти вещества являются нейролептиками и являются либо антагонистами дофамина на постсинаптическом уровне в месте рецептора D 2 , либо агонистами дофамина на пресинаптическом уровне в месте рецептора D 1. [15] Антагонистическое или агонистическое поведение эрголинов зависит от субстрата, и сообщалось о смешанном агонистическом/антагонистическом поведении производных эрголина. [15]
Основные проблемы разработки серотонинергических/антисеротонинергических эрголинов связаны с действием серотонина или 5-HT на различные отдельные рецепторные сайты. Аналогичным образом, было показано, что эрголиновые алкалоиды проявляют как агонистическое, так и антагонистическое поведение 5-HT для нескольких рецепторов, например, метерголин , агонист 5-HT 1A /антагонист 5-HT 2A , и месулергин , антагонист 5-HT 2A/2C . [15] Селективность и сродство эрголинов к определенным рецепторам 5-HT можно улучшить, введя объемную группу в фенильное кольцо скелета эрголина, что предотвратит взаимодействие производных эрголина с рецепторами. [15] Эта методология использовалась для разработки селективных 5-HT 1A и 5-HT 2A эрголинов в частности.
Существует 3 основных класса производных эрголина: водорастворимые амиды лизергиновой кислоты , водонерастворимые эргопептины (т. е. эргопептиды ) и группа клавина . [16]
Взаимосвязь между этими соединениями суммирована в следующей структурной формуле и таблице замещений.
Пептидные алкалоиды спорыньи или эргопептины (также известные как эргопептиды ) являются производными эрголина, которые содержат трипептидную структуру , присоединенную к основному кольцу эрголина в том же месте, что и амидная группа производных лизергиновой кислоты. Эта структура состоит из пролина и двух других α-аминокислот, связанных в необычном циклольном образовании >NC(OH)< с карбоксильным углеродом пролина, на стыке между двумя лактамными кольцами. [17] Некоторые из важных эргопептинов суммированы ниже. [18] В дополнение к следующим эргопептинам, часто встречающимся термином является эрготоксин , который относится к смеси равных пропорций эргокристина , эргокорнина и эргокриптина, причем последний представляет собой смесь 2:1 альфа- и бета -эргокриптина .
В природе встречаются различные модификации базового эрголина, например, агроклавин , элимоклавин , лизергол . Те, что происходят от диметилэрголина, называются клавинами. Примерами клавинов являются фестуклавин , фумигаклавин A , фумигаклавин B и фумигаклавин C.
Некоторые синтетические производные эрголина не попадают ни в одну из вышеперечисленных групп. Вот несколько примеров: