Известный маркер плюрипотентности, обычно обнаруживаемый в недифференцированных эмбриональных стволовых клетках.
Rex1 (Zfp-42) является известным маркером плюрипотентности и обычно обнаруживается в недифференцированных эмбриональных стволовых клетках . Помимо того, что он является маркером плюрипотентности , его регуляция также имеет решающее значение для поддержания плюрипотентного состояния. [5] Когда клетки начинают дифференцироваться , уровень Rex1 резко и резко снижается. [6]
Открытие
Rex1 был обнаружен Hosler, BA et al. в 1989 году при изучении стволовых клеток мышиной тератокарциномы F9 . Они обнаружили, что эти стволовые клетки тератокарциномы экспрессируют высокие уровни Rex1 и напоминают плюрипотентные стволовые клетки внутренней клеточной массы (ICM). [7] Хослер, Б.А. и др. обнаружили, что эти стволовые клетки тератокарциномы в присутствии ретиноевой кислоты (РА) дифференцируются в неопухолевые клетки, напоминающие внеэмбриональную энтодерму ранних эмбрионов мыши. [8] Им удалось выделить нуклеотидную последовательность Rex1 с помощью дифференциальной гибридизации клетки F9. Они назвали его Rex1 в честь пониженной экспрессии 1, поскольку в течение 12 часов после добавления RA наблюдалось устойчивое снижение уровней его мРНК . [8]
Состав
Rex1 — это белок , который у человека кодируется геном ZFP42 . [9] [10] Белок Rex1 имеет длину 310 аминокислот и имеет четыре близко расположенных цинковых пальца в положениях 188–212, 217–239, 245–269 и 275–299. [7]
p38 MAPK и мезенхимальные стволовые клетки
Было обнаружено, что Rex1 критически важен для поддержания пролиферативного состояния мезенхимальных стволовых клеток (МСК), одновременно предотвращая дифференцировку. И МСК пуповинной крови, и МСК жировой ткани экспрессируют высокие уровни Rex1, тогда как МСК костного мозга экспрессируют низкие уровни Rex1. Скорость пролиферации тесно коррелирует с уровнями экспрессии Rex1, а это означает, что высокая экспрессия Rex1 коррелирует с высокими уровнями пролиферации. МСК со слабой экспрессией Rex1 активировали p38 MAPK и высокий уровень экспрессии MKK3 . Таким образом, экспрессия Rex1 обратно коррелирует с активацией p38 MAPK и положительно коррелирует с высокой скоростью пролиферации. [11] Было обнаружено, что Rex1 ингибирует экспрессию MKK3 , которая активирует p38 MAPK . Активированный р38 МАРК , в свою очередь, ингибирует пролиферацию. Также было обнаружено, что Rex1 ингибирует NOTCH и STAT3 , два фактора транскрипции, которые приводят к дифференцировке. [11] Таким образом, экспрессия Rex1 обеспечивает высокий уровень пролиферации и предотвращает дифференцировку через сеть различных транскрипционных факторов и протеинкиназ.
Развитие эмбриона
Образование ткани
Во время эмбриогенеза внутренняя клеточная масса (ВКМ) отделяется от трофобласта . Было обнаружено, что стволовые клетки, полученные из ICM и трофэктодермы, экспрессируют высокие уровни Oct3/4 и Rex1. [12] Когда ICM созревает и начинает формировать эпибласт и примитивную эктодерму , было обнаружено, что клетки ICM представляют собой гетерогенную популяцию с различными уровнями экспрессии Rex1. Rex1- / Oct3/4- запускает дифференцировку трофэктодермы, тогда как клетки Rex1 + /Oct3/4 + преимущественно дифференцируются в примитивную энтодерму и мезодерму . [13] Кроме того, клетки Rex1- / Oct3/4 + дифференцируются в клетки примитивной эктодермы, линии соматических клеток . [14]
Генный контроль
Исследования показали, что PEG3 и Nespas являются нижестоящими мишенями Rex1. [15] Rex1 может контролировать экспрессию Peg3 посредством эпигенетических изменений. Было показано, что YY1 участвует в метилировании ДНК материнской аллели PEG3 во время оогенеза . [16] Было обнаружено, что Rex1 защищает отцовский аллель от метилирования и сохраняет ген PEG3 неметилированным во время раннего эмбриогенеза. [15] Rex1 осуществляет генный контроль в развивающихся эмбрионах посредством эпигенетического контроля над такими генами, как PEG3 , который, как было установлено, играет ключевую роль в темпах роста плода [17]
Экспрессия во взрослых тканях
Единственная ткань взрослого человека, в которой был идентифицирован Rex1, — это яички . С помощью гибридизации in situ было установлено, что сперматоциты во внутренних слоях яичек экспрессируют Rex1. [18] Таким образом, мужские половые клетки, подвергающиеся мейозу, являются специфическими клетками в яичках, которые экспрессируют Rex1. Однако не наблюдалось, чтобы Rex1 экспрессировался в женских половых клетках.
Взаимодействие Rex1 с другими факторами транскрипции
Rex1 участвует в сети факторов транскрипции, которые регулируют друг друга посредством различных уровней экспрессии.
Наног
Было обнаружено, что белок Nanog является активатором транскрипции промотора Rex -1 , играя ключевую роль в поддержании экспрессии Rex1 . Нокдаун Nanog в эмбриональных стволовых клетках приводит к снижению экспрессии Rex-1 , тогда как принудительная экспрессия Nanog стимулирует экспрессию Rex-1 . [5] Nanog регулирует транскрипцию Rex1 посредством двух сильных доменов трансактивации на С-конце, которые необходимы для активации промотора Rex1 . [5]
ВЫРЕЗКА
Было обнаружено, что Rex1 ингибирует экспрессию NOTCH , тем самым предотвращая дифференцировку. [11]
СТАТ3
Было обнаружено, что Rex1 ингибирует экспрессию STAT3 , тем самым предотвращая дифференцировку. [11]
Сокс2
Совместная регуляция Rex1 наблюдается с помощью Sox2 и Nanog . [5]
3/4 октября
Oct3/4 может как репрессировать, так и активировать промотор Rex1. В клетках, которые уже экспрессируют высокий уровень Oct3/4, экзогенно трансфицированная Oct3/4 приведет к репрессии Rex1. [19] Однако в клетках, которые не экспрессируют активно Oct3/4 , экзогенная трансфекция Oct3/4 приведет к активации Rex1. [19] Это подразумевает двойную регуляторную способность Oct3/4 на Rex1. При низких уровнях белка Oct3/4 активируется промотор Rex1, тогда как при высоких уровнях белка Oct3/4 промотор Rex1 репрессируется.
Рекомендации
- ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000179059 — Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000051176 — Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ abcd Ши В, Ван Х, Пань Г, Гэн Ю, Го Ю, Пей Д (август 2006 г.). «Регуляция маркера плюрипотентности Rex-1 с помощью Nanog и Sox2». Журнал биологической химии . 281 (33): 23319–23325. дои : 10.1074/jbc.M601811200 . ПМИД 16714766.
- ^ Ван Дж, Рао С, Чу Дж, Шен X, Левассер Д.Н., Теуниссен Т.В., Оркин Ш. (ноябрь 2006 г.). «Сеть белкового взаимодействия для плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток». Природа . 444 (7117): 364–368. Бибкод : 2006Natur.444..364W. дои : 10.1038/nature05284. PMID 17093407. S2CID 4404796.
- ^ ab «Часто задаваемые вопросы по антителам ZooMAb®» .
- ^ аб Хослер Б.А., ЛаРоса Г.Дж., Гриппо Дж.Ф., Гудас Л.Дж. (декабрь 1989 г.). «Экспрессия REX-1, гена, содержащего мотивы цинковых пальцев, быстро снижается под действием ретиноевой кислоты в клетках тератокарциномы F9». Молекулярная и клеточная биология . 9 (12): 5623–5629. дои : 10.1128/mcb.9.12.5623. ПМЦ 363733 . ПМИД 2511439.
- ^ Хендерсон Дж.К., Дрейпер Дж.С., Бэйли Х.С., Фишел С., Томсон Дж.А., Мур Х., Эндрюс П.В. (июль 2002 г.). «Преимплантационные эмбрионы человека и эмбриональные стволовые клетки демонстрируют сопоставимую экспрессию стадийно-специфичных эмбриональных антигенов». Стволовые клетки . 20 (4): 329–337. doi : 10.1634/stemcells.20-4-329 . PMID 12110702. S2CID 9239873.
- ^ «Ген Энтреза: гомолог белка 42 цинковых пальцев ZFP42 (мышь)» .
- ^ abcd Бхандари Д.Р., Со К.В., Ро К.Х., Юнг Дж.В., Кан С.К., Кан К.С. (май 2010 г.). Пера М (ред.). «Экспрессия REX-1 и статус активации p38 MAPK могут определять судьбу пролиферации/дифференцировки в мезенхимальных стволовых клетках человека». ПЛОС ОДИН . 5 (5): е10493. Бибкод : 2010PLoSO...510493B. дои : 10.1371/journal.pone.0010493 . ПМЦ 2864743 . ПМИД 20463961.
- ^ Гарсия-Туньон I, Гуальяр Д., Алонсо-Мартин С., Бенито А.А., Бенитес-Ласаро А., Перес-Паласиос Р. и др. (июль 2011 г.). «Ассоциация Rex-1 с генами-мишенями поддерживает его взаимодействие с функцией Polycomb». Исследования стволовых клеток . 7 (1): 1–16. дои : 10.1016/j.scr.2011.02.005 . ПМИД 21530438.
- ^ Нива Х, Миядзаки Дж, Смит АГ (апрель 2000 г.). «Количественная экспрессия Oct-3/4 определяет дифференцировку, дедифференцировку или самообновление ES-клеток». Природная генетика . 24 (4): 372–376. дои : 10.1038/74199. PMID 10742100. S2CID 33012290.
- ^ Тойоока И., Симосато Д., Мураками К., Такахаши К., Нива Х. (март 2008 г.). «Идентификация и характеристика субпопуляций в недифференцированной культуре ES клеток». Разработка . 135 (5): 909–918. дои : 10.1242/dev.017400. PMID 18263842. S2CID 24530633.
- ^ ab Ким JD, Ким Х, Экрам МБ, Ю С, Фолк С, Ким Дж (апрель 2011 г.). «Rex1/Zfp42 как эпигенетический регулятор геномного импринтинга». Молекулярная генетика человека . 20 (7): 1353–1362. дои : 10.1093/hmg/ddr017. ПМК 3049358 . ПМИД 21233130.
- ^ Ким Дж.Д., Кан К., Ким Дж. (сентябрь 2009 г.). «Роль YY1 в метилировании ДНК Peg3 и Xist». Исследования нуклеиновых кислот . 37 (17): 5656–5664. дои : 10.1093/nar/gkp613. ПМЦ 2761279 . ПМИД 19628663.
- ^ Керли Дж.П., Бартон С., Сурани А., Кеверн Э.Б. (июнь 2004 г.). «Коадаптация матери и ребенка, регулируемая отцовским импринтированным геном». Слушания. Биологические науки . 271 (1545): 1303–1309. дои : 10.1098/rspb.2004.2725. ПМК 1691726 . ПМИД 15306355.
- ^ Роджерс М.Б., Хослер Б.А., Гудас Л.Дж. (ноябрь 1991 г.). «Специфическая экспрессия гена цинковых пальцев, регулируемого ретиноевой кислотой, Rex-1, в предимплантационных эмбрионах, трофобласте и сперматоцитах». Разработка . 113 (3): 815–824. дои : 10.1242/dev.113.3.815. ПМИД 1821852.
- ^ аб Бен-Шушан Э., Томпсон-младший, Гудас Л.Дж., Бергман Ю. (апрель 1998 г.). «Rex-1, ген, кодирующий транскрипционный фактор, экспрессируемый в раннем эмбрионе, регулируется посредством связывания Oct-3/4 и Oct-6 с сайтом октамера и нового белка Rox-1, связывающегося с соседним сайтом». Молекулярная и клеточная биология . 18 (4): 1866–1878. дои : 10.1128/mcb.18.4.1866. ПМК 121416 . ПМИД 9528758.
дальнейшее чтение
- Бранденбергер Р., Вэй Х., Чжан С., Лей С., Мурадж Дж., Фиск Г.Дж. и др. (июнь 2004 г.). «Описание характеристик транскриптома проясняет сигнальные сети, которые контролируют рост и дифференцировку ES-клеток человека». Природная биотехнология . 22 (6): 707–716. дои : 10.1038/nbt971. PMID 15146197. S2CID 27764390.
- Мориско С., де Фрайпон Ф., Ричард М.Дж., Маршан М., Саватье П., Боско Д. и др. (апрель 2005 г.). «Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга человека могут экспрессировать инсулин и ключевые факторы транскрипции эндокринного пути развития поджелудочной железы при генетических манипуляциях и / или манипуляциях с микроокружением in vitro». Стволовые клетки . 23 (4): 594–603. doi : 10.1634/stemcells.2004-0123 . PMID 15790780. S2CID 3262995.
- Монган Н.П., Мартин К.М., Гудас Л.Дж. (декабрь 2006 г.). «Предполагаемый маркер стволовых клеток человека Rex-1 (Zfp42): структурная классификация и экспрессия в нормальных культурах эпителиальных и карциномных клеток человека». Молекулярный канцерогенез . 45 (12): 887–900. дои : 10.1002/mc.20186. PMID 16865673. S2CID 23613555.
- Рош С., Ричард М.Дж., Фавро М.К. (май 2007 г.). «Экспрессия Oct-4, Rex-1 и Gata-4 в МСК человека увеличивает эффективность дифференцировки, но не экспрессию hTERT» (PDF) . Журнал клеточной биохимии . 101 (2): 271–280. дои : 10.1002/jcb.21185. PMID 17211834. S2CID 44892102.
- Резенде, Северная Каролина, Ли М.Ю., Монетт С., Марк В., Лу А., Гудас Л.Дж. (август 2011 г.). «У мышей с нулевым Rex1 (Zfp42) наблюдается нарушение функции яичек, аномальная морфология семенников и аберрантная экспрессия генов». Биология развития . 356 (2): 370–382. дои : 10.1016/j.ydbio.2011.05.664. ПМК 3214085 . ПМИД 21641340.