Алкаптонурия — редкое наследственное генетическое заболевание , вызванное мутацией гена HGD фермента гомогентизат - 1,2-диоксигеназы ( КФ 1.13.11.5); если человек наследует аномальную копию от обоих родителей (это рецессивное состояние ), организм накапливает в крови и тканях промежуточное вещество, называемое гомогентизиновой кислотой . Гомогентизиновая кислота и ее окисленная форма алкаптон выводятся с мочой, придавая ей необычно темный цвет. Накапливающаяся гомогентизиновая кислота вызывает повреждение хрящей ( охроноз , приводящий к остеоартриту ) и сердечных клапанов , а также осаждение камней в почках и других органах. Симптомы обычно развиваются у людей старше 30 лет, хотя темное изменение цвета мочи присутствует с рождения.
Было обнаружено , что помимо лечения осложнений (таких как облегчение боли и замена суставов при повреждении хряща), препарат нитизинон подавляет выработку гомогентизиновой кислоты, и продолжаются исследования того, может ли он улучшить симптомы. Алкаптонурия — редкое заболевание ; оно встречается у одного из 250 000 человек, но чаще встречается в Словакии и Доминиканской Республике .
У детей и молодых людей алкаптонурия протекает бессимптомно , но их моча может стать коричневой или даже чернильно-черной, если ее собрать и оставить на открытом воздухе. [1] Пигментация может отмечаться в хряще уха и других хрящах, [1] [2] , а также в склере и лимбе роговицы глаза. [3]
После 30 лет у людей начинают появляться боли в несущих суставах позвоночника, бедрах и коленях. Боль может быть настолько сильной, что мешает повседневной деятельности и может повлиять на трудоспособность. Операция по замене суставов (тазобедренного и плечевого) часто необходима в относительно молодом возрасте. [1] В долгосрочной перспективе поражение суставов позвоночника приводит к уменьшению подвижности грудной клетки и может повлиять на дыхание. [1] Минеральная плотность костей может быть нарушена, что увеличивает риск переломов костей , а также может произойти разрыв сухожилий и мышц. [1]
Могут возникнуть пороки клапанов сердца , в основном кальциноз и регургитация аортального и митрального клапанов , а в тяжелых и прогрессирующих случаях может потребоваться замена клапана . Нарушения сердечного ритма и сердечная недостаточность наблюдаются у значительной части людей с алкаптонурией (40% и 10% соответственно). [1] Потеря слуха затрагивает 40% людей. Кроме того, существует склонность к образованию камней в почках , а со временем также могут возникнуть камни в желчном пузыре и предстательной железе и слюнных железах ( сиалолитиаз ). [1]
Все люди несут в своей ДНК две копии (по одной от каждого родителя) гена HGD , который содержит генетическую информацию для выработки фермента гомогентизата 1,2-диоксигеназы (HGD), который обычно можно обнаружить во многих тканях организма. печень, почки, тонкий кишечник, толстая кишка и простата). У людей с алкаптонурией обе копии гена содержат аномалии, которые означают, что организм не может вырабатывать адекватно функционирующий фермент. [4] Мутации HGD обычно обнаруживаются в определенных частях ( экзонах 6, 8, 10 и 13), но в общей сложности описано более 100 аномалий по всему гену. [4] Нормальный фермент HGD представляет собой гексамер (он имеет шесть субъединиц), которые организованы в две группы по три (два тримера) и содержат атом железа . Различные мутации могут влиять на структуру, функцию или растворимость фермента. [4] Очень редко заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, когда единственная аномальная копия HGD от одного родителя связана с алкаптонурией; В этих случаях, возможно, ответственны другие механизмы или дефекты в других генах. [4]
Фермент HGD участвует в метаболизме (химической переработке) ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина . Обычно они попадают в кровоток через белковосодержащую пищу и в результате естественного обмена белка в организме. Тирозин особенно необходим для ряда функций, таких как гормоны (например, тироксин , гормон щитовидной железы), меланин (темный пигмент кожи и волос) и некоторые белки, но подавляющее большинство (более 95%) не используется и метаболизируется с помощью группы ферментов , которые в конечном итоге образуют ацетоацетат и малат . [1] При алкаптонурии фермент HGD не может метаболизировать гомогентизиновую кислоту (образующуюся из тирозина) в 4-малеилацетоацетат , а уровни гомогентизиновой кислоты в крови в 100 раз выше, чем обычно можно было бы ожидать, несмотря на тот факт, что значительное количество выводится с мочой почками. [1]
Гомогентизиновая кислота превращается в родственное вещество бензохинонуксусную кислоту, которая образует полимеры , напоминающие пигмент кожи меланин. Они откладываются в коллагене , белке соединительной ткани определенных тканей, таких как хрящ. Этот процесс называется охронозом (так как ткань имеет цвет охры ); охронотичная ткань становится жесткой и необычайно хрупкой, что нарушает ее нормальную функцию и вызывает повреждения. [1]
При подозрении на алкаптонурию его можно подтвердить или исключить путем сбора мочи в течение 24 ч и определения количества гомогентизиновой кислоты методом хроматографии . Ни один анализ HGA в крови не был подтвержден. [1] Реестр генетического тестирования используется для хранения информации о генетическом тесте на алкаптонурию. [5]
Тяжесть симптомов и реакцию на лечение можно оценить количественно с помощью утвержденного опросника под названием «Индекс тяжести тяжести AKU». При этом баллы присваиваются наличию определенных симптомов и особенностей, таких как наличие пигментации глаз и кожи, боли в суставах, проблемы с сердцем и камни в органах. [1]
В 2012 году общество AKU сформировало консорциум под названием DevelopAKUre, чтобы доказать, что нитизинон , препарат, уже одобренный для лечения другого редкого заболевания, наследственной тирозинемии типа 1, может быть перепрофилирован для лечения AKU.
Испытания DevelopAKUre завершились в 2019 году и успешно продемонстрировали, что нитизинон снижает уровень гомогентизиновой кислоты (HGA) , кислоты, которая вызывает повреждение при AKU, на 99%, что эффективно останавливает прогрессирование заболевания. В 2020 году Европейское агентство по лекарственным средствам и Европейская комиссия одобрили использование нитизинона для лечения AKU, сделав это лечение доступным для пациентов по всей Европе и Великобритании.
Нитизинон произвел революцию в лечении ОКУ, однако он может привести к состоянию, известному как гипертирозинемия [6] , вызванному повышенным уровнем аминокислоты тирозина . Гипертирозинемия может привести к серьезным симптомам, включая кератопатию роговицы, [7] кожную токсичность, [8] проблемы с задержкой нервного развития у детей, [9] и изменения метаболизма в целом. [10] В настоящее время не существует эффективного лечения гипертирозинемии, кроме ограничения потребления белка. Из-за потенциальных побочных эффектов лечения нитизиноном в настоящее время в Европе его назначают только детям в возрасте 16 лет и старше, и тогда пациентам придется соблюдать диету с ограничением белка и тщательно контролировать уровень тирозина посредством частого мониторинга.
Общество AKU — это благотворительная организация, которая поддерживает всех людей, пострадавших от AKU. С благотворительной организацией, базирующейся в Великобритании, можно связаться здесь. У него есть ряд международных дочерних обществ AKU, которые оказывают поддержку по всему миру, и с ними можно связаться здесь.
Общество AKU предоставляет информацию, образование, поддержку и помогает людям получить доступ к лечению их заболевания. Здесь доступен ряд вспомогательных ресурсов, которые также переведены на все основные языки.
В рамках консорциума DevelopAKUre общество AKU успешно доказало эффективность нитизинона для лечения AKU, в результате чего препарат получил одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам в 2020 году. Общество AKU продолжает проводить исследования по разработке потенциальных методов лечения и лекарств для лечения AKU. тесно сотрудничает с рядом университетов по всему миру.
Алкаптонурия, по-видимому, не влияет на продолжительность жизни, хотя последнее исследование по этой теме датируется 1985 годом. [1] Основное влияние оказывается на качество жизни; у многих людей с алкаптонурией наблюдаются такие инвалидизирующие симптомы, как боль, плохой сон и нарушения дыхания. Обычно они начинаются в четвертом десятилетии. Типичный возраст, в котором требуется операция по замене сустава, составляет 50–55 лет. [1]
В большинстве этнических групп распространенность алкаптонурии составляет от 1:100 000 до 1:250 000. [4] В Словакии и Доминиканской Республике заболевание встречается гораздо чаще, его распространенность оценивается в 1:19 000 человек. [4] Что касается Словакии, то это не результат одиночной мутации, а группа из 12 мутаций в специфических «горячих точках» гена HGD . [4] Словацкая кластеризация, вероятно, возникла на небольшой территории на северо-западе страны и распространилась после 1950-х годов из-за миграции. [4]
Алкаптонурия была одним из четырех заболеваний, описанных Арчибальдом Эдвардом Гарродом , как результат накопления промежуточных продуктов из-за метаболической недостаточности. Он связал охроноз с накоплением алкаптанов в 1902 году, [4] [11] и его взгляды на этот предмет, включая способ его наследования, были обобщены в Крунианской лекции 1908 года в Королевском колледже врачей . [4] [12] [13] Его генетика также изучалась Уильямом Бейтсоном в 1902 году. [14]
В исследовании, опубликованном в 1958 году, дефект был сведен к дефициту оксидазы гомогентизиновой кислоты. [4] [15] Генетическая основа была выяснена в 1996 году, когда были продемонстрированы мутации HGD . [4] [16]
Исследование 1977 года показало, что охронотичная египетская мумия , вероятно, страдала алкаптонурией. [17] [18]
Было налажено исследовательское сотрудничество нескольких национальных центров для поиска более эффективного лечения алкаптонурии. Это включало исследования по использованию нитизинона и исследования антиоксидантов для подавления охроноза. [4] Идеальное лечение должно заменить функцию фермента HGD без накопления других веществ. [1]