stringtranslate.com

Доминирование (генетика)

Аутосомно-доминантное и аутосомно-рецессивное наследование — два наиболее распространенных менделевских типа наследования. Аутосома – это любая хромосома , кроме половой .

В генетике доминирование — это явление, когда один вариант ( аллель ) гена на хромосоме маскирует или подавляет действие другого варианта того же гена на другую копию хромосомы . [1] [2] Первый вариант называется доминантным , а второй — рецессивным . Это состояние наличия двух разных вариантов одного и того же гена на каждой хромосоме изначально вызвано мутацией одного из генов, либо новой ( de novo ), либо унаследованной . Термины аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный используются для описания вариантов генов на неполовых хромосомах ( аутосомах ) и связанных с ними признаков, тогда как варианты генов на половых хромосомах (аллосомах) называются Х-сцепленными доминантными , Х-сцепленными рецессивными или Y-сцепленными ; у них есть образец наследования и проявления, который зависит от пола как родителя, так и ребенка (см. Связывание полов ). Поскольку существует только одна копия Y-хромосомы , Y-сцепленные признаки не могут быть доминантными или рецессивными. Кроме того, существуют и другие формы доминирования, такие как неполное доминирование , при котором вариант гена оказывает частичный эффект по сравнению с тем, когда он присутствует на обеих хромосомах, и кодоминирование , при котором разные варианты на каждой хромосоме демонстрируют связанные с ними признаки.

Доминирование является ключевым понятием в менделевском наследовании и классической генетике . Буквы и квадраты Пеннета используются для демонстрации принципов доминирования в обучении, заглавные буквы используются для обозначения доминантных аллелей, а строчные — для рецессивных аллелей. Классическим примером доминирования является наследование формы семян у гороха . Горох может быть круглым, связанным с аллелем R , или морщинистым, связанным с аллелем r . При этом возможны три комбинации аллелей (генотипов): RR , Rr и rr . У RR ( гомозиготных ) особей горошины имеют круглую форму, а у RR (гомозиготных) — горошины морщинистые. У Rr ( гетерозиготных ) особей аллель R маскирует наличие аллеля r , поэтому у этих особей также имеется круглый горошек. Таким образом, аллель R доминантна над аллелем r , а аллель r рецессивна по отношению к аллели R.

Доминирование не присуще аллелю или его признаку ( фенотипу ). Это строго относительный эффект между двумя аллелями данного гена любой функции; одна аллель может быть доминантной по отношению ко второй аллели того же гена, рецессивной по отношению к третьей и кодоминантной по отношению к четвертой. Кроме того, один аллель может быть доминантным по одному признаку, но не по другим.

Доминирование отличается от эпистаза , явления, когда аллель одного гена маскирует действие аллелей другого гена . [3]

Фон

Наследование карликовости кукурузы. Демонстрация высоты растений двух родительских разновидностей и их гетерозиготного гибрида F1 (в центре).

Грегор Иоганн Мендель , «отец генетики», выдвинул эту идею в 1860-х годах. Однако широкой известности он не получил до начала двадцатого века. Мендель заметил, что для множества признаков садового гороха, связанных с внешним видом семян, семенных коробочек и растений, существовало два отдельных фенотипа, такие как круглые и морщинистые семена, желтые и зеленые семена, красные и белые цветки или высокие и низкие растения. При раздельном разведении растения всегда давали одни и те же фенотипы, поколение за поколением. Однако при скрещивании (интербред) линий с разными фенотипами в потомстве проявлялся один и только один из родительских фенотипов (зеленый, круглый, красный или высокий). Однако при скрещивании этих гибридных растений потомки показали два исходных фенотипа в характерном соотношении 3:1, причем более распространенным фенотипом был фенотип родительских гибридных растений. Мендель рассуждал, что каждый родитель в первом скрещивании был гомозиготным по разным аллелям (один родительский АА, другой родительский аа), что каждый из них передал потомству один аллель, в результате чего все эти гибриды были гетерозиготными (Аа), и что один из двух аллелей в гибридном скрещивании доминировал над выражением другого: A замаскированного a. Окончательное скрещивание двух гетерозигот (Аа X Аа) даст потомство АА, Аа и аа с соотношением генотипов 1:2:1, при этом первые два класса будут показывать фенотип (А), а последний — фенотип (а). , тем самым создавая соотношение фенотипов 3:1.

Мендель не использовал термины ген, аллель, фенотип, генотип, гомозигота и гетерозигота, которые были введены позже. Он действительно ввел обозначения заглавных и строчных букв для доминантных и рецессивных аллелей соответственно, которые используются до сих пор.

В 1928 году британский популяционный генетик Рональд Фишер предположил, что доминирование осуществляется на основе естественного отбора посредством вклада генов-модификаторов . В 1929 году американский генетик Сьюэлл Райт ответил, заявив, что доминирование — это просто физиологическое следствие метаболических путей и относительной необходимости задействованного гена. [4] [5] [6]

Хромосомы, гены и аллели

Большинство животных и некоторые растения имеют парные хромосомы и называются диплоидными . У них есть две версии каждой хромосомы: одна предоставлена ​​материнской яйцеклеткой , а другая — спермой отца , известной как гаметы , описываемой как гаплоидная и созданная посредством мейоза . Эти гаметы затем сливаются во время оплодотворения во время полового размножения , образуя новую одноклеточную зиготу , которая делится несколько раз, в результате чего образуется новый организм с тем же количеством пар хромосом в каждой (негаметной) клетке, что и у его родителей. В генетике млекопитающих аутосомно-доминантные заболевания имеют родословную , демонстрирующую вертикальный тип наследования.

Каждая хромосома совпадающей (гомологичной) пары структурно похожа на другую и имеет очень похожую последовательность ДНК ( локусы , сингулярный локус). ДНК в каждой хромосоме функционирует как серия дискретных генов , влияющих на различные признаки. Таким образом, каждый ген также имеет соответствующий гомолог, который может существовать в разных вариантах, называемых аллелями . Аллели одного и того же локуса на двух гомологичных хромосомах могут быть одинаковыми или разными.

Например, группа крови человека определяется геном ABO, который кодирует варианты фермента, создающего группу крови A, B, AB или O, расположенного на длинном плече или q девятой хромосомы (9q34.2). [7] В этом локусе могут присутствовать три разных аллеля, но у любого человека могут присутствовать только два: один унаследованный от матери и один от отца. [8]

Если две аллели данного гена идентичны, организм называется гомозиготным и гомозиготным по этому гену; если вместо этого два аллеля различны, организм является гетерозиготным и гетерозиготным. Генетическая структура организма, будь то один локус или все его гены вместе, называется его генотипом . Генотип организма прямо и косвенно влияет на его молекулярные, физические и другие признаки, которые по отдельности или в совокупности называются его фенотипом . В гетерозиготных локусах генов две аллели взаимодействуют, образуя фенотип. [ нужна цитата ]

Типы доминирования

Полное доминирование

При полном доминировании действие одного аллеля в гетерозиготном генотипе полностью маскирует действие другого. Аллель, который маскируется, считается доминантным по отношению к другому аллелю, а замаскированный аллель считается рецессивным . [9]

Полное доминирование в фенотипе гетерозиготы неотличимо от фенотипа доминантной гомозиготы. Классическим примером полного доминирования является наследование формы семени (горошины) у гороха. Горох может быть круглым (связанным с аллелем R ) или морщинистым (связанным с аллелем r ). При этом возможны три комбинации аллелей ( генотипов ): RR, rr, Rr. RR и rr гомозиготны, а Rr гетерозиготны. У особей RR горошины круглые, а у особей rr — морщинистые. У особей Rr аллель R маскирует наличие аллеля r , поэтому у этих особей также имеется круглый горошек. Таким образом, аллель R полностью доминантна по отношению к аллелю r , а аллель r рецессивна по отношению к аллелю R.

Неполное доминирование

Этот квадрат Пеннета иллюстрирует неполное доминирование. В этом примере признак красного лепестка, связанный с аллелем R , рекомбинирует с признаком белого лепестка аллели r. Растение не полностью выражает доминантный признак (R), в результате чего растения с генотипом Rr образуют цветы с меньшим количеством красного пигмента, что приводит к розовым цветам. Цвета не смешиваются между собой, просто доминантный признак выражен менее сильно.

Неполное доминирование (также называемое частичным доминированием , полудоминированием , промежуточным наследованием или иногда ошибочным кодоминированием в генетике рептилий [10] ) происходит, когда фенотип гетерозиготного генотипа отличается от фенотипов гомозиготных генотипов и часто является промежуточным по отношению к ним. Фенотипический результат часто проявляется как смешанная форма признаков в гетерозиготном состоянии. Например, цвет цветка львиного зева гомозиготен либо по красному, либо по белому цвету. Когда красный гомозиготный цветок соединяется с белым гомозиготным цветком, в результате получается розовый цветок львиного зева. Розовый львиный зев – результат неполного доминирования. Подобный тип неполного доминирования обнаружен у четырехчасового растения , у которого розовый цвет получается при скрещивании чистопородных родителей с белыми и красными цветками. В количественной генетике , где фенотипы измеряются и обрабатываются численно, если фенотип гетерозиготы находится точно между (численно) фенотипом двух гомозигот, говорят, что фенотип вообще не проявляет доминирования , т.е. доминирование существует только тогда, когда мера фенотипа гетерозиготы лежит ближе к одной гомозиготе, чем к другой.

При самоопылении растений поколения F 1 фенотипическое и генотипическое соотношение поколения F 2 будет составлять 1:2:1 (Красный:Розовый:Белый). [11]

Совместное доминирование

Содоминирование у сорта камелии
Группы крови A и B у людей демонстрируют кодоминирование, но группа O рецессивна по отношению к A и B.
Этот квадрат Пеннета демонстрирует совместное доминирование. В этом примере белый бык (WW) спаривается с рыжей коровой (RR), и их потомство демонстрирует совместное доминирование, демонстрируя как белые, так и рыжие волосы.

Кодоминирование происходит, когда вклад обоих аллелей виден в фенотипе и ни один аллель не маскирует другой.

Например, в системе групп крови АВО химические модификации гликопротеина ( антигена H ) на поверхности клеток крови контролируются тремя аллелями, два из которых кодоминантны друг другу ( IA , IB ) и доминирует над рецессивным i в локусе АВО . Аллели I A и I B производят разные модификации. Фермент, кодируемый I A , присоединяет N-ацетилгалактозамин к мембраносвязанному антигену H. Фермент I B добавляет галактозу. Аллель i не вызывает модификаций. Таким образом, каждый из аллелей IA и I B доминирует над i ( у индивидов I A I A и I A i есть кровь группы A, а у индивидов I B I B и I B i есть кровь группы B), но I A I Лица B имеют обе модификации клеток крови и, следовательно, имеют кровь типа AB, поэтому аллели I A и I B считаются кодоминантными.

Другой пример происходит в локусе бета-глобинового компонента гемоглобина , где три молекулярных фенотипа Hb A /Hb A , Hb A /Hb S и Hb S /Hb S различимы с помощью белкового электрофореза . (Заболевание, вызванное гетерозиготным генотипом, называется серповидно-клеточным признаком и представляет собой более легкое состояние, отличающееся от серповидно-клеточной анемии , поэтому аллели демонстрируют неполное доминирование в отношении анемии, см. выше). Для большинства генных локусов на молекулярном уровне оба аллеля экспрессируются кодоминантно, поскольку оба транскрибируются в РНК .

Кодоминирование, при котором аллельные продукты сосуществуют в фенотипе, отличается от неполного доминирования, при котором количественное взаимодействие аллельных продуктов приводит к промежуточному фенотипу. Например, при кодоминировании красный гомозиготный цветок и белый гомозиготный цветок дадут потомство с красными и белыми пятнами. При самоопылении растений поколения F1 фенотипическое и генотипическое соотношение поколения F2 будет составлять 1:2:1 (Красный:Пятнистый:Белый). Эти соотношения такие же, как и при неполном доминировании. Опять же, эта классическая терминология неуместна – на самом деле о таких случаях вообще нельзя говорить, что они демонстрируют доминирование.

Устранение распространенных заблуждений

Доминирование описывает отношения между аллелями гена. Доминантный признак обычно соответствует моделям наследования, которые можно увидеть в квадратах Пеннета. Если у человека есть две версии гена, то «доминантным» считается аллель, соответствующая фенотипу, присутствующему у гетерозигот (при условии полного доминирования). [12]

Доминантные аллели не обязательно «более сильные» или более выгодные, чем рецессивные аллели, как можно вывести из концепций доминирования в негенетических условиях, таких как сила, мощь и контроль, что отличается от генетической концепции доминирования. [13]

Доминирование не определяет, является ли аллель вредной, нейтральной или полезной. Однако отбор действует на гены косвенно, через фенотипы. Поскольку доминирование влияет на экспозицию аллелей, оно влияет на скорость изменения частот аллелей при селекции. Вредные рецессивные аллели могут сохраняться в популяции с низкой частотой, при этом большинство копий передаются в гетерозиготах, причем без каких-либо затрат для этих особей, в то время как вредные доминантные аллели с большей готовностью подвергаются воздействию естественного отбора. Редкие рецессивные аллели лежат в основе многих наследственных генетических нарушений .

Номенклатура

В генетике символы возникли как алгебраические заполнители. Когда одна аллель доминирует над другой, старейшее соглашение — обозначать доминантную аллель заглавной буквой. Рецессивному аллелю присваивается та же буква в нижнем регистре. В примере с горохом, если известны отношения доминирования между двумя аллелями, можно обозначить доминантную аллель, которая придает круглую форму, буквенным символом R , а рецессивную аллель, которая придает морщинистую форму, более низким символом. символ случая r . Гомозиготные доминантные, гетерозиготные и гомозиготные рецессивные генотипы обозначаются RR , Rr и rr соответственно. Также можно было бы обозначить два аллеля как W и w , а также три генотипа WW , Ww и ww , первые два из которых давали круглый горох, а третий - морщинистый горох. Выбор « R » или « W » в качестве символа доминантного аллеля не предопределяет, является ли аллель, вызывающая «круглый» или «морщинистый» фенотип в гомозиготном состоянии, доминантным.

Ген может иметь несколько аллелей. Каждая аллель обозначается символом локуса, за которым следует уникальный верхний индекс. У многих видов наиболее распространенный аллель в дикой популяции обозначается как аллель дикого типа. Он обозначается знаком + в качестве верхнего индекса. Другие аллели являются доминантными или рецессивными по отношению к аллели дикого типа. Для рецессивных аллелей символ локуса указывается строчными буквами. Для аллелей с любой степенью доминирования по отношению к аллели дикого типа первая буква символа локуса указывается в верхнем регистре. Например, вот некоторые аллели в локусе лабораторной мыши Mus musculus : A y , доминантный желтый; а + — дикий тип; и BT , черно-подпалый. Аллель abt рецессивен по отношению к аллели дикого типа, а аллель Ay является кодоминантным по отношению к аллели дикого типа. Аллель A y также является кодоминантным по отношению к аллелю a bt , но это показывает, что родство выходит за пределы правил генетической номенклатуры мышей.

Правила генетической номенклатуры развивались по мере усложнения генетики. Комитеты стандартизировали правила для некоторых видов, но не для всех. Правила для одного вида могут несколько отличаться от правил для другого вида. [14] [15]

Связь с другими генетическими концепциями

Множественные аллели

Хотя любая особь диплоидного организма имеет не более двух разных аллелей в любом локусе (за исключением анеуплоидий ), большинство генов существуют в большом количестве аллельных версий в популяции в целом. Если аллели по-разному влияют на фенотип, иногда их отношения доминирования можно описать как серию.

Например, на окрас шерсти домашних кошек влияет ряд аллелей гена TYR (кодирующего фермент тирозиназу ). Аллели C , cb , cs и ca (полноцветный, бирманский , сиамский и альбинос соответственно) производят разные уровни пигмента и, следовательно, разные уровни разбавления цвета . Аллель C (полноцветный) полностью доминирует над тремя последними, а аллель c a (альбинос) полностью рецессивен по отношению к первым трем. [16] [17] [18]

Аутосомное и сцепленное с полом доминирование

У людей и других видов млекопитающих пол определяется двумя половыми хромосомами, называемыми Х-хромосомой и Y-хромосомой . Человеческие женщины — XX ; самцы XY . Остальные пары хромосом встречаются у обоих полов и называются аутосомами ; генетические признаки, связанные с локусами на этих хромосомах, описываются как аутосомные и могут быть доминантными или рецессивными. Генетические признаки на Х- и Y- хромосомах называются сцепленными с полом, потому что они связаны с половыми хромосомами, а не потому, что они характерны для того или иного пола. На практике этот термин почти всегда относится к X -сцепленным признакам, и на очень многие такие признаки (например, дефицит красно-зеленого цветового зрения) пол не влияет. У женщин есть две копии каждого генного локуса, обнаруженного на Х-хромосоме, как и в случае с аутосомами, и применяются те же отношения доминирования. Однако самцы имеют только одну копию каждого локуса гена Х-хромосомы и описываются как гемизиготные по этим генам. Y-хромосома намного меньше, чем X , и содержит гораздо меньший набор генов, включая, помимо прочего, те, которые влияют на «мужскую принадлежность», такие как ген SRY , определяющий фактор , определяющий семенники . Правила доминирования для локусов сцепленных с полом генов определяются их поведением у самок: поскольку у самцов имеется только один аллель (за исключением случаев определенных типов анеуплоидии Y-хромосомы ), этот аллель всегда экспрессируется независимо от того, является ли он доминантным или рецессивный. У птиц имеются противоположные половые хромосомы: у самцов — ZZ, а у самок — ZW-хромосомы. Однако в остальном наследование признаков напоминает XY-систему; Самцы зебровых амадин могут нести ген белой окраски в одной из двух Z-хромосом, но у самок всегда появляется белая окраска. У кузнечиков есть ХО-система. У женщин есть ХХ, а у мужчин только Х. Y-хромосома вообще отсутствует.

Эпистаз

Эпистаз (« эпи + стазис = сидеть сверху»] — это взаимодействие между аллелями в двух разных локусах генов, которые влияют на один признак, что иногда может напоминать доминантное взаимодействие между двумя разными аллелями в одном и том же локусе. Эпистаз изменяет характерное соотношение 9:3:3:1 , ожидаемое для двух неэпистатических генов. Для двух локусов выделено 14 классов эпистатических взаимодействий. В качестве примера рецессивного эпистаза один локус гена может определять, является ли цветочный пигмент желтым ( АА или Аа ) или зеленым ( аа ), в то время как другой локус определяет, вырабатывается ли пигмент ( BB или Bb ) или нет ( bb ). У растения bb цветки будут белыми, независимо от генотипа другого локуса: АА , Аа или аа . Комбинация bb не является доминантной по отношению к аллелю A : скорее, ген B демонстрирует рецессивный эпистаз по отношению к гену A , поскольку локус B , будучи гомозиготным по рецессивному аллелю ( bb ), подавляет фенотипическую экспрессию локуса A. При скрещивании двух растений AaBb получается характерное соотношение 9:3:4 , в данном случае желтые:зеленые:белые цветки.

При доминантном эпистазе один локус гена может определять желтый или зеленый пигмент, как в предыдущем примере: АА и Аа — желтый, а аа — зеленый. Второй локус определяет, вырабатывается ли предшественник пигмента ( dd ) или нет ( DD или Dd ). При этом у растения DD или Dd цветки будут бесцветными независимо от генотипа в локусе A из-за эпистатического эффекта доминантного аллеля D. Таким образом, при скрещивании двух растений AaDd 3/4 растений будут бесцветными, а желтый и зеленый фенотипы выражены только у растений dd . Это дает характерное соотношение белого: желтого: зеленого растений 12:3:1 .

Дополнительный эпистаз возникает, когда два локуса влияют на один и тот же фенотип. Например, если цвет пигмента производится CC или Cc , но не cc , и DD или Dd , но не dd , то пигмент не вырабатывается ни в одной генотипической комбинации ни с cc , ни с dd . То есть оба локуса должны иметь хотя бы один доминантный аллель для возникновения фенотипа. Это дает характерноесоотношение пигментированных и непигментированных растений 9:7 . Напротив, комплементарный эпистаз дает непигментированное растение тогда и только тогда, когда генотип равен cc и dd , а характерное соотношениемежду пигментированными и непигментированными растениями составляет 15:1 . [19]

Классическая генетика рассматривала эпистатические взаимодействия между двумя генами одновременно. В настоящее время из молекулярной генетики очевидно, что все генные локусы участвуют в сложных взаимодействиях со многими другими генами (например, метаболические пути могут включать множество генов), и что это создает эпистатические взаимодействия, которые гораздо более сложны, чем классические двухлокусные модели. .

Принцип Харди – Вайнберга (оценка несущей частоты)

Частоту гетерозиготного состояния (которое является состоянием носителя рецессивного признака) можно оценить с помощью формулы Харди-Вайнберга :

Эта формула применима к гену, имеющему ровно два аллеля, и связывает частоты этих аллелей в большой популяции с частотами их трех генотипов в этой популяции.

Например, если p — частота аллели A , а q — частота аллели a , то термины p 2 , 2 pq и q 2 представляют собой частоты генотипов AA , Aa и aa соответственно. Поскольку ген имеет только две аллели, все аллели должны быть либо A , либо a и p + q = 1 . Теперь, если А полностью доминирует над а , то частоту носителя генотипа Аа нельзя наблюдать непосредственно (поскольку он имеет те же признаки, что и гомозиготный генотип АА ), однако ее можно оценить по частоте рецессивного признака в популяции, поскольку это то же самое, что и у гомозиготного генотипа аа . т.е. частоты отдельных аллелей могут быть оценены: q = √ f (aa) , p = 1 - q , и на их основе может быть получена частота генотипа носителя: f (Aa) = 2 pq .

Эта формула основана на нескольких предположениях и точной оценке частоты рецессивного признака. В общем, любая реальная ситуация будет в некоторой степени отклоняться от этих предположений, внося соответствующие неточности в оценку. Если рецессивный признак редок, то будет сложно точно оценить его частоту, поскольку потребуется очень большой размер выборки.

Доминирующий против выгодного

Свойство «доминантное» иногда путают с понятием «полезное», а свойство «рецессивное» иногда путают с понятием «вредное», но явления различны. Доминирование описывает фенотип гетерозигот относительно фенотипов гомозигот и без учета степени, в которой различные фенотипы могут быть полезными или вредными. Поскольку многие аллели генетических заболеваний являются рецессивными и поскольку слово «доминирование» имеет положительный оттенок, часто делается предположение, что доминантный фенотип превосходит приспособленность. Однако это не гарантировано; как обсуждается ниже, хотя большинство аллелей генетических заболеваний являются вредными и рецессивными, не все генетические заболевания являются рецессивными.

Тем не менее, эта путаница была широко распространена на протяжении всей истории генетики и сохраняется по сей день. Решение этой путаницы было одной из главных причин публикации принципа Харди-Вайнберга .

Молекулярные механизмы

Молекулярная основа доминирования была неизвестна Менделю. Сейчас понятно, что локус гена включает длинную серию (от сотен до тысяч) оснований или нуклеотидов дезоксирибонуклеиновой кислоты ( ДНК) в определенной точке хромосомы. Центральная догма молекулярной биологии гласит, что « ДНК заставляет РНК производить белок », то есть ДНК транскрибируется для создания копии РНК, а РНК транслируется для создания белка. В этом процессе разные аллели в локусе могут транскрибироваться, а могут и не транскрибироваться, а в случае транскрипции могут транслироваться в несколько разные версии одного и того же белка (так называемые изоформы ). Белки часто действуют как ферменты , катализирующие химические реакции в клетке, которые прямо или косвенно производят фенотипы. Мутации внутри генома могут изменить каталитическую активность и, следовательно, повлиять на доминирование. [20] В любом диплоидном организме последовательности ДНК двух аллелей, присутствующих в любом локусе гена, могут быть идентичными (гомозиготные) или разными (гетерозиготными). Даже если локус гена гетерозиготен на уровне последовательности ДНК, белки, образуемые каждым аллелем, могут быть идентичными. При отсутствии каких-либо различий между белковыми продуктами ни один из аллелей нельзя назвать доминантным (см. кодоминирование выше). Даже если два белковых продукта немного различаются ( аллозимы ), они, вероятно, производят один и тот же фенотип в отношении действия ферментов, и опять же ни один из аллелей нельзя назвать доминантным.

Зиготность

Исторически закон независимого подбора Менделя предполагал, что аллели будут сортироваться независимо, причем одна аллель является «доминирующей». Зиготность , степень сходства аллелей организма, может влиять на доминирование. В диплоидном организме они будут определяться гаплотипическими взаимодействиями аллелей. Гаплоидия гена может привести к появлению единственной функциональной аллели, производящей достаточно белка для создания фенотипа, идентичного фенотипу гомозиготы [21] . Возможны три основных типа взаимодействия гаплотипов:

  1. Гаплодостаточность. У диплоида функциональный аллель гаплодостаточного гена будет считаться доминантным, а нефункциональный аллель — рецессивным. [22] Например, предположим, что стандартное количество фермента, вырабатываемого в функциональной гомозиготе, составляет 100%, при этом вклад двух функциональных аллелей составляет 50% каждый. Единственный функциональный аллель в гетерозиготе производит 50% стандартного количества фермента, чего достаточно для образования стандартного фенотипа. Если гетерозигота и гомозигота с функциональным аллелем имеют идентичные фенотипы, функциональный аллель доминирует над нефункциональным аллелем. Это происходит в локусе гена альбиноса: гетерозигота вырабатывает достаточно фермента для преобразования предшественника пигмента в меланин, и человек имеет стандартную пигментацию. Например, у людей и других организмов непигментированная кожа фенотипа альбиноса возникает, когда человек гомозиготен по аллелю, который кодирует нефункциональную версию фермента, необходимого для производства кожного пигмента меланина . [23]
  2. Неполная гаплонедостаточность. Реже наличие одного функционального аллеля дает фенотип, который не является нормальным, но менее тяжелым, чем фенотип нефункциональной гомозиготы. Это происходит, когда функциональный аллель не является гаплодостаточным, поэтому к этим случаям обычно применяются термины гаплонедостаточность и неполное доминирование. Промежуточное взаимодействие происходит тогда, когда гетерозиготный генотип производит промежуточный фенотип между двумя гомозиготами. В зависимости от того, на какую из двух гомозигот больше всего похожа гетерозигота, говорят, что один аллель демонстрирует неполное доминирование над другим. Например, у людей локус гена Hb отвечает за белок бета-цепи ( HBB ), который является одним из двух белков глобина , входящих в состав пигмента крови гемоглобина . Многие люди гомозиготны по аллели Hb A ; некоторые люди несут альтернативный аллель, называемый Hb S , либо как гомозиготы, либо как гетерозиготы. Молекулы гемоглобина гомозигот Hb S / Hb S претерпевают изменение формы, что искажает морфологию эритроцитов и вызывает тяжелую, опасную для жизни форму анемии , называемую серповидноклеточной анемией . Лица, гетерозиготные по этому аллелю Hb A / Hb S , имеют гораздо менее тяжелую форму анемии, называемую серповидноклеточным признаком . Поскольку фенотип заболевания у гетерозигот Hb A / Hb S более похож, но не идентичен гомозиготе Hb A / Hb A , аллель Hb A считается не полностью доминантной по отношению к аллели Hb S. [24]
  3. Полная гаплонедостаточность. Единственный функциональный аллель в гетерозиготе может производить недостаточно генного продукта для какой-либо функции гена, в результате чего обычно нефункциональные аллели становятся доминантными. Тогда фенотип будет напоминать гомозиготу с нефункциональным аллелем вместо дикого типа. Можно сказать, что нефункциональный аллель доминирует над функциональным аллелем фенотипа дикого типа. Такая ситуация может возникнуть, когда нефункциональный аллель продуцирует дефектный белок, который мешает правильному функционированию белка, продуцируемого стандартным аллелем. Наличие дефектного белка «доминирует» над стандартным белком, а фенотип заболевания гетерозиготы больше напоминает фенотип гомозиготы по двум дефектным аллелям. Термин «доминантный» часто неправильно применяется к дефектным аллелям, гомозиготный фенотип которых не исследовался, но которые вызывают отчетливый фенотип в случае гетерозиготности с нормальным аллелем. Это явление встречается при некоторых заболеваниях, связанных с тринуклеотидными повторами , одним из примеров является болезнь Хантингтона . При болезни Хантингтона полная гаплонедостаточность вызывает доминантное действие мутантного белка. В норме у человека имеется около 20 нуклеотидных повторов CAG в гене HTT, но у людей с болезнью Хантингтона имеется более 40 повторов CAG. [25] Другим примером является синдром Марфана, наследственное заболевание соединительной ткани, вызванное мутацией гена фибриллина-1 (FBN1). Одна нормальная копия гена FBN1 унаследована от одного родителя, тогда как доминантная аномальная копия гена FBN1 унаследована от другого родителя. [26]

Доминантно-негативные мутации

Многие белки обычно активны в форме мультимера, агрегата нескольких копий одного и того же белка, также известного как гомомультимерный белок или гомоолигомерный белок . Большинство из 83 000 различных ферментов из 9 800 различных организмов в базе данных ферментов BRENDA [27] представляют собой гомоолигомеры. [28] Когда версия белка дикого типа присутствует вместе с мутантной версией, может образоваться смешанный мультимер. Мутация, приводящая к образованию мутантного белка, нарушающего активность белка дикого типа в мультимере, является доминантно-негативной мутацией.

Доминантно-негативная мутация может возникнуть в соматической клетке человека и обеспечить пролиферативное преимущество мутантной клетке, приводя к ее клональной экспансии. Например, доминантно-негативная мутация в гене, необходимом для нормального процесса запрограммированной гибели клеток ( апоптоза ) в ответ на повреждение ДНК, может сделать клетку устойчивой к апоптозу. Это позволит размножаться клону даже при наличии чрезмерного повреждения ДНК. Такие доминантно-негативные мутации встречаются в гене-супрессоре опухолей р53 . [29] [30] Белок P53 дикого типа обычно присутствует в виде четырехбелкового мультимера (олиготетрамера). Доминантно-негативные мутации р53 встречаются при нескольких различных типах рака и предраковых поражениях (например, опухолях головного мозга, раке молочной железы, предраковых поражениях полости рта и раке полости рта). [29]

Доминантно-негативные мутации встречаются и в других генах-супрессорах опухолей. Например, две доминантно-негативные мутации зародышевой линии были идентифицированы в мутированном гене Ataxia telangiectasia (ATM), который увеличивает восприимчивость к раку молочной железы. [31] Доминантно-негативные мутации транскрипционного фактора C/EBPα могут вызывать острый миелолейкоз. [32] Наследственные доминантно-негативные мутации также могут увеличивать риск развития других заболеваний, кроме рака. Доминантно-негативные мутации в гамма-рецепторе, активирующем пролифератор пероксисом (PPARγ), связаны с тяжелой инсулинорезистентностью, сахарным диабетом и гипертонией. [33]

Доминантно-негативные мутации были описаны и у других организмов, кроме человека. Первое исследование, сообщающее о мутантном белке, ингибирующем нормальную функцию белка дикого типа в смешанном мультимере, было проведено с белком хвостовых волокон бактериофага Т4 GP37. [34] Мутации, которые производят укороченный белок, а не полноразмерный мутантный белок, по-видимому, имеют самый сильный доминантно-негативный эффект в исследованиях P53, ATM, C/EBPα и бактериофага T4 GP37.

Доминантная и рецессивная генетика у человека

Доминирование обычно влияет на менделевские заболевания, тогда как сложные признаки обычно регулируются аддитивными аллелями. [35] [36] [37] [38] У людей многие генетические признаки или заболевания классифицируются просто как «доминантные» или «рецессивные». Особенно с так называемыми рецессивными заболеваниями, которые действительно являются фактором рецессивных генов, но могут чрезмерно упростить лежащую в их основе молекулярную основу и привести к неправильному пониманию природы доминирования. Например, рецессивное генетическое заболевание фенилкетонурия (ФКУ) [39] возникает в результате любого из большого числа (>60) аллелей в локусе гена фермента фенилаланингидроксилазы ( PAH ). [40] Многие из этих аллелей производят мало или вообще не производят ПАУ , в результате чего субстрат фенилаланин (Phe) и побочные продукты его метаболизма накапливаются в центральной нервной системе и могут вызвать тяжелую умственную отсталость , если их не лечить.

Чтобы проиллюстрировать эти нюансы, генотипы и фенотипические последствия взаимодействия между тремя гипотетическими аллелями ФАГ показаны в следующей таблице: [41]

У здоровых лиц, гомозиготных по стандартному функциональному аллелю ( АА ), активность ФАГ стандартна (100%), а концентрация фенилаланина в крови [ Phe ] составляет около 60 мкМ (= мкмоль/л ). У нелеченых лиц, гомозиготных по одному из аллелей ФКУ ( ВВ ), активность ФАГ близка к нулю, [Phe] в десять-сорок раз превышает стандарт, и у человека проявляется ФКУ.

У АВ- гетерозиготы активность ФАГ составляет всего 30% (а не 50%) от нормы, [ Phe ] крови повышен в 2 раза, у человека не проявляется ФКУ. Таким образом, аллель А доминирует над аллелем В по отношению к ФКУ, но аллель В не полностью доминирует над аллелем А по молекулярному эффекту, определение уровня активности ФАГ (0,3% < 30% << 100%) . Наконец, аллель A не полностью доминирует над аллелем B по отношению к [Phe]: 60 мкМ < 120 мкМ << 600 мкМ. Обратите внимание еще раз, что для вопроса доминирования не имеет значения тот факт, что рецессивный аллель производит более крайний фенотип [Phe].

Для третьего аллеля C гомозигота CC производит очень небольшое количество фермента PAH , что приводит к несколько повышенному уровню [ Phe ] в крови, состоянию, называемому гиперфенилаланинемией , которое не приводит к умственной отсталости .

То есть отношения доминирования любых двух аллелей могут варьироваться в зависимости от того, какой аспект фенотипа рассматривается. Обычно более полезно говорить о фенотипических последствиях аллельных взаимодействий, присутствующих в любом генотипе, а не пытаться разделить их на доминантные и рецессивные категории.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «доминирование». Оксфордские словари онлайн . Издательство Оксфордского университета. Архивировано из оригинала 18 июля 2012 года . Проверено 14 мая 2014 г.
  2. ^ «Экспресс». Оксфордские словари онлайн . Издательство Оксфордского университета. Архивировано из оригинала 18 июля 2012 года . Проверено 14 мая 2014 г.
  3. ^ Гриффитс AJF; Гелбарт В.М.; Миллер Дж. Х.; и другие. (1999). «Взаимодействие генов приводит к изменению дигибридных соотношений». Современный генетический анализ . Нью-Йорк: WH Freeman & Company. ISBN 978-0-7167-3118-4.
  4. ^ Мэйо О. и Бюргер Р. 1997. Эволюция доминирования: теория, время которой прошло? Архивировано 4 марта 2016 г. в Wayback Machine «Биологические обзоры», том 72, выпуск 1, стр. 97–110.
  5. ^ Бурге, Д. 1999. Эволюция доминирования. Архивировано 29 августа 2016 г. в Wayback Machine Heredity , том 83, номер 1, стр. 1–4.
  6. ^ Багери, ХК 2006. Неразрешенные границы эволюционной теории и вопрос о том, как развиваются системы наследования: 75 лет дебатов об эволюции доминирования. Архивировано 2 июля 2019 г. в Wayback Machine «Журнал экспериментальной зоологии, часть B: Молекулярная и эволюционная». Эволюция», том 306B, выпуск 4, стр. 329–359.
  7. ^ «Человеческий hg38 chr9: 133 232 311-133 298 505 Браузер генома UCSC v433» . genome.ucsc.edu . Архивировано из оригинала 10 июля 2022 г. Проверено 10 июля 2022 г.
  8. ^ Ридли, Мэтт (1999). "Болезнь". Геном: автобиография вида в 23 главах . Харпер Коллинз. стр. 136–146. ISBN 978-0-06-089408-5.
  9. ^ Кинг, RC; и другие. (2006). Генетический словарь (7-е изд.). Издательство Оксфордского университета. п. 129. ИСБН 978-0-19-530761-0. Доминирование [относится] к аллелям, которые полностью проявляют свой фенотип, находясь в гетерозиготном ... состоянии.
  10. ^ Булински, Стивен (05 января 2016 г.). «Ускоренный курс генетики рептилий». Рептилии . Живые мировые СМИ. Архивировано из оригинала 04 февраля 2020 г. Проверено 3 февраля 2023 г. Термин кодоминантный часто используется как синоним неполной доминантности, но эти два термина имеют разные значения.
  11. ^ Пеннингтон, Сандра (1999). 11-й час: Введение в генетику. Уайли. п. 43. ИСБН 978-0-632-04438-2.
  12. ^ Доминант . Genome.gov. (н-й). Получено 29 марта 2022 г. с https://www.genome.gov/genetics-glossary/Dominant. Архивировано 22 марта 2022 г. в Wayback Machine.
  13. ^ Олчин, Д. (2005). Дилемма доминирования. Биология и философия, 20 (2–3), 427–451. дои : 10.1007/s10539-005-2561-z
  14. ^ [1] Архивировано 2 декабря 2013 г. в Wayback Machine , онлайн «Руководство по номенклатуре генов, генетических маркеров, аллелей и мутаций у мышей и крыс».
  15. ^ [2] Архивировано 2 марта 2014 г. на Wayback Machine , онлайн «Стандарт генетической номенклатуры кукурузы».
  16. ^ «Цвет кошачьей шерсти». Лаборатория ветеринарной генетики Калифорнийского университета. Архивировано из оригинала 5 мая 2012 г. Проверено 2 ноября 2011 г.
  17. ^ Аймс, DL; Гири, Луизиана; Гран, РА; Лайонс, Луизиана (апрель 2006 г.). «Альбинизм у домашней кошки (Felis catus) связан с мутацией тирозиназы (TYR)». Генетика животных . 37 (2): 175–8. дои : 10.1111/j.1365-2052.2005.01409.x. ПМЦ 1464423 . ПМИД  16573534. 
  18. ^ Шмидт-Кюнцель, А.; Эйзирик, Э.; О'Брайен, SJ; Менотти-Раймонд, М. (апрель 2005 г.). «Аллели тирозиназы и родственного тирозиназе белка 1 определяют фенотипы окраски шерсти домашних кошек в локусах альбиноса и коричневого». Журнал наследственности . 96 (4): 289–301. doi : 10.1093/jhered/esi066. ПМИД  15858157.
  19. ^ Карр, Стивен М. «Расширение менделевского анализа». Мемориальный университет Ньюфаундленда. Архивировано из оригинала 12 октября 2012 г. Проверено 26 августа 2017 г.
  20. ^ Качер, Хенрик; Бернс, Джеймс А. (1 марта 1981 г.). «Молекулярная основа доминирования». Генетика . 97 (3–4): 639–666. дои : 10.1093/генетика/97.3-4.639. ISSN  1943-2631. ПМК 1214416 . PMID  7297851. Архивировано из оригинала 1 января 2024 г. Проверено 1 апреля 2022 г. 
  21. ^ Энциклопедия рака. М. Шваб (2-е изд.). Берлин: Шпрингер. 2009. ISBN 978-3-540-47648-1. OCLC  656366443. Архивировано из оригинала 1 января 2024 г. Проверено 31 марта 2022 г.{{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  22. ^ «гаплонедостаточность». www.cancer.gov . 20 июля 2012 г. Архивировано из оригинала 01 марта 2022 г. Проверено 28 апреля 2022 г.
  23. ^ Федерико, Джастин Р.; Кришнамурти, Картик (19 апреля 2022 г.). "Альбинизм". СтатПерлз. Издательство StatPearls. PMID  30085560. Архивировано из оригинала 18 мая 2022 года . Получено 19 апреля 2022 г. - через PubMed.
  24. ^ Стейнберг, Мартин Х.; Себастьяни, Паола (2012). «Генетические модификаторы серповидноклеточной анемии». Американский журнал гематологии . 87 (8): 795–803. дои : 10.1002/ajh.23232. ПМЦ 4562292 . PMID  22641398. S2CID  8590236. Архивировано из оригинала 1 января 2024 г. Проверено 31 марта 2022 г. 
  25. ^ Шин, Дж.В., Ким, К.-Х., Чао, М.Дж., Атвал, Р.С., Гиллис, Т., Макдональд, М.Э., Гуселла, Дж.Ф. и Ли, Дж.-М. (2016, 15 сентября). Постоянная инактивация мутации болезни Хантингтона с помощью персонализированного аллель-специфического CRISPR/Cas9 . ОУП Академический. Получено 4 марта 2022 г. с https://academic.oup.com/hmg/article/25/20/4566/2525895. Архивировано 2 марта 2022 г. в Wayback Machine.
  26. ^ Нэнси Гаррик, заместитель директора (11 апреля 2017 г.). «Синдром Марфана». Национальный институт артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний . Архивировано из оригинала 7 апреля 2022 г. Проверено 18 марта 2022 г.
  27. ^ Шомбург I; Чанг А; Эбелинг С; и другие. (январь 2004 г.). «БРЕНДА, база данных ферментов: обновления и основные новые разработки». Нуклеиновые кислоты Рез . 32 (Проблема с базой данных): D431–3. дои : 10.1093/nar/gkh081. ПМК 308815 . ПМИД  14681450. 
  28. ^ Хасимото К; Ниши Х; Брайант С; Панченко А.Р. (июнь 2011). «В плену самовзаимодействия: эволюционные и функциональные механизмы гомоолигомеризации белков». Физ Биол . 8 (3): 035007. Бибкод : 2011PhBio...8c5007H. дои : 10.1088/1478-3975/8/3/035007. ПМК 3148176 . ПМИД  21572178. 
  29. ^ аб Марутани М; Тоноки Х; Тада М; и другие. (октябрь 1999 г.). «Доминантно-негативные мутации супрессора опухоли р53, связанные с ранним началом мультиформной глиобластомы». Рак Рез . 59 (19): 4765–9. PMID  10519380. Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 г. Проверено 8 марта 2013 г.
  30. ^ Го AM; Коффилл CR; Лейн ДП (январь 2011 г.). «Роль мутанта р53 в раке человека». Дж. Патол . 223 (2): 116–26. дои : 10.1002/путь.2784 . PMID  21125670. S2CID  23998813.
  31. ^ Ченевикс-Тренч G; Спердл АБ; Гатей М; и другие. (февраль 2002 г.). «Доминантные негативные мутации ATM в семьях с раком молочной железы». Дж. Натл. Онкологический институт . 94 (3): 205–15. дои : 10.1093/jnci/94.3.205 . ПМИД  11830610.
  32. ^ Пабст Т; Мюллер Б.У.; Чжан П; и другие. (март 2001 г.). «Доминантно-негативные мутации CEBPA, кодирующие CCAAT/белок-альфа, связывающий энхансер (C/EBPalpha), при остром миелолейкозе». Нат. Жене . 27 (3): 263–70. дои : 10.1038/85820. PMID  11242107. S2CID  33788907.
  33. ^ Баррозу I; Гурнелл М; Кроули В.Е.; и другие. (1999). «Доминантные негативные мутации в PPARgamma человека, связанные с тяжелой инсулинорезистентностью, сахарным диабетом и гипертонией». Природа . 402 (6764): 880–3. Бибкод : 1999Natur.402..880B. дои : 10.1038/47254. PMID  10622252. S2CID  4423555.
  34. ^ Бернштейн Х; Фишер К.М. (март 1968 г.). «Доминирование бактериофага T4D». Генетика . 58 (3): 307–18. дои : 10.1093/генетика/58.3.307. ПМЦ 1211863 . PMID  5662621. Архивировано из оригинала 13 апреля 2020 г. Проверено 8 марта 2013 г. 
  35. ^ Пазокиторуди, Али; Чиу, Алек М.; Берч, Кэтрин С.; Пасанюк, Богдан; Шанкарараман, Шрирам (май 2021 г.). «Количественная оценка вклада эффектов отклонения доминирования в сложные вариации признаков в данных биобанка». Американский журнал генетики человека . 108 (5): 799–808. дои : 10.1016/j.ajhg.2021.03.018. ISSN  0002-9297. ПМК 8206203 . PMID  33811807. Архивировано из оригинала 1 января 2024 г. Проверено 16 июня 2023 г. 
  36. ^ Хилл, WG; Мяки-Танила, А. (апрель 2015 г.). «Ожидаемое влияние неравновесия по сцеплению на генетическую изменчивость, вызванную доминированием и эпистазом количественных признаков». Журнал разведения животных и генетики . 132 (2): 176–186. дои : 10.1111/jbg.12140. PMID  25823842. Архивировано из оригинала 16 июня 2023 г. Проверено 16 июня 2023 г.
  37. ^ «Архивная копия». Academic.oup.com . Архивировано из оригинала 16 июня 2023 г. Проверено 16 июня 2023 г.{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка )
  38. ^ Кроу, Джеймс Ф. (27 апреля 2010 г.). «Об эпистазе: почему это неважно в полигенном направленном отборе». Философские труды Королевского общества B: Биологические науки . 365 (1544): 1241–1244. дои : 10.1098/rstb.2009.0275. ISSN  0962-8436. ПМК 2871814 . ПМИД  20308099. 
  39. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): гиперфенилаланинемия, легкая форма не-ФКУ - 261600
  40. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): фенилаланингидроксилаза; ПАУ - 612349
  41. ^ Карр, Стивен М. «Один ген, один фермент». Мемориальный университет Ньюфаундленда. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Проверено 26 августа 2017 г.

Внешние ссылки