Аллергический бронхолегочный аспергиллез ( АБЛА ) — состояние, характеризующееся усиленной реакцией иммунной системы ( реакция гиперчувствительности ) на грибок Aspergillus (чаще всего Aspergillus fumigatus ). Чаще всего это происходит у людей, страдающих астмой или муковисцидозом . [1] Споры Aspergillus повсеместно распространены в почве и обычно обнаруживаются в мокроте здоровых людей. A. fumigatus вызывает целый ряд легочных заболеваний, известных как аспергиллез . [4]
АБЛА вызывает воспаление дыхательных путей , приводящее к бронхоэктазам — состоянию, характеризующемуся аномальным расширением дыхательных путей. При отсутствии лечения иммунная система и споры грибков могут повредить чувствительные ткани легких и привести к образованию рубцов. [5]
Точные критерии диагностики АБЛА не согласованы. Могут быть полезны рентгенография грудной клетки и компьютерная томография , повышение уровня IgE и эозинофилов в крови , иммунологические тесты на аспергиллы вместе с окрашиванием мокроты и посевом мокроты . Лечение состоит из кортикостероидов и противогрибковых препаратов . [2]
Почти у всех пациентов клинически диагностирована астма [1] и наблюдаются хрипы ( обычно эпизодические по своей природе), кашель , одышка и непереносимость физической нагрузки (особенно у пациентов с муковисцидозом ). [1] [6] В умеренных и тяжелых случаях наблюдаются симптомы, указывающие на бронхоэктазы , в частности выделение густой мокроты (часто содержащей коричневые пробки слизи ), а также симптомы, отражающие рецидивирующую инфекцию, такие как плевритная боль в груди и лихорадка . Пациентов с астмой и симптомами продолжающейся инфекции, которые не реагируют на лечение антибиотиками, следует подозревать в АБЛА. [1]
Споры Aspergillus имеют небольшие размеры (2–3 мкм в диаметре) и могут проникать глубоко в дыхательную систему до альвеолярного уровня. [7] [8] У здоровых людей врожденные и адаптивные иммунные реакции запускаются различными иммунными клетками (особенно нейтрофилами , резидентными альвеолярными макрофагами и дендритными клетками ), привлеченными к месту инфекции многочисленными воспалительными цитокинами и нейтрофильными аттрактантами (такими как рецептор CXCR2) . лиганды). [9] В этой ситуации инициируется мукоцилиарный клиренс , и споры успешно фагоцитируются , очищая инфекцию от хозяина. [7] [10]
У людей с предрасполагающими заболеваниями легких, такими как персистирующая астма или муковисцидоз (или более редкими заболеваниями, такими как хроническая гранулематозная болезнь или синдром гипер-IgE ), несколько факторов приводят к повышенному риску АБЛА. [11] К ним относятся иммунные факторы (такие как атопия или иммуногенные HLA -ограниченные фенотипы ), [12] [13] , а также генетические факторы (такие как мутации гена CFTR как у астматиков, так и у пациентов с муковисцидозом, а также мутация ZNF77, приводящая к преждевременный стоп-кодон у астматиков и пациентов с АБЛА). [14] [10] [15] Позволяя спорам Aspergillus сохраняться в легочных тканях, они способствуют их успешному прорастанию , что приводит к росту гиф в пробках слизи.
Существуют реакции гиперчувствительности как реакции I типа (атопические, с образованием иммуноглобулина Е, или IgE), так и реакции гиперчувствительности III типа (с образованием иммуноглобулина G , или IgG). [10] [16] Реакция IgE с антигенами Aspergillus приводит к дегрануляции тучных клеток с бронхоспазмом и увеличением проницаемости капилляров . [17] Иммунные комплексы (реакция типа III) и воспалительные клетки откладываются на слизистых оболочках дыхательных путей, что приводит к некрозу (гибель тканей) и эозинофильной инфильтрации. [10] Т-хелперные клетки 2 типа, по-видимому, играют важную роль при АБЛА из-за повышенной чувствительности к интерлейкину (IL) 4 и IL-5 . Эти цитокины усиливают дегрануляцию тучных клеток, усугубляя дыхательную недостаточность. [18] [19] [20]
Aspergillus также использует ряд факторов, чтобы продолжать уклоняться от реакции хозяина, в частности, использование протеолитических ферментов , которые прерывают направленные против него антитела IgG. Другой важной особенностью является его способность взаимодействовать и интегрироваться с эпителиальными поверхностями, что приводит к массивному провоспалительному ответному ответу иммунной системы с участием IL-6 , IL-8 и MCP-1 ( лиганд рецептора CCL2 ). Протеазы, выделяемые как грибом, так и нейтрофилами, вызывают дальнейшее повреждение респираторного эпителия, что приводит к инициированию механизмов восстановления (таких как приток белков сыворотки и внеклеточного матрикса (ECM)) в месте инфекции. Споры и гифы Aspergillus могут взаимодействовать с белками ЕСМ, и предполагается, что этот процесс облегчает связывание спор с поврежденными участками дыхания. [10] [21]
По мере увеличения концентрации протеаз Aspergillus иммунологический эффект переключается с провоспалительного на ингибирующий и еще больше снижает способность фагоцитов уничтожать Aspergillus . В конечном итоге повторные острые эпизоды приводят к более масштабному повреждению легочных структур ( паренхимы ) и функции путем необратимого ремоделирования легких. При отсутствии лечения это проявляется прогрессирующими бронхоэктазами и легочным фиброзом , которые часто наблюдаются в верхних долях и могут привести к рентгенологической картине, аналогичной той, которая возникает при туберкулезе . [21] [22]
Точные критерии диагностики АБЛА еще не общепризнаны, хотя рабочие группы предложили конкретные рекомендации. [11] [23] Минимальные критерии включают пять факторов: наличие астмы и/или муковисцидоза, положительный кожный тест на Aspergillus sp., общий сывороточный IgE > 416 МЕ/мл (или кЕд/л), повышенное содержание видов Aspergillus . –специфические антитела IgE и IgG, а также наличие инфильтратов на рентгенограмме грудной клетки. [24] [25]
АБЛА следует подозревать у пациентов с предрасполагающим заболеванием легких — чаще всего астмой или муковисцидозом — и часто связано с хроническим ограничением проходимости дыхательных путей (ХОЛ). У пациентов обычно наблюдаются симптомы рецидивирующей инфекции, такие как лихорадка , но они не реагируют на традиционную антибиотикотерапию. Плохо контролируемая астма является распространенным явлением: в серии случаев только у 19% пациентов с АБЛА наблюдалась хорошо контролируемая астма. Распространенными признаками являются свистящее дыхание и кровохарканье (кашель с кровью), а закупорка слизью наблюдается у 31–69% пациентов. [11]
Первый этап включает воздействие на кожу антигенов Aspergillus fumigatus; немедленная реакция – отличительная черта ABPA. [26] Сначала тест следует проводить с помощью кожного прик-теста, а в случае отрицательного результата следует выполнить внутрикожную инъекцию. Общая чувствительность процедуры составляет около 90%, хотя до 40% пациентов с астмой без АБЛА все еще могут проявлять некоторую чувствительность к антигенам Aspergillus (феномен, вероятно, связанный с менее тяжелой формой АБЛА, называемой тяжелой астмой с грибковой сенсибилизацией (SAFS). ). [11]
Анализы сыворотки крови являются важным маркером тяжести заболевания, а также полезны для первичной диагностики АБЛА. Когда сывороточный IgE в норме (и пациенты не лечатся глюкокортикоидами ), АБЛА исключается как причина симптомов. Повышенный уровень IgE увеличивает подозрения, хотя общепринятого порогового значения не существует. Значения могут быть указаны в международных единицах (МЕ/мл) или нг/мл, где 1 МЕ равна 2,4 нг/мл. С тех пор, как в 1970-х годах начались исследования, документирующие уровни IgE при АБЛА, использовались различные пороговые значения от 833 до 1000 МЕ/мл, чтобы исключить АБЛА и гарантировать дальнейшее серологическое тестирование. В настоящее время принято мнение, что следует использовать пороговую дозу 1000 МЕ/мл, поскольку более низкие значения встречаются при SAFS и астматической сенсибилизации . [11]
Тест на преципитацию антител IgG из сыворотки полезен, поскольку положительные результаты обнаруживаются у 69–90% пациентов, а также у 10% астматиков с SAFS и без него. Поэтому его необходимо использовать в сочетании с другими тестами. Существуют различные формы, включая иммуноферментный анализ (ELISA) и флуоресцентный иммуноферментный анализ (FEIA). Оба более чувствительны, чем обычный контриммуноэлектрофорез . IgG может быть не совсем специфичным для АБЛА, поскольку высокие уровни также обнаруживаются при хроническом аспергиллезе легких (ХЛА) наряду с более тяжелыми радиологическими данными. [11] [27]
До недавнего времени периферическая эозинофилия (высокое количество эозинофилов ) считалась отчасти признаком АБЛА. Более поздние исследования показывают, что только у 40% людей с АБЛА наблюдается эозинофилия, и, следовательно, низкое количество эозинофилов не обязательно исключает АБЛА; например, у пациентов, проходящих стероидную терапию, количество эозинофилов ниже. [11]
Консолидация и закупорка слизистой оболочки являются наиболее часто описываемыми радиологическими признаками, описанными в литературе ABPA, хотя большая часть доказательств консолидации возникла еще до разработки компьютерной томографии (КТ). Также распространены затенения трамвайных путей, помутнение пальцев в перчатках и «тени от зубной пасты». [28]
При использовании компьютерной томографии высокого разрешения можно лучше оценить распределение и характер бронхоэктазов в легких, и, следовательно, это инструмент выбора при радиологической диагностике АБЛА. Центральные (ограниченные двумя третями медиальной половины легкого) бронхоэктазы, сужающиеся по периферии бронхов, считаются обязательным условием патофизиологии АБЛА, хотя до 43% случаев наблюдается значительное распространение на периферию легкого. [1]
Часто встречается слизистое поражение верхних и нижних дыхательных путей. [1] Пробки гиподенсивны, но на КТ появляются с высоким затуханием (более 70 единиц Хаунсфилда [29] ) почти у 20% пациентов. Там, где он присутствует, он является сильным диагностическим фактором АБЛА и отличает симптомы от других причин бронхоэктатической болезни. [11]
КТ может реже выявлять мозаичное затухание , центрилобулярные узелки в легких , помутнения типа «дерево в почке» и плевропульмональный фиброз (данные, согласующиеся с CPA, заболеванием с ABPA в качестве известного предшественника). [1] Редко на компьютерной томографии можно увидеть другие проявления, в том числе военные узелковые помутнения, перихилярные помутнения (которые имитируют внутригрудную лимфаденопатию ), плевральные выпоты и легочные массы. Кавитация и аспергиллома являются более редкими проявлениями, не превышающими 20% пациентов, и, вероятно, представляют собой переход от ABPA к CPA, если сопровождаются утолщением плевры или фиброзно-кавернозным заболеванием. [11]
Культивирование грибов из мокроты является вспомогательным тестом при диагностике АБЛА, но не является на 100% специфичным для АБЛА, поскольку A. fumigatus встречается повсеместно и обычно выделяется из отхаркивающих средств легких при других заболеваниях. Тем не менее, от 40 до 60% пациентов имеют положительные результаты посева в зависимости от количества взятых образцов. [11]
Новые критерии, разработанные рабочей группой ISHAM по осложненной астме ABPA, предлагают 6-этапные критерии диагностики ABPA, хотя это еще не закреплено в официальных рекомендациях. [11] Это заменит нынешний золотой стандарт протокола постановки диагноза, разработанный Паттерсоном и его коллегами. [23] Стадия 0 представляет собой бессимптомную форму АБЛА с контролируемой астмой, но все еще отвечающую основным диагностическим требованиям положительной кожной пробы с повышенным уровнем общего IgE (> 1000 МЕ/мл). Стадия 6 представляет собой развитую АБЛА с наличием дыхательной недостаточности II типа или легочно-сердечной недостаточности с рентгенологическими признаками тяжелого фиброза, соответствующими АБЛА на КТ высокого разрешения. Диагноз необходимо ставить после исключения других, обратимых причин острой дыхательной недостаточности . [11]
Основное заболевание необходимо контролировать, чтобы предотвратить обострение и ухудшение АБЛА, и у большинства пациентов это заключается в лечении астмы или МВ. Также следует учитывать любые другие сопутствующие заболевания, такие как синусит или ринит. [30]
Механизмы гиперчувствительности , описанные выше, способствуют прогрессированию заболевания с течением времени и, если его не лечить, приводят к обширному фиброзу легочной ткани. Чтобы уменьшить это явление, основным методом лечения является терапия кортикостероидами (например, преднизолоном ); однако исследования кортикостероидов при АБЛА ограничены небольшими когортами и часто не являются двойными слепыми . Несмотря на это, есть доказательства того, что острое АБЛА улучшается при лечении кортикостероидами, поскольку оно уменьшает количество эпизодов консолидации . Существуют проблемы, связанные с длительной терапией кортикостероидами, которые могут вызывать тяжелую иммунную дисфункцию при хроническом применении, а также метаболические нарушения, и были разработаны подходы для лечения АБЛА наряду с потенциальными побочными эффектами кортикостероидов. [30] [31]
Наиболее часто описываемый метод, известный как щадящий, предполагает использование противогрибкового средства для удаления спор из дыхательных путей, прилегающих к месту лечения кортикостероидами. Противогрибковый аспект направлен на уменьшение грибковых причин воспаления бронхов, а также на минимизацию дозы кортикостероидов, необходимой для уменьшения вклада иммунной системы в прогрессирование заболевания. Наиболее убедительные доказательства (двойные слепые рандомизированные плацебо - контролируемые исследования) получены для итраконазола два раза в день в течение четырех месяцев, что привело к значительному клиническому улучшению по сравнению с плацебо и было отражено у пациентов с МВ. Использование итраконазола, по-видимому, перевешивает риск от длительного приема высоких доз преднизолона. Новые триазольные препараты, такие как позаконазол или вориконазол , еще не изучались в ходе клинических испытаний в этом контексте. [30] [31]
Хотя польза от применения кортикостероидов в краткосрочной перспективе заметна и улучшает показатели качества жизни , существуют случаи, когда АБЛА перерастает в инвазивный аспергиллез во время лечения кортикостероидами. Кроме того, при одновременном применении с итраконазолом существует вероятность лекарственного взаимодействия и в редких случаях индукции синдрома Кушинга . Также могут быть вызваны метаболические расстройства, такие как сахарный диабет и остеопороз . [30] [31]
Чтобы смягчить эти риски, дозы кортикостероидов уменьшают раз в две недели, при условии отсутствия дальнейшего прогрессирования заболевания после каждого снижения. Если в течение трех месяцев после прекращения приема кортикостероидов не наблюдается обострений заболевания, считается, что у пациента наблюдается полная ремиссия . Исключением из этого правила являются пациенты, у которых диагностирована прогрессирующая АБЛА; в этом случае отмена кортикостероидов почти всегда приводит к обострению, и этим пациентам продолжают принимать низкие дозы кортикостероидов (предпочтительно через день). [30] [31]
Сывороточный IgE можно использовать для определения лечения, его уровень проверяют каждые 6–8 недель после начала лечения стероидами, а затем каждые 8 недель в течение одного года. Это позволяет определить исходные уровни IgE, хотя важно отметить, что у большинства пациентов уровни IgE не полностью снижаются до исходного уровня. Рентгенография грудной клетки или КТ проводятся через 1–2 месяца лечения, чтобы убедиться в рассасывании инфильтратов . [30] [31]
Национальные и международные исследования бремени АБЛА ограничены, что усложняется нестандартизированными диагностическими критериями. По оценкам, бремя АБЛА при астме составляет от 0,5 до 3,5%, [32] [33] и 1–17,7% при МВ. [32] [34] Пять национальных когорт, выявляющих распространенность ABPA при астме (на основе оценок GINA ), [35] были использованы в недавнем метаанализе для оценки глобального бремени ABPA, осложняющего астму. Из 193 миллионов человек, страдающих астмой во всем мире, распространенность ABPA при астме, по оценкам, составляет от 1,35 до 6,77 миллиона человек, при коэффициенте сокращения 0,7–3,5%. Также был предложен компромиссный вариант сокращения численности населения на 2,5%, в результате чего глобальное бремя составит около 4,8 миллиона пострадавших. В регионе Восточного Средиземноморья наблюдался самый низкий расчетный показатель распространенности: прогнозируемое бремя случаев составило 351 000; В совокупности в Америке было самое высокое прогнозируемое бремя - 1 461 000 случаев. Вероятно, это заниженная оценка общей распространенности, учитывая исключение пациентов с МВ и детей из исследования, а также ограниченность диагностического тестирования в менее развитых регионах. [33]