Дефицит альфа-1-антитрипсина ( A1AD или AATD ) — это генетическое заболевание , которое может привести к заболеванию легких или печени . [1] Проблемы с легкими обычно возникают в возрасте от 20 до 50 лет. [1] Это может привести к одышке , хрипам или повышенному риску легочных инфекций . [1] [2] Осложнения могут включать хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), цирроз печени , неонатальную желтуху или панникулит . [1]
A1AD возникает из-за мутации гена SERPINA1 , которая приводит к недостаточному количеству антитрипсина альфа-1 (A1AT). [1] Факторы риска заболеваний легких включают курение табака и пыль в окружающей среде . [1] Основной механизм включает разблокированную эластазу нейтрофилов и накопление аномального A1AT в печени. [1] Он является аутосомно-кодоминантным , что означает, что один дефектный аллель имеет тенденцию приводить к более легкому заболеванию, чем два дефектных аллеля. [1] Диагноз подозревается на основании симптомов и подтверждается анализами крови или генетическими тестами . [2]
Лечение заболеваний легких может включать бронходилятаторы , ингаляционные стероиды и, при возникновении инфекции, антибиотики . [2] Также могут быть рекомендованы внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелом заболевании трансплантация легких . [2] У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени возможна трансплантация печени . [2] [4] Рекомендуется избегать курения. [2] Также рекомендуется вакцинация от гриппа , пневмококка и гепатита . [2] Ожидаемая продолжительность жизни среди курящих составляет 50 лет, тогда как среди некурящих она почти нормальна. [3]
Это заболевание поражает примерно 1 из 2500 человек европейского происхождения. [1] Тяжелый дефицит встречается примерно у 1 из 5000. [5] У азиатов это редкость. [1] Считается, что около 3% людей с ХОБЛ страдают этим заболеванием. [5] Дефицит альфа-1-антитрипсина был впервые описан в 1960-х годах. [6]
У людей с A1AD может развиться эмфизема [ 1] или хроническая обструктивная болезнь легких в возрасте от тридцати до сорока лет, даже если они не курили в анамнезе , хотя курение значительно увеличивает риск. [7] Симптомы могут включать одышку (при нагрузке, а затем в покое), свистящее дыхание и выделение мокроты . Симптомы могут напоминать рецидивирующие респираторные инфекции или астму . [8]
A1AD может вызывать ряд проявлений, связанных с заболеванием печени, включая нарушение функции печени и цирроз печени . У новорожденных дефицит антитрипсина альфа-1 может привести к ранней желтухе с последующей продолжительной желтухой. У 3–5% детей с мутациями ZZ развиваются опасные для жизни заболевания печени, включая печеночную недостаточность. [9] A1AD является основной причиной трансплантации печени у новорожденных. [9] У новорожденных и детей A1AD может вызывать желтуху, плохое питание, плохой набор веса, гепатомегалию и спленомегалию . [9]
Помимо ХОБЛ и хронических заболеваний печени, дефицит α1 - антитрипсина связан с некротизирующим панникулитом (заболеванием кожи) и гранулематозом с полиангиитом, при котором воспаление кровеносных сосудов может поражать ряд органов, но преимущественно легкие и почки. [10]
Ингибитор серпинпептидазы, клада А, член 1 ( SERPINA1 ) — это ген, который кодирует белок альфа-1-антитрипсин . SERPINA1 локализован на хромосоме 14q32. Выявлено более 75 мутаций гена SERPINA1 , многие из которых имеют клинически значимые эффекты. [11] Наиболее распространенной причиной тяжелого дефицита PiZ является замена одной пары оснований, приводящая к мутации глутаминовой кислоты на лизин в положении 342 (dbSNP: rs28929474), тогда как PiS вызван мутацией глутаминовой кислоты на валин в положении 264 (dbSNP: rs17580). Были описаны и другие, более редкие формы .
А1АТ представляет собой гликопротеин, вырабатываемый главным образом в печени гепатоцитами [9] и, в некотором количестве, энтероцитами , моноцитами и макрофагами . [12] В здоровых легких он действует как ингибитор нейтрофильной эластазы , [13] нейтральной сериновой протеазы, которая контролирует эластолитическую активность легких, которая стимулирует секрецию слизи и высвобождение CXCL8 из эпителиальных клеток, которые поддерживают воспалительное состояние. [14] При дефиците A1AT нейтрофильная эластаза может разрушать эластин и компоненты альвеолярной стенки легких, что может привести к эмфиземе и гиперсекреции слизи , которая может перерасти в хронический бронхит. [15] Оба состояния являются составной частью хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). [16]
Нормальные уровни альфа-1-антитрипсина в крови могут варьироваться в зависимости от аналитического метода, но обычно составляют около 1,0–2,7 г/л. [17] У людей с генотипами PiSS, PiMZ и PiSZ уровень A1AT в крови снижается до 40–60% от нормального уровня; этого обычно достаточно, чтобы защитить легкие от воздействия эластазы у некурящих людей. Однако у людей с генотипом PiZZ уровень A1AT составляет менее 15% от нормы, и у них вероятно развитие панлобулярной эмфиземы в молодом возрасте. Сигаретный дым особенно вреден для людей с A1AD. [7] Помимо усиления воспалительной реакции в дыхательных путях , сигаретный дым напрямую инактивирует альфа-1-антитрипсин, окисляя незаменимые остатки метионина до сульфоксидных форм, снижая активность фермента в 2000 раз. [ нужна цитата ]
При дефиците А1АТ патогенез заболевания легких отличается от патогенеза заболевания печени, которое вызвано накоплением аномальных белков А1АТ в печени, что приводит к повреждению печени. [9] Таким образом, заболевания легких и заболевания печени, вызванные дефицитом A1AT, кажутся не связанными, и наличие одного из них, по-видимому, не предсказывает наличие другого. [9] У 10–15% людей с генотипом PiZZ развивается фиброз или цирроз печени , поскольку A1AT не секретируется должным образом и, следовательно, накапливается в печени. [18] Мутантная Z-форма белка A1AT подвергается неэффективному сворачиванию белка (физический процесс, при котором белковая цепь достигает своей окончательной конформации). 85 процентов мутантной формы Z не способны секретироваться и остаются в гепатоцитах. [9] Почти все заболевания печени, вызванные A1AT, обусловлены генотипом PiZZ, хотя другие генотипы, включающие различные комбинации мутированных аллелей (сложные гетерозиготы), также могут приводить к заболеванию печени. [9] Биопсия печени в таких случаях выявляет PAS -положительные, устойчивые к диастазе включения внутри гепатоцитов. [9] В отличие от гликогена и других муцинов, которые чувствительны к диастазе (т.е. обработка диастазой отключает окрашивание PAS), гепатоциты с дефицитом A1AT будут окрашиваться PAS даже после обработки диастазой - состояние, которое поэтому называется «резистентным к диастазе». [ нужна цитация ] Накопление этих включений или глобул является основной причиной повреждения печени при дефиците A1AT. Однако не у всех людей с генотипом PiZZ развивается заболевание печени ( неполная пенетрантность ), несмотря на наличие накопленного мутировавшего белка в печени. [9] Таким образом, дополнительные факторы (экологические, генетические и т. д.), вероятно, влияют на развитие заболевания печени. [9]
Золотой стандарт диагностики А1АД состоит из анализов крови для определения фенотипа белка ААТ или анализа генотипа ДНК. [9] Биопсия печени является золотым стандартом для определения степени фиброза печени и оценки наличия цирроза печени. [9]
У многих пациентов дефицит A1AT остается недиагностированным. Пациентов обычно диагностируют как больных ХОБЛ без основной причины. По оценкам, около 1% всех пациентов с ХОБЛ действительно имеют дефицит A1AT. Тестирование рекомендуется пациентам с ХОБЛ, необъяснимым заболеванием печени , необъяснимыми бронхоэктазами , гранулематозом с полиангиитом или некротизирующим панникулитом. [10] Американские рекомендации рекомендуют проходить тестирование всем людям с ХОБЛ, [10] тогда как британские рекомендации рекомендуют это только людям, у которых ХОБЛ развилась в молодом возрасте с ограниченным опытом курения или с семейным анамнезом. [19] Первоначально проводится тест на уровень A1AT в сыворотке. Низкий уровень A1AT подтверждает диагноз, и впоследствии следует провести дальнейшую оценку с помощью фенотипирования белка A1AT и генотипирования A1AT. [11]
Поскольку электрофорез белков не позволяет полностью отличить A1AT от других второстепенных белков в положении альфа-1 (агарозный гель), антитрипсин можно более прямо и конкретно измерить с помощью нефелометрического или иммунотурбидиметрического метода. Таким образом, электрофорез белков полезен для скрининга и выявления лиц с вероятной недостаточностью. A1AT дополнительно анализируется с помощью изоэлектрофокусирования (ИЭФ) в диапазоне pH 4,5-5,5, при котором белок мигрирует в геле в соответствии с его изоэлектрической точкой или зарядом в градиенте pH. Нормальный A1AT обозначается как M, поскольку он мигрирует к центру такого геля IEF. Другие варианты менее функциональны и называются AL и NZ, в зависимости от того, проходят ли они проксимальнее или дистальнее M-диапазона. Наличие девиантных полос на ИЭФ может указывать на дефицит антитрипсина альфа-1. Поскольку количество выявленных мутаций превысило количество букв алфавита, к самым последним открытиям в этой области были добавлены индексы, как в описанной выше Питтсбургской мутации. Поскольку у каждого человека есть две копии гена A1AT, гетерозигота с двумя разными копиями гена может иметь две разные полосы, проявляющиеся при электрофокусировании, хотя гетерозигота с одним нулевым мутантом, который отменяет экспрессию гена, будет показывать только одну полосу. В результатах анализа крови результаты IEF обозначаются, например, как PiMM, где Pi означает ингибитор протеазы, а «MM» — характер полос этого человека. [ нужна цитата ]
Другие методы обнаружения включают использование иммуноферментного анализа in vitro и радиальной иммунодиффузии . Уровни альфа-1-антитрипсина в крови зависят от генотипа. Некоторые мутантные формы неспособны правильно сворачиваться и, таким образом, подвергаются разрушению в протеасоме , тогда как другие имеют тенденцию к полимеризации , после чего сохраняются в эндоплазматическом ретикулуме . Уровни некоторых распространенных генотипов в сыворотке :
Лечение заболеваний легких может включать бронходилятаторы , ингаляционные стероиды и, при возникновении инфекции, антибиотики . [2] Также могут быть рекомендованы внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелом заболевании трансплантация легких . [2] У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени возможна трансплантация печени . [2] Также рекомендуется избегать курения и делать прививки от гриппа , пневмококка и гепатита . [2]
Люди с заболеванием легких, вызванным A1AD, могут получать внутривенные инъекции альфа-1-антитрипсина, полученного из донорской человеческой плазмы. Считается, что эта аугментационная терапия останавливает течение заболевания и останавливает дальнейшее повреждение легких. Долгосрочные исследования эффективности заместительной терапии А1АТ отсутствуют. [20] В настоящее время пациентам рекомендуется начинать аугментационную терапию только после появления симптомов эмфиземы. [11] По состоянию на 2015 год в США, Канаде и ряде европейских стран существовало четыре производителя внутривенной аугментационной терапии. Внутривенная терапия является стандартным способом проведения аугментационной терапии. [ нужна цитата ]
Заболевания печени, вызванные A1AD, не требуют какого-либо специального лечения, кроме обычного лечения хронических заболеваний печени. [9] Однако наличие цирроза печени влияет на лечение несколькими способами. Лицам с циррозом печени и портальной гипертензией следует избегать контактных видов спорта, чтобы свести к минимуму риск повреждения селезенки . [9] Все люди с A1AD и циррозом печени должны пройти обследование на варикозное расширение вен пищевода и избегать употребления алкоголя . [9] Следует также избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), поскольку эти препараты могут усугубить заболевание печени в целом и особенно ускорить повреждение печени, связанное с A1AD. [9] Аугментационная терапия не подходит людям с заболеваниями печени. Если развивается прогрессирующая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени, может потребоваться трансплантация печени . [9]
Люди североевропейского и иберийского происхождения подвергаются наибольшему риску развития A1AD. Четыре процента из них несут аллель PiZ ; от 1 из 625 до 1 из 2000 являются гомозиготными . [ нужна цитата ]
Другое исследование выявило частоту 1 на 1550 человек. [21] Самая высокая распространенность варианта PiZZ была зарегистрирована в странах Северной и Западной Европы со средней частотой гена 0,0140. [21] По оценкам, во всем мире около 1,1 миллиона человек имеют дефицит A1AT и примерно 116 миллионов являются носителями мутаций. [21]
A1AD — одно из наиболее распространенных генетических заболеваний во всем мире и второе по распространенности метаболическое заболевание, поражающее печень. [22]
A1AD был открыт в 1963 году Карлом-Бертилом Лореллом в Лундском университете в Швеции. [23] Лорелл вместе с ординатором Стеном Эрикссоном сделали открытие после того, как отметили отсутствие полосы α 1 при электрофорезе белков в пяти из 1500 образцов; Было обнаружено, что у троих из пяти пациентов эмфизема развилась в молодом возрасте. [ нужна цитата ]
Связь с заболеванием печени была установлена шесть лет спустя, когда Harvey Sharp et al. описали A1AD в контексте заболевания печени. [24]
Изучаются рекомбинантные и ингаляционные формы лечения А1АТ. [25]
{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )