Ангиотензин — это пептидный гормон , который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления . Он является частью ренин-ангиотензиновой системы , которая регулирует артериальное давление. Ангиотензин также стимулирует высвобождение альдостерона из коры надпочечников , способствуя задержке натрия почками.
Олигопептид , ангиотензин — гормон и дипсоген . Он получен из молекулы-предшественника ангиотензиногена, сывороточного глобулина, вырабатываемого в печени . Ангиотензин был выделен в конце 1930-х годов (сначала назван «ангиотонин» или « гипертензин »), а затем охарактеризован и синтезирован группами в клинике Кливленда и лабораториях Ciba . [5]
Ангиотензиноген — это α-2-глобулин, синтезируемый в печени [6] и являющийся предшественником ангиотензина, но также, как было указано, имеющий много других ролей, не связанных с пептидами ангиотензина. [7] Он является членом семейства белков серпинов , что привело к другому названию: серпин А8, [8] хотя известно, что он не ингибирует другие ферменты, как большинство серпинов. Кроме того, обобщенную кристаллическую структуру можно оценить, исследуя другие белки семейства серпинов, но ангиотензиноген имеет удлиненный N-конец по сравнению с другими белками семейства серпинов. [9] Получение реальных кристаллов для рентгеноструктурного дифрактометрического анализа затруднено отчасти из-за изменчивости гликозилирования, которое демонстрирует ангиотензиноген. Негликозилированные и полностью гликозилированные состояния ангиотензиногена также различаются по молекулярной массе: первая составляет 53 кДа, а вторая – 75 кДа, при этом существует множество частично гликозилированных состояний, масса которых находится между этими двумя значениями. [7]
Ангиотензиноген также известен как субстрат ренина . Он расщепляется на N-конце ренином, в результате чего образуется ангиотензин I, который позже модифицируется в ангиотензин II. [7] [9] Этот пептид состоит из 485 аминокислот, и 10 аминокислот N-конца расщепляются, когда на него действует ренин. [7] Первые 12 аминокислот наиболее важны для активности.
Уровень ангиотензиногена в плазме повышается за счет уровня кортикостероида , эстрогена , гормона щитовидной железы и ангиотензина II в плазме. У мышей с дефицитом ангиотензиногена в организме наблюдались следующие эффекты: низкая выживаемость новорожденных, задержка набора веса, задержка роста и аномальное развитие почек. [7]
Ангиотензин I ( CAS # 11128-99-7), официально называемый проангиотензином , образуется под действием ренина на ангиотензиноген . Ренин расщепляет пептидную связь между остатками лейцина (Leu) и валина (Val) на ангиотензиногене, создавая декапептид (десять аминокислот) (des-Asp) ангиотензин I. Ренин вырабатывается в почках в ответ на почечную симпатическую активность, снижение внутрипочечного артериального давления (систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст. [10] ) в юкстагломерулярных клетках , обезвоживание или снижение доставки Na+ и Cl- в macula densa . [11] Если macula densa ощущает снижение концентрации NaCl [12] в дистальном канальце, высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками увеличивается. Этот сенсорный механизм секреции ренина, опосредованной плотным пятном, по-видимому, имеет специфическую зависимость от ионов хлорида, а не ионов натрия. Исследования с использованием изолированных препаратов толстой восходящей ветви с клубочком , прикрепленным к перфузату с низким содержанием NaCl, не смогли ингибировать секрецию ренина при добавлении различных солей натрия, но смогли ингибировать секрецию ренина при добавлении солей хлорида . [13] Это и аналогичные результаты, полученные in vivo, [14] заставили некоторых поверить, что, возможно, «инициирующим сигналом для контроля секреции ренина MD является изменение скорости поглощения NaCl преимущественно через просветный котранспортер Na,K,2Cl , чья физиологическая активность определяется изменением концентрации Cl в просвете». [15]
Ангиотензин I, по-видимому, не обладает прямой биологической активностью и существует исключительно как предшественник ангиотензина II.
Ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II (AII) путем удаления двух С-концевых остатков ферментом ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), в первую очередь через АПФ в легких (но также присутствует в эндотелиальных клетках , эпителиальных клетках почек и мозге). Ангиотензин II действует на центральную нервную систему , увеличивая выработку вазопрессина , а также действует на венозные и артериальные гладкие мышцы, вызывая вазоконстрикцию. Ангиотензин II также увеличивает секрецию альдостерона ; поэтому он действует как эндокринный , аутокринный / паракринный и интракринный гормон.
АПФ является целью препаратов- ингибиторов АПФ , которые снижают скорость выработки ангиотензина II. Ангиотензин II повышает артериальное давление, стимулируя белок Gq в клетках гладких мышц сосудов (что, в свою очередь, активирует IP3-зависимый механизм, приводящий к повышению внутриклеточного уровня кальция и в конечном итоге вызывающий сокращение). Кроме того, ангиотензин II действует на Na + /H + обменник в проксимальных канальцах почек, стимулируя реабсорбцию Na + и экскрецию H + , которая связана с реабсорбцией бикарбоната. Это в конечном итоге приводит к увеличению объема крови, давления и pH. [16] Таким образом, ингибиторы АПФ являются основными антигипертензивными препаратами.
Известны также другие продукты расщепления АПФ длиной в семь или девять аминокислот; они имеют дифференциальное сродство к рецепторам ангиотензина , хотя их точная роль до сих пор неясна. Действие самого АII направлено на антагонистов рецепторов ангиотензина II , которые напрямую блокируют рецепторы ангиотензина II AT 1 .
Ангиотензин II расщепляется до ангиотензина III ангиотензиназами, находящимися в эритроцитах и сосудистых руслах большинства тканей. Период полураспада ангиотензина II в кровотоке составляет около 30 секунд, [17] тогда как в тканях он может достигать 15–30 минут.
Ангиотензин II приводит к увеличению инотропии , хронотропии , высвобождению катехоламинов ( норадреналина ), чувствительности к катехоламинам, уровням альдостерона, уровням вазопрессина, а также сердечному ремоделированию и вазоконстрикции через рецепторы AT 1 на периферических сосудах (наоборот, рецепторы AT 2 ухудшают сердечное ремоделирование). Вот почему ингибиторы АПФ и БРА помогают предотвратить ремоделирование, которое происходит вторично по отношению к ангиотензину II, и полезны при застойной сердечной недостаточности . [15]
Ангиотензин III, наряду с ангиотензином II, считается активным пептидом, полученным из ангиотензиногена. [18]
Ангиотензин III имеет 40% прессорной активности ангиотензина II, но 100% альдостерон-продуцирующей активности. Повышает среднее артериальное давление . Это пептид, который образуется путем удаления аминокислоты из ангиотензина II глутамиламинопептидазой A, которая расщепляет N-концевой остаток Asp. [19]
Активация рецептора AT2 ангиотензином III запускает натрийурез , тогда как активация AT2 через ангиотензин II не запускает. Этот натрийуретический ответ через ангиотензин III происходит, когда блокируется рецептор AT1. [20]
Ангиотензин IV — это гексапептид, который, как и ангиотензин III, имеет несколько меньшую активность. Ангиотензин IV имеет широкий спектр активности в центральной нервной системе. [21] [22]
Точная идентичность рецепторов AT4 не установлена. Есть данные, что рецептор AT4 является инсулин-регулируемой аминопептидазой (IRAP). [23] Есть также данные, что ангиотензин IV взаимодействует с системой HGF через рецептор c-Met. [24] [25]
Разработаны синтетические низкомолекулярные аналоги ангиотензина IV, способные проникать через гематоэнцефалический барьер . [25]
Сайт AT4 может быть задействован в приобретении и воспроизведении памяти, а также в регуляции кровотока. [26] Ангиотензин IV и его аналоги также могут быть полезны для задач пространственной памяти, таких как распознавание объектов и избегание (условное и пассивное избегание). [27] Исследования также показали, что обычные биологические эффекты ангиотензина IV на организм не подвержены влиянию распространенных антагонистов рецепторов AT2, таких как лекарство от гипертонии Лозартан . [27]
Ангиотензины II, III и IV оказывают ряд эффектов на весь организм:
Ангиотензины «модулируют увеличение жировой массы посредством повышения регуляции липогенеза жировой ткани... и снижения регуляции липолиза». [28]
Ангиотензины являются мощными прямыми вазоконстрикторами , сужая артерии и повышая артериальное давление. Этот эффект достигается посредством активации GPCR AT 1 , который подает сигнал через белок Gq для активации фосфолипазы C и последующего увеличения внутриклеточного кальция. [29]
Ангиотензин II обладает протромботическим потенциалом посредством адгезии и агрегации тромбоцитов и стимуляции PAI-1 и PAI-2 . [30] [31]
Ангиотензин II усиливает чувство жажды ( дипсоген ) через area postrema и субфорникальный орган мозга, [32] [33] [34] снижает реакцию барорецепторного рефлекса , увеличивает потребность в соли , увеличивает секрецию АДГ из задней доли гипофиза и увеличивает секрецию АКТГ из передней доли гипофиза . [32] Некоторые данные свидетельствуют о том, что он также действует на сосудистый орган терминальной пластинки (OVLT) . [35]
Ангиотензин II действует на кору надпочечников , заставляя ее высвобождать альдостерон , гормон, который заставляет почки удерживать натрий и терять калий. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме ответственны за повышенные уровни альдостерона, присутствующие во время лютеиновой фазы менструального цикла .
Ангиотензин II оказывает прямое воздействие на проксимальные канальцы, увеличивая реабсорбцию Na + . Он оказывает сложное и изменчивое воздействие на клубочковую фильтрацию и почечный кровоток в зависимости от настроек. Повышение системного артериального давления будет поддерживать перфузионное давление почек; однако, сужение афферентных и эфферентных клубочковых артериол будет иметь тенденцию ограничивать почечный кровоток. Влияние на сопротивление эфферентных артериол, однако, заметно больше, отчасти из-за его меньшего базального диаметра; это имеет тенденцию увеличивать гидростатическое давление клубочковых капилляров и поддерживать скорость клубочковой фильтрации . Ряд других механизмов может влиять на почечный кровоток и СКФ. Высокие концентрации ангиотензина II могут сужать клубочковый мезангиум, уменьшая площадь для клубочковой фильтрации. Ангиотензин II является сенсибилизатором тубуло -гломерулярной обратной связи , предотвращая чрезмерное повышение СКФ. Ангиотензин II вызывает локальное высвобождение простагландинов, которые, в свою очередь, противодействуют почечной вазоконстрикции. Чистый эффект этих конкурирующих механизмов на гломерулярную фильтрацию будет варьироваться в зависимости от физиологической и фармакологической среды.
