stringtranslate.com

Ангиотензин

Ангиотензин — пептидный гормон , вызывающий сужение сосудов и повышение артериального давления . Он является частью ренин-ангиотензиновой системы , которая регулирует кровяное давление. Ангиотензин также стимулирует высвобождение альдостерона из коры надпочечников , способствуя задержке натрия почками.

Олигопептид ангиотензин является гормоном и дипсогеном . Он является производным молекулы-предшественника ангиотензиногена, сывороточного глобулина, вырабатываемого в печени . Ангиотензин был выделен в конце 1930-х годов (сначала назван «ангиотонин» или «гипертензин»), а затем охарактеризован и синтезирован группами в Кливлендской клинике и лабораториях Ciba . [1]

Предшественник и типы

Ангиотензиноген

Кристаллическая структура реактивной центральной петли, расщепляющей ангиотензиноген методом рентгеновской дифракции

Ангиотензиноген представляет собой α-2-глобулин , синтезируемый в печени [6] и являющийся предшественником ангиотензина, но также было указано, что он выполняет множество других функций, не связанных с пептидами ангиотензина. [7] Он является членом семейства белков серпинов , что привело к другому названию: серпин А8, [8] хотя неизвестно, что он ингибирует другие ферменты, как большинство серпинов. Кроме того, обобщенную кристаллическую структуру можно оценить, исследуя другие белки семейства серпинов, но ангиотензиноген имеет удлиненный N-конец по сравнению с другими белками семейства серпинов. [9] Получение реальных кристаллов для рентгенодифрактометрического анализа затруднено отчасти из-за вариабельности гликозилирования, которое проявляет ангиотензиноген. Негликозилированные и полностью гликозилированные состояния ангиотензиногена также различаются по молекулярной массе: первая весит 53 кДа, а вторая - 75 кДа, при этом масса частично гликозилированных состояний находится между этими двумя значениями. [7]

Ангиотензиноген также известен как субстрат ренина . Он расщепляется на N-конце ренином с образованием ангиотензина I, который позже модифицируется и становится ангиотензином II. [7] [9] Этот пептид состоит из 485 аминокислот в длину, и 10 N-концевых аминокислот расщепляются под действием ренина. [7] Первые 12 аминокислот являются наиболее важными для активности.

Асп-Арг-Вал-Тир-Иль-Хис-Про-Фе-Хис-Лей-Вал-Иль-...

Уровни ангиотензиногена в плазме повышаются за счет уровня кортикостероидов , эстрогена , гормона щитовидной железы и ангиотензина II в плазме. У мышей с полным дефицитом ангиотензиногена в организме наблюдались следующие эффекты: низкая выживаемость новорожденных, задержка прибавки массы тела, задержка роста и аномальное развитие почек. [7]

Ангиотензин I

Асп-Арг-Вал-Тир-Иль-Хис-Про-Фе-Хис-Лей | Вал-Иль-...
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ангиотензин I ( CAS № 11128-99-7), официально называемый проангиотензином , образуется в результате действия ренина на ангиотензиноген . Ренин расщепляет пептидную связь между остатками лейцина (Leu) и валина (Val) на ангиотензиногене, образуя декапептид ( десять аминокислот) (дез-Asp) ангиотензин I. Ренин вырабатывается в почках в ответ на почечную симпатическую активность, снижается. внутрипочечное кровяное давление (систолическое кровяное давление <90 мм рт. ст. [10] ) в юкстагломерулярных клетках , обезвоживание или снижение доставки Na+ и Cl- в плотное пятно . [11] Если снижение концентрации NaCl [12] в дистальных канальцах ощущается плотным пятном, высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками увеличивается. Этот чувствительный механизм секреции ренина, опосредованной плотным пятном, по-видимому, имеет специфическую зависимость от ионов хлорида, а не от ионов натрия. Исследования с использованием изолированных препаратов толстого восходящего колена с прикрепленными клубочками в перфузате с низким содержанием NaCl не смогли ингибировать секрецию ренина при добавлении различных солей натрия, но могли ингибировать секрецию ренина при добавлении хлоридных солей. [13] Эти и аналогичные результаты, полученные in vivo, [14] заставили некоторых поверить в то, что, возможно, «инициирующим сигналом для МД-контроля секреции ренина является изменение скорости поглощения NaCl преимущественно через просвет Na,K,2Cl». котранспортер , физиологическая активность которого определяется изменением люминальной концентрации Cl». [15]

Ангиотензин I, по-видимому, не обладает прямой биологической активностью и существует исключительно как предшественник ангиотензина II.

Ангиотензин II

Асп-Арг-Вал-Тир-Иль-Хис-Про-Фе

Ангиотензин I превращается в ангиотензин II (АII) путем удаления двух С-концевых остатков с помощью фермента ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), главным образом через АПФ в легких (но также присутствующего в эндотелиальных клетках , эпителиальных клетках почек и головного мозга). ). Ангиотензин II действует на центральную нервную систему, увеличивая выработку вазопрессина , а также действует на гладкие мышцы вен и артерий, вызывая вазоконстрикцию. Ангиотензин II также увеличивает секрецию альдостерона ; поэтому он действует как эндокринный , аутокринный / паракринный и интракринный гормон.

АПФ является мишенью препаратов -ингибиторов АПФ , которые снижают скорость выработки ангиотензина II. Ангиотензин II повышает кровяное давление, стимулируя белок Gq в гладкомышечных клетках сосудов (что, в свою очередь, активирует IP3-зависимый механизм, ведущий к повышению внутриклеточного уровня кальция и, в конечном итоге, вызывающему сокращение). Кроме того, ангиотензин II действует на обменник Na + /H + в проксимальных канальцах почек, стимулируя реабсорбцию Na + и экскрецию H + , что сопровождается реабсорбцией бикарбоната. В конечном итоге это приводит к увеличению объема крови, давления и pH. [16] Следовательно, ингибиторы АПФ являются основными антигипертензивными препаратами.

Известны также другие продукты расщепления АПФ длиной в семь или девять аминокислот; они имеют дифференциальное сродство к рецепторам ангиотензина , хотя их точная роль до сих пор неясна. На действие самого AII направлены антагонисты рецепторов ангиотензина II , которые непосредственно блокируют AT1- рецепторы ангиотензина II .

Ангиотензин II расщепляется до ангиотензина III под действием ангиотензиназ, локализованных в эритроцитах и ​​сосудистых руслах большинства тканей. Период полувыведения ангиотензина II в кровообращении составляет около 30 секунд [17] , тогда как в тканях он может достигать 15–30 минут.

Ангиотензин II приводит к увеличению инотропии , хронотропии , высвобождению катехоламинов ( норадреналина ), чувствительности к катехоламинам, уровням альдостерона, уровням вазопрессина, а также ремоделированию сердца и вазоконстрикции через рецепторы АТ 1 на периферических сосудах (и наоборот, рецепторы АТ 2 ухудшают ремоделирование сердца). Вот почему ингибиторы АПФ и БРА помогают предотвратить ремоделирование, возникающее вторично по отношению к ангиотензину II, и полезны при застойной сердечной недостаточности . [15]

Ангиотензин III

Асп | Арг-Вал-Тир-Иль-Хис-Про-Фе

Ангиотензин III, наряду с ангиотензином II, считается активным пептидом, производным ангиотензиногена. [18]

Ангиотензин III обладает 40% прессорной активностью ангиотензина II, но 100% альдостеронпродуцирующей активностью. Повышает среднее артериальное давление . Это пептид, который образуется в результате удаления аминокислоты из ангиотензина II с помощью глутамиламинопептидазы А, которая расщепляет N-концевой остаток Asp. [19]

Активация рецептора АТ2 ангиотензином III вызывает натрийурез , тогда как активация АТ2 ангиотензином II не вызывает. Этот натрийуретический ответ через ангиотензин III возникает, когда рецептор AT1 блокируется. [20]

Ангиотензин IV

Арг | Вал-Тир-Иль-Хис-Про-Фе

Ангиотензин IV представляет собой гексапептид, который, как и ангиотензин III, обладает несколько меньшей активностью. Ангиотензин IV обладает широким спектром активности в центральной нервной системе. [21] [22]

Точная идентичность рецепторов АТ4 не установлена. Есть доказательства того, что рецептор AT4 представляет собой аминопептидазу, регулируемую инсулином (IRAP). [23] Также имеются данные о том, что ангиотензин IV взаимодействует с системой HGF через рецептор c-Met. [24] [25]

Разработаны синтетические низкомолекулярные аналоги ангиотензина IV, обладающие способностью проникать через гематоэнцефалический барьер . [25]

Сайт AT4 может участвовать в приобретении и воспроизведении памяти, а также в регуляции кровотока. [26] Ангиотензин IV и его аналоги могут также способствовать решению задач пространственной памяти, таких как распознавание объектов и избегание (условное и пассивное избегание). [27] Исследования также показали, что обычные биологические эффекты ангиотензина IV на организм не зависят от обычных антагонистов АТ2-рецепторов, таких как препарат от гипертонии Лозартан . [27]

Последствия

См. также Ренин-ангиотензиновую систему # Эффекты.

Ангиотензины II, III и IV оказывают ряд эффектов на организм:

адипический

Ангиотензины «модулируют увеличение жировой массы посредством усиления липогенеза жировой ткани… и подавления липолиза». [28]

Сердечно-сосудистая система

Ангиотензины являются мощными прямыми вазоконстрикторами , сужают артерии и повышают кровяное давление. Этот эффект достигается за счет активации GPCR AT 1 , который через белок Gq сигнализирует об активации фосфолипазы C и впоследствии увеличивает внутриклеточный кальций. [29]

Ангиотензин II обладает протромботическим потенциалом за счет адгезии и агрегации тромбоцитов и стимуляции PAI-1 и PAI-2 . [30] [31]

Нейронный

Ангиотензин II усиливает ощущение жажды ( дипсоген ) через постремную область и субфорникальный орган головного мозга, [32] [33] [34] снижает реакцию барорецепторного рефлекса , увеличивает потребность в соли , увеличивает секрецию АДГ задней долей гипофиза. и увеличивает секрецию АКТГ передней долей гипофиза . [32] Некоторые данные свидетельствуют о том, что он также действует на сосудистый орган терминальной пластинки (OVLT) . [35]

надпочечниковый

Ангиотензин II действует на кору надпочечников , заставляя ее выделять альдостерон , гормон, который заставляет почки задерживать натрий и терять калий. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме ответственны за повышенный уровень альдостерона, присутствующий во время лютеиновой фазы менструального цикла .

Реналь

Ангиотензин II оказывает прямое действие на проксимальные канальцы, увеличивая реабсорбцию Na + . Он оказывает сложное и вариабельное влияние на клубочковую фильтрацию и почечный кровоток в зависимости от условий. Повышение системного артериального давления будет поддерживать почечное перфузионное давление; однако сужение афферентных и эфферентных артериол клубочка будет иметь тенденцию ограничивать почечный кровоток. Однако влияние на сопротивление эфферентных артериол заметно больше, отчасти из-за меньшего базального диаметра; это имеет тенденцию увеличивать гидростатическое давление в капиллярах клубочков и поддерживать скорость клубочковой фильтрации . Ряд других механизмов может влиять на почечный кровоток и СКФ. Высокие концентрации ангиотензина II могут сжимать клубочковый мезангий, уменьшая площадь клубочковой фильтрации. Ангиотензин II является сенсибилизатором тубулогломерулярной обратной связи , предотвращая чрезмерное повышение СКФ. Ангиотензин II вызывает местное высвобождение простагландинов, которые, в свою очередь, противодействуют почечной вазоконстрикции. Конечный эффект этих конкурирующих механизмов на клубочковую фильтрацию будет варьироваться в зависимости от физиологической и фармакологической среды.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Бассо Н., Террагно Н.А. (декабрь 2001 г.). «История открытия ренин-ангиотензиновой системы». Гипертония . 38 (6): 1246–9. дои : 10.1161/hy1201.101214 . ПМИД  11751697.
  2. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000135744 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031980 — Ensembl , май 2017 г.
  4. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  6. ^ «Ангиотензин | Сеть гормонального здоровья» . www.hormone.org . Проверено 2 декабря 2019 г.
  7. ^ abcde Лу Х, Кассис Л.А., Коой К.В., Догерти А. (июль 2016 г.). «Структура и функции ангиотензиногена». Исследования гипертонии . 39 (7): 492–500. дои : 10.1038/час.2016.17. ПМЦ 4935807 . ПМИД  26888118. 
  8. ^ «AGT - предшественник ангиотензиногена - Homo sapiens (человек) - ген и белок AGT» . www.uniprot.org . Проверено 2 декабря 2019 г.
  9. ^ ab Стритфилд-Джеймс Р.М., Уильямсон Д., Пайк Р.Н., Тьюксбери Д., Каррелл Р.В., Кофлин П.Б. (октябрь 1998 г.). «Расщепление ангиотензиногена ренином: важность структурно ограниченного N-конца». Письма ФЭБС . 436 (2): 267–270. дои : 10.1016/S0014-5793(98)01145-4 . PMID  9781693. S2CID  29751589.
  10. ^ Престон Р.А., Матерсон Б.Дж., Реда DJ, Уильямс Д.В., Гамбургер Р.Дж., Кушман У.К., Андерсон Р.Дж. (октябрь 1998 г.). «Подгруппа по возрасту и расе по сравнению с профилем ренина как предикторами реакции артериального давления на антигипертензивную терапию. Совместная исследовательская группа Департамента по делам ветеранов по антигипертензивным препаратам». ДЖАМА . 280 (13): 1168–72. дои : 10.1001/jama.280.13.1168 . ПМИД  9777817.
  11. ^ Уильямс Г.Х., Длуги Р.Г. (2008). «Глава 336: Заболевания коры надпочечников». Лоскальцо Дж., Фаучи А.С., Браунвальд Э., Каспер Д.Л., Хаузер С.Л., Лонго Д.Л. (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона . МакГроу-Хилл Медикал. ISBN 978-0-07-146633-2.
  12. ^ Скотт О, Бриггс Дж. П. (1987). «Прямая демонстрация секреции ренина, опосредованной плотным пятном». Наука . 237 (4822): 1618–1620. Бибкод : 1987Sci...237.1618S. дои : 10.1126/science.3306925. ПМИД  3306925.
  13. ^ Киршнер К.А., Котчен Т.А., Галла Дж.Х., Люк Р.Г. (ноябрь 1978 г.). «Значение хлорида для острого ингибирования ренина хлоридом натрия». Американский журнал физиологии . 235 (5): F444–50. дои :10.1152/ajprenal.1978.235.5.F444. ПМИД  31796.
  14. ^ Ким С.М., Мизель Д., Хуан Ю.Г., Бриггс Дж.П., Шнерманн Дж. (май 2006 г.). «Аденозин как медиатор зависимого от плотного пятна ингибирования секреции ренина». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 290 (5): F1016–23. дои : 10.1152/ajprenal.00367.2005. PMID  16303857. S2CID  270730.
  15. ^ аб Шнерманн Дж. Б., Кастроп Х (2013). «Функция юкстагломерулярного аппарата». В Альперн Р.Дж., Мо О.В., Каплан М. (ред.). Почка Селдина и Гибиша (Пятое изд.). Академическая пресса. стр. 757–801. дои : 10.1016/B978-0-12-381462-3.00023-9. ISBN 978-0-12-381462-3.
  16. ^ Ле Т (2012). Первая помощь по фундаментальным наукам. Системы органов . МакГроу-Хилл. п. 625.
  17. ^ Патель П., Сангхави Д., Моррис Д.Л., Кахваджи CI (2023). «Ангиотензин II». СтатПерлз. Издательство StatPearls. ПМИД  29763087.
  18. ^ Райт Дж.В., Мизутани С., Хардинг Дж.В. (2012). «Акцент на мозговом ангиотензине III и аминопептидазе А в контроле гипертонии». Международный журнал гипертонии . 2012 : 124758. doi : 10.1155/2012/124758 . ПМК 3389720 . ПМИД  22792446. 
  19. ^ «Ангиотензин III». ПабХим . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США . Проверено 9 мая 2019 г.
  20. ^ Падиа С.Х., Хауэлл Н.Л., Сираги Х.М., Кэри Р.М. (март 2006 г.). «Рецепторы почечного ангиотензина 2 типа опосредуют натрийурез через ангиотензин III у крыс с блокировкой рецептора ангиотензина II типа 1». Гипертония . 47 (3): 537–544. дои : 10.1161/01.HYP.0000196950.48596.21. PMID  16380540. S2CID  37807540.
  21. ^ Чай С.Ю., Фернандо Р., Пек Г., Йе С.Ю., Мендельсон Ф.А., Дженкинс Т.А., Альбистон А.Л. (ноябрь 2004 г.). «Рецептор ангиотензина IV/AT4». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 61 (21): 2728–2737. дои : 10.1007/s00018-004-4246-1. PMID  15549174. S2CID  22816307.
  22. ^ Гард PR (декабрь 2008 г.). «Когнитивные эффекты ангиотензина IV». BMC Нейронаука . 9 (Дополнение 2): S15. дои : 10.1186/1471-2202-9-S2-S15 . ПМЦ 2604899 . ПМИД  19090988. 
  23. ^ Альбистон А.Л., Макдауэлл С.Г., Матсакос Д., Сим П., Клюн Э., Мустафа Т., Ли Дж., Мендельсон Ф.А., Симпсон Р.Дж., Коннолли Л.М., Чай С.Ю. (декабрь 2001 г.). «Доказательства того, что рецептор ангиотензина IV (AT (4)) представляет собой фермент, регулируемый инсулином аминопептидаза». Журнал биологической химии . 276 (52): 48623–6. дои : 10.1074/jbc.C100512200 . ПМИД  11707427.
  24. ^ Райт JW, Хардинг JW (01 января 2015 г.). «Фактор роста гепатоцитов головного мозга/система рецепторов c-Met: новая мишень для лечения болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 45 (4): 985–1000. дои : 10.3233/JAD-142814. ПМИД  25649658.
  25. ^ аб Райт Дж.В., Кавас Л.Х., Хардинг Дж.В. (февраль 2015 г.). «Разработка низкомолекулярных аналогов ангиотензина IV для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона». Прогресс нейробиологии . 125 : 26–46. doi :10.1016/j.pneurobio.2014.11.004. PMID  25455861. S2CID  41360989.
  26. ^ Райт Дж.В., Кребс Л.Т., Стобб Дж.В., Хардинг Дж.В. (январь 1995 г.). «Система ангиотензина IV: функциональные последствия». Границы нейроэндокринологии . 16 (1): 23–52. дои : 10.1006/frne.1995.1002. PMID  7768321. S2CID  20552386.
  27. ^ Аб Хо Дж.К., Nation DA (сентябрь 2018 г.). «Когнитивные преимущества ангиотензина IV и ангиотензина-(1-7): систематический обзор экспериментальных исследований». Неврологические и биоповеденческие обзоры . 92 : 209–225. doi :10.1016/j.neubiorev.2018.05.005. ПМЦ 8916541 . PMID  29733881. S2CID  13686581. 
  28. ^ Иван-Шарве Л., Кеньяр-Буланже А (январь 2011 г.). «Роль ренин-ангиотензиновой системы жировой ткани в метаболических и воспалительных заболеваниях, связанных с ожирением». Почки Интернешнл . 79 (2): 162–8. дои : 10.1038/ki.2010.391 . ПМИД  20944545.
  29. ^ Канаиде Х., Ичики Т., Нисимура Дж., Хирано К. (ноябрь 2003 г.). «Клеточный механизм вазоконстрикции, индуцированной ангиотензином II: еще предстоит определить». Исследование кровообращения . 93 (11): 1015–7. дои : 10.1161/01.RES.0000105920.33926.60 . ПМИД  14645130.
  30. ^ Скурк Т., Ли Ю.М., Хаунер Х. (май 2001 г.). «Ангиотензин II и его метаболиты стимулируют высвобождение белка PAI-1 из адипоцитов человека в первичной культуре». Гипертония . 37 (5): 1336–40. дои : 10.1161/01.HYP.37.5.1336 . ПМИД  11358950.
  31. ^ Джезуальдо Л., Раньери Э., Монно Р., Россиелло М.Р., Колуччи М., Семераро Н., Грандалиано Г., Шена Ф.П., Урси М., Серулло Г. (август 1999 г.). «Ангиотензин IV стимулирует экспрессию ингибитора-1 активатора плазминогена в эпителиальных клетках проксимальных канальцев». Почки Интернешнл . 56 (2): 461–70. дои : 10.1046/j.1523-1755.1999.00578.x . ПМИД  10432384.
  32. ^ Аб Джонсон А.К., премьер-министр Гросс (май 1993 г.). «Сенсорные околожелудочковые органы и гомеостатические пути мозга». Журнал ФАСЭБ . 7 (8): 678–86. дои : 10.1096/fasebj.7.8.8500693 . PMID  8500693. S2CID  13339562.
  33. ^ Шейвер С.В., Кадекаро М., Гросс П.М. (декабрь 1989 г.). «Высокая метаболическая активность в дорсальном вагусном комплексе крыс Браттлборо». Исследования мозга . 505 (2): 316–20. дои : 10.1016/0006-8993(89)91459-5. PMID  2598049. S2CID  32921413.
  34. ^ Гросс П.М., Уэйнман Д.С., Шейвер С.В., Уолл К.М., Фергюсон А.В. (март 1990 г.). «Метаболическая активация эфферентных путей постремной области крысы». Американский журнал физиологии . 258 (3 ч. 2): R788-97. дои :10.1152/ajpregu.1990.258.3.R788. ПМИД  2316724.
  35. ^ Барретт К.Э., Барман С.М., Брукс Х.Л., Юань JX, Ганонг В.Ф. (2019). Обзор медицинской физиологии Ганонга (26-е изд.). Нью-Йорк. п. 304. ИСБН 978-1260122404. OCLC  1076268769.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  36. ^ Булпаеп Э.Л., Бор В.Ф. (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Сент-Луис, Миссури: Эльзевир Сондерс. п. 771. ИСБН 978-1-4160-2328-9.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы по теме ангиотензина .