Антагонист минералокортикоидных рецепторов ( MRA или MCRA ) [1] или антагонист альдостерона — диуретический препарат , который противодействует действию альдостерона на минералокортикоидные рецепторы . Эта группа препаратов часто используется в качестве дополнительной терапии в сочетании с другими препаратами для лечения хронической сердечной недостаточности . Спиронолактон , первый представитель класса, также используется для лечения гиперальдостеронизма (включая синдром Конна ) и женского гирсутизма (из-за дополнительных антиандрогенных действий). Большинство антиминералокортикоидов, включая спиронолактон , являются стероидными спиролактонами . Финеренон — нестероидный антиминералокортикоид.
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов — это диуретические препараты, которые действуют в основном на почки . Они снижают реабсорбцию натрия , что приводит к увеличению выведения воды почками . [2] Регулируя выведение воды, антагонисты минералокортикоидных рецепторов снижают артериальное давление и уменьшают количество жидкости вокруг сердца , что может быть очень полезным при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях . [3] Антагонисты минералокортикоидных рецепторов использовались при многих клинических состояниях сердечно -сосудистой системы . Они оказались полезными при таких заболеваниях, как первичный альдостеронизм , первичная и резистентная гипертония , сердечная недостаточность и хроническое заболевание почек . [2] Их часто используют с другими лекарствами, такими как ингибиторы АПФ или бета-блокаторы . [4]
Учащенное мочеиспускание является часто сообщаемым побочным эффектом, особенно в начальной фазе после начала лечения; это в основном временное явление и имеет тенденцию к уменьшению при постоянном лечении. Распространенные побочные эффекты антиминералокортикоидных препаратов включают тошноту и рвоту, спазмы желудка и диарею. [4] Возможна клинически значимая гиперкалиемия , и требует периодического мониторинга уровня калия в сыворотке. Патофизиология гиперкалиемии заключается в том, что антиминералокортикоидные препараты снижают экскрецию калия (K) .
Альдостерон — это минералокортикоид, который синтезируется в надпочечниках . [5] Когда альдостерон секретируется надпочечниками , он связывается с минералокортикоидным рецептором в клетке почечного канальца и образует комплекс. [6] Этот комплекс усиливает транскрипцию определенных сегментов ДНК в ядре , что приводит к образованию двух белковых транспортеров, насоса Na+/K+ АТФазы на базолатеральной мембране и канала Na+, называемого ENaC, расположенного на апикальной мембране клетки почечного канальца . [6] Эти белковые транспортеры увеличивают реабсорбцию натрия и экскрецию калия в дистальных канальцах и собирательных трубочках почек . Это помогает организму поддерживать нормальный объем и электролитный баланс , повышая артериальное давление .
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов снижают эффект альдостерона , связываясь с минералокортикоидными рецепторами, ингибирующими альдостерон . Это приводит к повышению уровня калия в сыворотке и увеличению выделения натрия, что приводит к снижению жидкости в организме и снижению артериального давления . [5]
При сравнении фармакокинетических свойств спиронолактона и эплеренона становится ясно, что эти два препарата различаются. Спиронолактон имеет более короткий период полувыведения (t1/2 = 1,3–1,4 часа), чем эплеренон (t1/2 = 4–6 часов). Эплеренон быстро метаболизируется печенью до неактивных метаболитов ( t1 / 2 = 4–6 часов). Однако спиронолактон метаболизируется до трех активных метаболитов , которые обеспечивают ему длительную активность (13,8–16,5 часов). Спиронолактон имеет длительный период полувыведения и выводится на 47–51 % почками . Поэтому пациентам с хроническим заболеванием почек требуется тщательный контроль при приеме препарата. Спиронолактон также выводится с калом (35–41 %). Выведение эплеренона составляет 67 % через почки и 32 % через кал. Информация о выведении играет решающую роль при определении соответствующих доз для пациентов с почечной и/или печеночной дисфункцией. Очень важно корректировать дозы для пациентов с почечной дисфункцией , поскольку если они не смогут вывести препарат через почки , он может накапливаться в организме, вызывая высокую концентрацию калия в крови. [5]
Спиронолактон и эплеренон конкурентно блокируют связывание альдостерона с минералокортикоидным рецептором и препятствуют реабсорбции ионов натрия и хлора. Активность антагонистов минералокортикоидов зависит от наличия кольца y-лактона в положении C-17. Положение C-7 также важно для активности, поскольку заместители там стерически препятствуют взаимодействию C-7-незамещенных агонистов, таких как альдостерон . [7]
Эплеренон — это новый препарат, который был разработан как аналог спиронолактона с уменьшенными побочными эффектами. В дополнение к кольцу y-лактона и заместителю на C-7, эплеренон имеет 9α,11α- эпоксидную группу . Считается, что эта группа является причиной того, что эплеренон имеет в 20-40 раз более низкое сродство к минералокортикоидному рецептору, чем спиронолактон . [7]
Несмотря на нестероидную природу финеренона , которая обуславливает иной профиль липофильности и полярности этого соединения, сродство финеренона к минералокортикоидным рецепторам равно сродству спиронолактона и в 500 раз больше, чем у эплеренона , что указывает на то, что стероидный компонент ядра большинства антиминералокортикоидов не является необходимым для сродства к минералокортикоидным рецепторам. [8]
Основной целью идентификации первых антагонистов альдостерона, которая произошла в 1950-х годах, было выявление ингибиторов активности альдостерона . В те времена основным применением альдостерона считался контроль почечного натрия и экскреции калия . [8]
Ганс Селье , венгерско-канадский эндокринолог, изучал влияние антагонистов альдостерона на крыс и обнаружил, что использование одного из первых антагонистов альдостерона, спиронолактона , защищало их от вызванного альдостероном некроза сердца . В том же 1959 году спиронолактон был запущен в производство как калийсберегающий диуретик . Спустя годы стало ясно, что антагонисты альдостерона ингибируют специфический рецепторный белок. Этот белок имеет высокое сродство к альдостерону , но также и к кортизолу у людей и кортикостерону у мышей и крыс . По этой причине антагонисты альдостерона были названы антагонистами минералокортикоидных рецепторов. [8]
В фармацевтической промышленности было три основных волны, когда дело дошло до исследований и разработок антагонистов минералокортикоидных рецепторов: Первая волна имела место в Searle Laboratories . Эта компания идентифицировала, вскоре после очистки альдостерона , стероидный спиронолактон как первый антиминералокортикоид. Вторая волна была посвящена открытию гораздо более специфических стероидных антиминералокортикоидов. Основными активными компаниями были Searle , Ciba-Geigy , Roussel Uclaf и Schering AG . [8]
Примерно через 50 лет после работы Селье несколько фармацевтических компаний начали программы по разработке лекарств . Их целью было открытие новых нестероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов для использования в качестве эффективных и безопасных лекарств с хорошо определенной фармакодинамикой и фармакокинетикой . Их целью было использование этих кандидатов для широкого спектра заболеваний. По сути, это была третья волна. Все первые антагонисты минералокортикоидных рецепторов были открыты и идентифицированы в ходе экспериментов in vivo , тогда как идентификация новых нестероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов проводилась с помощью высокопроизводительного скрининга миллионов химических соединений в различных фармацевтических компаниях. [8]
Клинически используемые представители этого класса включают:
Некоторые препараты также имеют антиминералокортикоидные эффекты, вторичные по отношению к их основному механизму действия. Примерами являются прогестерон , дроспиренон , гестоден и бенидипин . [9]