Программируемый белок клеточной смерти 1 (PD-1) , ( кластер дифференциации CD279 279). PD-1 — это белок, кодируемый у людей геном PDCD1 . [ 5] [6] PD-1 — это рецептор клеточной поверхности на Т-клетках и В-клетках , который играет роль в регуляции реакции иммунной системы на клетки человеческого организма путем подавления иммунной системы и повышения аутотолерантности путем подавления воспалительной активности Т-клеток . Это предотвращает аутоиммунные заболевания , но также может помешать иммунной системе убивать раковые клетки. [7]
PD-1 является иммунной контрольной точкой и защищает от аутоиммунитета посредством двух механизмов. Во-первых, он способствует апоптозу (запрограммированной клеточной смерти) антиген -специфических Т-клеток в лимфатических узлах . Во-вторых, он снижает апоптоз в регуляторных Т-клетках (противовоспалительных, подавляющих Т-клетках). [8] [9]
Ингибиторы PD-1 , новый класс препаратов, которые блокируют PD-1, активируют иммунную систему для атаки опухолей и используются для лечения определенных типов рака. [7] [10]
PD-1 — это рецептор клеточной поверхности, который принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов и экспрессируется на Т-клетках и про-В-клетках. [6] PD-1 связывает два лиганда : PD-L1 и PD-L2 .
Открытие
В ходе скрининга генов, участвующих в апоптозе , Ясумаса Ишида, Тасуку Хондзё и их коллеги из Киотского университета в 1992 году открыли и назвали PD-1. [11] [12] В 1999 году та же группа продемонстрировала, что мыши, у которых был подавлен PD-1, были склонны к аутоиммунным заболеваниям, и, следовательно, пришли к выводу, что PD-1 является отрицательным регулятором иммунных реакций. [12]
Структура
PD-1 — это мембранный белок типа I из 288 аминокислот . PD-1 является членом расширенного семейства регуляторов Т-клеток CD28 / CTLA-4 . [11] Структура белка включает внеклеточный домен IgV, за которым следует трансмембранная область и внутриклеточный хвост. Внутриклеточный хвост содержит два участка фосфорилирования , расположенных в иммунорецепторном тирозиновом ингибирующем мотиве и иммунорецепторном тирозиновом переключающем мотиве, что предполагает, что PD-1 отрицательно регулирует сигналы TCR рецептора Т-клеток . [11] [13] Это согласуется со связыванием фосфатаз SHP-1 и SHP-2 с цитоплазматическим хвостом PD-1 при связывании лиганда. Кроме того, лигирование PD-1 повышает регуляцию E3-убиквитинлигаз CBL-b и c-CBL, которые запускают понижающую модуляцию рецептора Т-клеток. [14] PD-1 экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток, В-клеток и макрофагов , [15] что позволяет предположить, что по сравнению с CTLA-4, PD-1 в более широком смысле негативно регулирует иммунные реакции.
Лиганды
PD-1 имеет два лиганда , PD-L1 и PD-L2 , которые являются членами семейства B7 . [16] [17] Белок PD-L1 повышается на макрофагах и дендритных клетках (DC) в ответ на обработку LPS и GM-CSF , а также на T-клетках и B-клетках при передаче сигналов TCR и рецепторов B-клеток, тогда как у покоящихся мышей мРНК PD-L1 можно обнаружить в сердце, легких, тимусе, селезенке и почках. [16] [18] PD-L1 экспрессируется почти на всех линиях опухолевых клеток мышей, включая миелому PA1, мастоцитому P815 и меланому B16 , при лечении IFN-γ . [19] [20] Экспрессия PD-L2 более ограничена и экспрессируется в основном DC и несколькими линиями опухолей. [17]
Функция
Несколько линий доказательств предполагают, что PD-1 и его лиганды отрицательно регулируют иммунные реакции. Было показано, что у мышей с нокаутом PD-1 развивается волчаночноподобный гломерулонефрит и дилатационная кардиомиопатия на фоне C57BL/6 и BALB/c соответственно. [21] [22] In vitro лечение стимулированных анти- CD3 Т-клеток PD-L1-Ig приводит к снижению пролиферации Т-клеток и секреции IFN-γ. [16] IFN-γ является ключевым провоспалительным цитокином, который способствует воспалительной активности Т-клеток. Снижение пролиферации Т-клеток также коррелировало с ослабленной секрецией IL-2, и вместе эти данные предполагают, что PD-1 отрицательно регулирует реакции Т-клеток. [23]
Эксперименты с использованием трансфицированных PD-L1 DC и экспрессирующих PD-1 трансгенных (Tg) CD4 + и CD8 + T-клеток предполагают, что CD8 + T-клетки более восприимчивы к ингибированию PD-L1, хотя это может зависеть от силы сигнализации TCR. В соответствии с ролью в отрицательной регуляции ответов CD8 + T-клеток, используя вирусную векторную модель LCMV хронической инфекции, группа Рафи Ахмеда показала, что взаимодействие PD-1-PD-L1 ингибирует активацию, расширение и приобретение эффекторных функций вирусспецифических CD8 + T-клеток, что можно обратить вспять, блокируя взаимодействие PD-1-PD-L1. [24]
Экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках подавляет противоопухолевую активность посредством взаимодействия PD-1 с эффекторными Т-клетками. [19] [20] Экспрессия PD-L1 на опухолях коррелирует со снижением выживаемости при раке пищевода, поджелудочной железы и других типах рака, что выделяет этот путь как цель для иммунотерапии. [7] [25] Активация PD-1, экспрессируемого на моноцитах и активируемого при активации моноцитов, его лигандом PD-L1 вызывает выработку IL-10, который подавляет функцию Т-клеток CD4. [26]
У мышей экспрессия этого гена индуцируется в тимусе при инъекции антител против CD3, и большое количество тимоцитов подвергается апоптозу . У мышей с дефицитом этого гена, выращенных на фоне BALB/c, развилась дилатационная кардиомиопатия , и они умерли от застойной сердечной недостаточности . Эти исследования показывают, что этот генный продукт также может быть важен для функции Т-клеток и способствовать профилактике аутоиммунных заболеваний . [6]
Повышенная экспрессия PD1 на CD8+ Т-клетках является одним из показателей истощения Т-клеток (например, при хронической инфекции или раке). [7] [27]
Клиническое значение
Рак
Экспрессия PD-L1 с помощью хромогенной иммуногистохимии в случаях плоскоклеточного рака головы и шеи , демонстрирующая отрицательный (A), низкий (B) и высокий (C) уровень белка PD-L1 [28]
PD-L1, лиганд для PD1, высоко экспрессируется в нескольких видах рака, и, следовательно, роль PD1 в уклонении рака от иммунного ответа хорошо известна. [29] [30] [7] Моноклональные антитела, нацеленные на PD-1, которые усиливают иммунную систему , разрабатываются для лечения рака . [7] [31] Многие опухолевые клетки экспрессируют PD-L1, иммуносупрессивный лиганд PD-1; ингибирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 может усиливать реакции Т-клеток in vitro и опосредовать доклиническую противоопухолевую активность. Это известно как блокада иммунных контрольных точек .
Комбинированная терапия с использованием как анти-PD1, так и анти- CTLA4 -препаратов стала важным методом лечения опухолей в области ингибирования контрольных точек .
Было показано, что комбинация антител PD1 и CTLA4 более эффективна, чем каждое антитело по отдельности при лечении различных видов рака. Эффекты двух антител, по-видимому, не являются избыточными. [7] [32] [33] [34] Лечение анти-CTLA4 приводит к усилению антигенспецифической иммунной реакции, зависящей от Т-клеток, в то время как анти-PD-1, по-видимому, реактивирует способность Т-клеток CD8+ лизировать раковые клетки. [7] [35] [36]
В клинических испытаниях было показано, что комбинированная терапия эффективна в уменьшении размера опухоли у пациентов, которые не реагируют на однократную коингибиторную блокаду, несмотря на повышение уровня токсичности из-за лечения анти-CTLA4. [37] Комбинация PD1 и CTLA4 индуцировала до десятикратного увеличения количества CD8+ T-клеток, которые активно инфильтрируют опухолевую ткань. [35] Авторы предположили, что более высокие уровни инфильтрации CD8+ T-клеток были обусловлены тем, что анти-CTLA-4 ингибировал превращение CD4 T-клеток в T-регуляторные клетки и дополнительно снижал подавление T-регуляторных клеток анти-PD-1. Эта комбинация способствовала более сильному воспалительному ответу на опухоль, что уменьшило размер рака. Совсем недавно, в октябре 2015 года, FDA одобрило комбинированную терапию как с анти-CTLA4 ( ипилимумаб ), так и с анти-PD1 ( ниволумаб ). [38]
Молекулярные факторы и рецепторы, необходимые для того, чтобы опухоль была восприимчива к лечению анти-PD1, остаются неизвестными. Экспрессия PD-L1 на поверхности раковых клеток играет важную роль. PD-L1-положительные опухоли в два раза чаще реагировали на комбинированное лечение. [38] [37] Однако пациенты с PD-L1-отрицательными опухолями также имеют ограниченный ответ на анти-PD1, что демонстрирует, что экспрессия PD-L1 не является абсолютным фактором, определяющим эффективность терапии. [38]
Более высокая мутационная нагрузка в опухоли коррелирует с более выраженным эффектом анти-PD-1 терапии. В клинических испытаниях у пациентов, которым помогло анти-PD1 лечение, были такие виды рака, как меланома, рак мочевого пузыря и рак желудка, у которых медиана среднего числа мутаций была выше, чем у пациентов, которые не отреагировали на терапию. Однако корреляция между более высокой опухолевой нагрузкой и клинической эффективностью иммунной блокады PD-1 все еще не определена. [38]
Разработан ряд средств иммунотерапии рака, воздействующих на рецептор PD-1.
Один из таких препаратов на основе антител к PD-1, ниволумаб (Opdivo - Bristol Myers Squibb ), вызывал полный или частичный ответ при немелкоклеточном раке легких, меланоме и почечноклеточном раке в клиническом исследовании с участием 296 пациентов. [39] Рак толстой кишки и поджелудочной железы не дал ответа. Ниволумаб (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) был одобрен в Японии в июле 2014 года и FDA США в декабре 2014 года для лечения метастатической меланомы .
Пембролизумаб (Keytruda, MK-3475, Merck), который также нацелен на рецепторы PD-1, был одобрен FDA в сентябре 2014 года для лечения метастатической меланомы . Пембролизумаб стал доступен для пациентов с прогрессирующей меланомой в Великобритании через UK Early Access to Medicines Scheme (EAMS) в марте 2015 года. Он используется в клинических испытаниях в США для лечения рака легких, лимфомы и мезотелиомы. Он имел определенный успех с небольшими побочными эффектами. [7] Производителю препарата необходимо подать заявку в FDA на одобрение для использования при этих заболеваниях. 2 октября 2015 года пембролизумаб был одобрен FDA для пациентов с прогрессирующим (метастатическим) немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), у которых заболевание прогрессировало после других видов лечения. [40]
Торипалимаб — гуманизированное моноклональное антитело IgG4 против PD-1, одобренное в Китае в 2018 году и в США в 2023 году. [41] [42] [43]
Препараты, воздействующие на PD-1 в сочетании с другими отрицательными рецепторами иммунных контрольных точек, такими как ( TIGIT ), могут усиливать иммунные реакции и/или способствовать искоренению ВИЧ . [44] [45] Т-лимфоциты демонстрируют повышенную экспрессию PD-1 в случаях хронической ВИЧ-инфекции. [46] Повышенное присутствие рецепторов PD-1 соответствует истощению ВИЧ-специфических CD8+ цитотоксических и CD4+ хелперных популяций Т-клеток, которые жизненно важны для борьбы с вирусом. Иммунная блокада PD-1 привела к восстановлению воспалительного фенотипа Т-клеток, необходимого для борьбы с прогрессированием заболевания. [46]
болезнь Альцгеймера
Блокирование PD-1 приводит к уменьшению церебральных амилоидных бляшек β и улучшает когнитивные способности у мышей. [47] Иммунная блокада PD-1 вызвала иммунный ответ, зависимый от IFN-γ, который привлек в мозг макрофаги, полученные из моноцитов, которые затем были способны очищать ткани от амилоидных бляшек β. Было обнаружено, что повторные введения анти-PD-1 необходимы для поддержания терапевтического эффекта лечения. Амилоидные фибриллы являются иммуносупрессивными, и это открытие было отдельно подтверждено путем изучения эффектов фибрилл при нейровоспалительных заболеваниях. [48] [49] [50] PD-1 противодействует эффектам фибрилл, усиливая иммунную активность и запуская иммунный путь, который позволяет восстанавливать мозг. [47]
Ссылки
^ abc ENSG00000276977 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000188389, ENSG00000276977 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026285 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Шинохара Т., Таниваки М., Исида Ю., Кавайчи М., Хондзё Т. (октябрь 1994 г.). «Структура и хромосомная локализация гена PD-1 человека (PDCD1)». Геномика . 23 (3): 704–6. дои : 10.1006/geno.1994.1562. ПМИД 7851902.
^ abc "Ген Энтреза: PDCD1 программирует гибель клеток 1".
^ abcdefghi Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к иммунным контрольным точкам». The Lancet. Онкология . 18 (12): e731–e741. doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
^ Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH (июль 2010 г.). «Путь PD-1 в толерантности и аутоиммунитете». Immunological Reviews . 236 : 219–42. doi :10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x. PMC 2919275. PMID 20636820 .
^ Fife BT, Pauken KE (январь 2011 г.). «Роль пути PD-1 в аутоиммунитете и периферической толерантности». Annals of the New York Academy of Sciences . 1217 (1): 45–59. Bibcode : 2011NYASA1217...45F. doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05919.x. PMID 21276005. S2CID 23843848.
^ Лофтус П. (16 ноября 2014 г.). «Новый препарат Бристол-Майерс помог пациентам с раком кожи жить дольше в ходе испытаний». Wall Street Journal . Получено 24 ноября 2014 г.
^ abc Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T (ноябрь 1992 г.). «Индуцированная экспрессия PD-1, нового члена суперсемейства генов иммуноглобулинов, при запрограммированной смерти клеток». The EMBO Journal . 11 (11): 3887–95. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x. PMC 556898 . PMID 1396582.
^ ab Bardhan K, Anagnostou T, Boussiotis VA (2016). "Путь PD1:PD-L1/2 от открытия до клинического внедрения". Frontiers in Immunology . 7 : 550. doi : 10.3389/fimmu.2016.00550 . PMC 5149523. PMID 28018338 .
^ Бланк C, Макензен A (май 2007 г.). «Вклад пути PD-L1/PD-1 в истощение Т-клеток: обновленная информация о последствиях хронических инфекций и уклонения от опухолей». Иммунология рака, Иммунотерапия . 56 (5): 739–45. doi :10.1007/s00262-006-0272-1. PMC 11030209. PMID 17195077. S2CID 11384162.
^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (октябрь 2011 г.). «Костимуляция PD-L1 способствует снижению рецептора Т-клеток, вызванного лигандом, на Т-клетках CD8+». EMBO Molecular Medicine . 3 (10): 581–92. doi :10.1002/emmm.201100165. PMC 3191120. PMID 21739608 .
^ Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, Honjo T (май 1996 г.). «Экспрессия антигена PD-1 на поверхности стимулированных мышиных Т- и В-лимфоцитов». Международная иммунология . 8 (5): 765–72. doi :10.1093/intimm/8.5.765. PMID 8671665.
^ abc Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, Fitz LJ, Malenkovich N, Okazaki T, Byrne MC, Horton HF, Fouser L, Carter L, Ling V, Bowman MR, Carreno BM, Collins M, Wood CR, Honjo T (октябрь 2000 г.). «Взаимодействие иммуноингибиторного рецептора PD-1 с новым членом семейства B7 приводит к отрицательной регуляции активации лимфоцитов». Журнал экспериментальной медицины . 192 (7): 1027–34. doi :10.1084/jem.192.7.1027. PMC 2193311. PMID 11015443.
^ ab Латчман Ю, Вуд ЧР, Чернова Т, Чаудхари Д, Борде М, Чернова И, Иваи Ю, Лонг А.Дж., Браун Дж.А., Нуньес Р., Гринфилд Э.А., Бурк К., Буссиотис В.А., Картер Л.Л., Каррено Б.М., Маленкович Н., Нисимура Х., Оказаки Т., Хондзё Т., Шарп А.Х., Фриман Г.Дж. (март 2001 г.). «PD-L2 является вторым лигандом PD-1 и ингибирует активацию Т-клеток». Природная иммунология . 2 (3): 261–8. дои : 10.1038/85330. PMID 11224527. S2CID 27659586.
^ Ямазаки Т., Акиба Х., Иваи Х., Мацуда Х., Аоки М., Танно Ю., Шин Т., Цучия Х., Пардолл Д.М., Окумура К., Адзума М., Ягита Х (ноябрь 2002 г.). «Экспрессия лигандов запрограммированной смерти 1 мышиными Т-клетками и APC». Журнал иммунологии . 169 (10): 5538–45. дои : 10.4049/jimmunol.169.10.5538 . ПМИД 12421930.
^ ab Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N (сентябрь 2002 г.). «Участие PD-L1 в опухолевых клетках в побеге от иммунной системы хозяина и иммунотерапия опухолей блокадой PD-L1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (19): 12293–7. Bibcode : 2002PNAS...9912293I. doi : 10.1073/pnas.192461099 . PMC 129438. PMID 12218188 .
^ ab Blank C, Brown I, Peterson AC, Spiotto M, Iwai Y, Honjo T, Gajewski TF (февраль 2004 г.). "PD-L1/B7H-1 ингибирует эффекторную фазу отторжения опухоли трансгенными CD8+ T-клетками с рецептором Т-клеток (TCR)". Cancer Research . 64 (3): 1140–5. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3259 . PMID 14871849.
^ Нишимура Х., Нос М., Хиай Х., Минато Н., Хондзё Т. (август 1999 г.). «Развитие аутоиммунных заболеваний, подобных волчанке, путем нарушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM». Иммунитет . 11 (2): 141–51. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80089-8 . PMID 10485649.
^ Нисимура Х, Окадзаки Т, Танака Ю, Накатани К, Хара М, Мацумори А, Сасаяма С, Мидзогучи А, Хиаи Х, Минато Н, Хондзё Т (январь 2001 г.). «Аутоиммунная дилатационная кардиомиопатия у мышей с дефицитом рецептора PD-1». Наука . 291 (5502): 319–22. Бибкод : 2001Sci...291..319N. дои : 10.1126/science.291.5502.319. ПМИД 11209085.
^ Carter L, Fouser LA, Jussif J, Fitz L, Deng B, Wood CR, Collins M, Honjo T, Freeman GJ, Carreno BM (март 2002 г.). "PD-1:PD-L-ингибиторный путь влияет как на CD4(+), так и на CD8(+) Т-клетки и преодолевается IL-2". European Journal of Immunology . 32 (3): 634–43. doi : 10.1002/1521-4141(200203)32:3<634::AID-IMMU634>3.0.CO;2-9 . PMID 11857337.
^ Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, Freeman GJ, Ahmed R (февраль 2006 г.). «Восстановление функции истощенных Т-клеток CD8 во время хронической вирусной инфекции». Nature . 439 (7077): 682–7. Bibcode :2006Natur.439..682B. doi :10.1038/nature04444. PMID 16382236. S2CID 205210800.
^ Охигаси Ю, Шо М, Ямада Ю, Цуруи Ю, Хамада К, Икеда Н, Мизуно Т, Ёрики Р, Касидзука Х, Яне К, Цусима Ф, Оцуки Н, Ягита Х, Адзума М, Накадзима Ю (апрель 2005 г.). «Клиническое значение экспрессии лиганда-1 запрограммированной смерти-1 и лиганда-2 запрограммированной смерти-1 при раке пищевода человека». Клинические исследования рака . 11 (8): 2947–53. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469 . ПМИД 15837746.
^ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, Hill BJ, Noto A, Ancuta P, Peretz Y, Fonseca SG, Van Grevenynghe J, Boulassel MR, Bruneau J, Shoukry NH, Routy JP, Douek DC, Haddad EK, Sekaly RP (апрель 2010 г.). «Продукция интерлейкина-10, вызванная запрограммированной смертью-1, моноцитами ухудшает активацию Т-клеток CD4+ во время ВИЧ-инфекции». Nature Medicine . 16 (4): 452–9. doi :10.1038/nm.2106. PMC 4229134 . PMID 20208540.
^ Pauken KE, Wherry EJ (2015). «Преодоление истощения Т-клеток при инфекции и раке». Trends in Immunology . 36 (4): 265–76. doi :10.1016/j.it.2015.02.008. PMC 4393798. PMID 25797516 .
^ Мюллер Т., Браун М., Дитрих Д., Актекин С., Хёфт С., Кристиансен Г. и др. (август 2017 г.). «PD-L1: новый прогностический биомаркер при плоскоклеточной карциноме головы и шеи». Oncotarget . 8 (32): 52889–52900. doi :10.18632/oncotarget.17547. PMC 5581079 . PMID 28881780. - "Рисунок 1 - доступно по лицензии: Creative Commons Attribution 3.0 Unported"
^ Wang X, Teng F, Kong L, Yu J (август 2016 г.). «Экспрессия PD-L1 при раке человека и ее связь с клиническими результатами». OncoTargets and Therapy . 9 : 5023–39. doi : 10.2147/OTT.S105862 . PMC 4990391. PMID 27574444 .
^ Гандини С., Масси Д., Мандала М. (апрель 2016 г.). «Экспрессия PD-L1 у онкологических больных, получающих антитела против PD-1/PD-L1: систематический обзор и метаанализ». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 100 : 88–98. doi : 10.1016/j.critrevonc.2016.02.001. PMID 26895815.
^ Вебер Дж. (октябрь 2010 г.). «Белки иммунных контрольных точек: новая терапевтическая парадигма для рака — доклинические данные: блокада CTLA-4 и PD-1». Семинары по онкологии . 37 (5): 430–9. doi :10.1053/j.seminoncol.2010.09.005. PMID 21074057.
^ Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, Sosman JA, McDermott DF, Powderly JD, Gettinger SN, Kohrt HE, Horn L, Lawrence DP, Rost S, Leabman M, Xiao Y, Mokatrin A, Koeppen H, Hegde PS, Mellman I, Chen DS, Hodi FS (ноябрь 2014 г.). «Прогностические корреляты ответа на антитело MPDL3280A против PD-L1 у онкологических больных». Nature . 515 (7528): 563–7. Bibcode :2014Natur.515..563H. doi :10.1038/nature14011. PMC 4836193 . PMID 25428504.
^ Snyder A, Makarov V, Merghoub T, Yuan J, Zaretsky JM, Desrichard A, Walsh LA, Postow MA, Wong P, Ho TS, Hollmann TJ, Bruggeman C, Kannan K, Li Y, Elipenahli C, Liu C, Harbison CT, Wang L, Ribas A, Wolchok JD, Chan TA (декабрь 2014 г.). «Генетическая основа клинического ответа на блокаду CTLA-4 при меланоме». The New England Journal of Medicine . 371 (23): 2189–99. doi :10.1056/nejmoa1406498. PMC 4315319. PMID 25409260 .
^ Buchbinder EI, Desai A (февраль 2016 г.). «CTLA-4 и PD-1 пути: сходства, различия и последствия их ингибирования». American Journal of Clinical Oncology . 39 (1): 98–106. doi :10.1097/COC.00000000000000239. PMC 4892769. PMID 26558876 .
^ ab Curran MA, Montalvo W, Yagita H, Allison JP (март 2010 г.). «Комбинированная блокада PD-1 и CTLA-4 расширяет инфильтрирующие Т-клетки и уменьшает регуляторные Т- и миелоидные клетки в опухолях меланомы B16». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (9): 4275–80. Bibcode : 2010PNAS..107.4275C. doi : 10.1073/pnas.0915174107 . PMC 2840093. PMID 20160101 .
^ Sliwkowski MX, Mellman I (сентябрь 2013 г.). «Антитела в терапии рака». Science . 341 (6151): 1192–8. Bibcode :2013Sci...341.1192S. doi :10.1126/science.1241145. PMID 24031011. S2CID 29830409.
^ ab Chen DS, Mellman I (июль 2013 г.). «Онкология встречает иммунологию: цикл рак-иммунитет». Иммунитет . 39 (1): 1–10. doi : 10.1016/j.immuni.2013.07.012 . PMID 23890059.
^ abcd Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM (май 2016 г.). «Механизм-управляемые биомаркеры для управления блокадой иммунных контрольных точек при терапии рака». Nature Reviews. Cancer . 16 (5): 275–87. doi :10.1038/nrc.2016.36. PMC 5381938. PMID 27079802 .
^ Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M (июнь 2012 г.). «Безопасность, активность и иммунные корреляты антитела против PD-1 при раке». The New England Journal of Medicine . 366 (26): 2443–54. doi : 10.1056/NEJMoa1200690. PMC 3544539. PMID 22658127 .
Эндрю Поллак (1 июня 2012 г.). «Лекарство помогает системе защиты бороться с раком» . The New York Times .
^ "FDA одобряет препарат Кейтруда для лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях". Пресс-релиз Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 2 октября 2015 г.
^ Keam, SJ (2019). «Торипалимаб: первое глобальное одобрение». Drugs . 79 (5): 573–578. doi : 10.1007/s40265-019-01076-2 . PMID 30805896.
^ "FDA одобряет toripalimab-tpzi для лечения назофарингеальной карциномы". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 27 октября 2023 г.
^ Porichis F, Kaufmann DE (март 2012). «Роль PD-1 в патогенезе ВИЧ и как мишень для терапии». Current HIV/AIDS Reports . 9 (1): 81–90. doi :10.1007/s11904-011-0106-4. PMC 3731769. PMID 22198819 .
^ Chew GM, Fujita T, Webb GM, Burwitz BJ, Wu HL, Reed JS, Hammond KB, Clayton KL, Ishii N, Abdel-Mohsen M, Liegler T, Mitchell BI, Hecht FM, Ostrowski M, Shikuma CM, Hansen SG, Maurer M, Korman AJ, Deeks SG, Sacha JB, Ndhlovu LC (январь 2016 г.). "TIGIT маркирует истощенные Т-клетки, коррелирует с прогрессированием заболевания и служит мишенью для восстановления иммунитета при ВИЧ- и SIV-инфекции". PLOS Pathogens . 12 (1): e1005349. doi : 10.1371/journal.ppat.1005349 . PMC 4704737 . PMID 26741490.
^ ab Velu V, Shetty RD, Larsson M, Shankar EM (февраль 2015 г.). «Роль коингибиторного пути PD-1 в ВИЧ-инфекции и потенциальные терапевтические возможности». Retrovirology . 12 : 14. doi : 10.1186/s12977-015-0144-x . PMC 4340294 . PMID 25756928.
^ ab Baruch K, Deczkowska A, Rosenzweig N, Tsitsou-Kampeli A, Sharif AM, Matcovitch-Natan O, Kertser A, David E, Amit I, Schwartz M (февраль 2016 г.). «Блокада иммунной контрольной точки PD-1 снижает патологию и улучшает память в мышиных моделях болезни Альцгеймера». Nature Medicine . 22 (2): 135–7. doi :10.1038/nm.4022. PMID 26779813. S2CID 20699898.
^ Kurnellas MP, Adams CM, Sobel RA, Steinman L, Rothbard JB (апрель 2013 г.). «Амилоидные фибриллы, состоящие из гексамерных пептидов, ослабляют нейровоспаление». Science Translational Medicine . 5 (179): 179ra42. doi :10.1126/scitranslmed.3005681. PMC 3684024 . PMID 23552370.
^ Kurnellas MP, Ghosn EE, Schartner JM, Baker J, Rothbard JJ, Negrin RS, Herzenberg LA, Fathman CG, Steinman L, Rothbard JB (декабрь 2015 г.). «Амилоидные фибриллы активируют лимфоциты B-1a для облегчения воспалительного заболевания мозга». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (49): 15016–23. Bibcode : 2015PNAS..11215016K. doi : 10.1073/pnas.1521206112 . PMC 4679000. PMID 26621719 .
^ Курнеллас MP, Шартнер JM, Фатман CG, Джаггер A, Штейнман L, Ротбард JB (август 2014 г.). «Механизмы действия терапевтических амилоидогенных гексапептидов при улучшении состояния при воспалительных заболеваниях мозга». Журнал экспериментальной медицины . 211 (9): 1847–56. doi :10.1084/jem.20140107. PMC 4144739. PMID 25073790 .
Дальнейшее чтение
Vibhakar R, Juan G, Traganos F, Darzynkiewicz Z, Finger LR (апрель 1997 г.). "Вызванная активацией экспрессия гена человеческой запрограммированной смерти-1 в Т-лимфоцитах". Experimental Cell Research . 232 (1): 25–8. doi :10.1006/excr.1997.3493. PMID 9141617.
Finger LR, Pu J, Wasserman R, Vibhakar R, Louie E, Hardy RR, Burrows PD, Billips LG (сентябрь 1997 г.). "Человеческий ген PD-1: полная кДНК, геномная организация и регулируемая развитием экспрессия в предшественниках В-клеток". Gene . 197 (1–2): 177–87. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00260-6 . PMID 9332365.
Иваи Ю, Окадзаки Т, Нисимура Х, Кавасаки А, Ягита Х, Хондзё Т (октябрь 2002 г.). «Микроанатомическая локализация PD-1 в миндалинах человека». Письма по иммунологии . 83 (3): 215–20. дои : 10.1016/S0165-2478(02)00088-3. ПМИД 12095712.
Прокунина Л, Кастильехо-Лопес С, Оберг Ф, Гуннарссон И, Берг Л, Магнуссон В, Брукс А.Дж., Тентлер Д, Кристьянсдоттир Х, Грёндаль Г, Болстад А.И., Свенгссон Е, Лундберг И, Стурфельт Г, Йонссен А, Трудссон Л, Лима Дж., Алькосер-Варела Х., Йонссон Р., Гилленстен У.Б., Харли Дж.Б., Аларкон-Сеговия Д., Стейнссон К., Аларкон-Рикельме М.Э. (декабрь 2002 г.). «Регуляторный полиморфизм PDCD1 связан с восприимчивостью к системной красной волчанке у людей». Природная генетика . 32 (4): 666–9. дои : 10.1038/ng1020. PMID 12402038. S2CID 20496046.
Bennett F, Luxenberg D, Ling V, Wang IM, Marquette K, Lowe D, Khan N, Veldman G, Jacobs KA, Valge-Archer VE, Collins M, Carreno BM (январь 2003 г.). «Включение Program death-1 при активации TCR оказывает различное влияние на костимуляцию и пролиферацию, вызванную цитокинами: ослабление ответов ICOS, IL-4 и IL-21, но не CD28, IL-7 и IL-15». Журнал иммунологии . 170 (2): 711–8. doi : 10.4049/jimmunol.170.2.711 . PMID 12517932.
Wang S, Bajorath J, Flies DB, Dong H, Honjo T, Chen L (май 2003 г.). «Молекулярное моделирование и функциональное картирование B7-H1 и B7-DC разъединяют костимулирующую функцию от взаимодействия PD-1». Журнал экспериментальной медицины . 197 (9): 1083–91. doi :10.1084/jem.20021752. PMC 2193977. PMID 12719480 .
Ёнгнак П., Козоно И., Козоно Х., Иваи Х., Оцуки Н., Джин Х., Омура К., Ягита Х., Пардолл Д.М., Чен Л., Адзума М. (август 2003 г.). «Дифференциальные свойства связывания B7-H1 и B7-DC с запрограммированной смертью-1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 307 (3): 672–7. дои : 10.1016/S0006-291X(03)01257-9. ПМИД 12893276.
Nielsen C, Hansen D, Husby S, Jacobsen BB, Lillevang ST (декабрь 2003 г.). «Связь предполагаемого регуляторного полиморфизма гена PD-1 с восприимчивостью к диабету 1 типа». Tissue Antigens . 62 (6): 492–7. doi :10.1046/j.1399-0039.2003.00136.x. PMID 14617032.
Prokunina L, Gunnarsson I, Sturfelt G, Truedsson L, Seligman VA, Olson JL, Seldin MF, Criswell LA, Alarcón-Riquelme ME (январь 2004 г.). «Системная красная волчанка-ассоциированный полиморфизм PDCD1 PD1.3A при волчаночном нефрите». Артрит и ревматизм . 50 (1): 327–8. doi :10.1002/art.11442. PMID 14730631.
Lin SC, Yen JH, Tsai JJ, Tsai WC, Ou TT, Liu HW, Chen CJ (март 2004 г.). «Связь полиморфизма гена запрограммированной смерти 1 с развитием ревматоидного артрита, но не системной красной волчанки». Артрит и ревматизм . 50 (3): 770–5. doi :10.1002/art.20040. PMID 15022318.
Prokunina L, Padyukov L, Bennet A, de Faire U, Wiman B, Prince J, Alfredsson L, Klareskog L, Alarcón-Riquelme M (июнь 2004 г.). «Ассоциация аллеля PD-1.3A гена PDCD1 у пациентов с ревматоидным артритом, отрицательных по ревматоидному фактору, и общего эпитопа». Артрит и ревматизм . 50 (6): 1770–3. doi :10.1002/art.20280. PMID 15188352.
Sanghera DK, Manzi S, Bontempo F, Nestlerode C, Kamboh MI (октябрь 2004 г.). «Роль интронного полиморфизма в гене PDCD1 с риском спорадической системной красной волчанки и возникновением антифосфолипидных антител». Human Genetics . 115 (5): 393–8. doi :10.1007/s00439-004-1172-0. PMID 15322919. S2CID 8562917.
Nielsen C, Laustrup H, Voss A, Junker P, Husby S, Lillevang ST (2005). «Предполагаемый регуляторный полиморфизм PD-1 связан с нефропатией в популяционной когорте пациентов с системной красной волчанкой». Lupus . 13 (7): 510–6. doi :10.1191/0961203303lu1052oa. PMID 15352422. S2CID 33705026.
Johansson M, Arlestig L, Möller B, Rantapää-Dahlqvist S (июнь 2005 г.). «Связь полиморфизма PDCD1 с почечными проявлениями системной красной волчанки». Артрит и ревматизм . 52 (6): 1665–9. doi :10.1002/art.21058. PMID 15934088.
Nielsen C, Ohm-Laursen L, Barington T, Husby S, Lillevang ST (июнь 2005 г.). «Альтернативные варианты сплайсинга гена PD-1 человека». Cellular Immunology . 235 (2): 109–16. doi :10.1016/j.cellimm.2005.07.007. PMID 16171790.
Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, Lanfranco AR, Braunstein I, Kobayashi SV, Linsley PS, Thompson CB, Riley JL (ноябрь 2005 г.). «Рецепторы CTLA-4 и PD-1 ингибируют активацию Т-клеток различными механизмами». Молекулярная и клеточная биология . 25 (21): 9543–53. doi :10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005. PMC 1265804. PMID 16227604 .
Kobayashi M, Kawano S, Hatachi S, Kurimoto C, Okazaki T, Iwai Y, Honjo T, Tanaka Y, Minato N, Komori T, Maeda S, Kumagai S (ноябрь 2005 г.). «Повышенная экспрессия программируемой смерти-1 (PD-1)/PD-L1 в слюнных железах пациентов с синдромом Шегрена». Журнал ревматологии . 32 (11): 2156–63. PMID 16265694.
