stringtranslate.com

ALOX15

Арахидонат 15-липоксигеназа европейского кролика

ALOX15 (также называемая арахидонат 15-липоксигеназой, 15-липоксигеназой-1, 15-LO-1, 15-LOX-1), как и другие липоксигеназы , является основным ферментом в метаболизме полиненасыщенных жирных кислот в широкий спектр физиологически и патологически важных продуктов. ▼ Функция гена

Келавкар и Бадр (1999) заявили, что продукт гена ALOX15 участвует в противовоспалительных процессах, ремоделировании мембран и развитии рака/метастазировании. Келавкар и Бадр (1999) описали эксперименты, дающие данные, которые подтверждают гипотезу о том, что потеря гена TP53 или активность усиления функции в результате экспрессии его мутантных форм регулирует активность промотора ALOX15 у человека и мыши, хотя и направленно противоположным образом. Эти исследования определили прямую связь между активностью гена ALOX15 и установленным геном-супрессором опухоли, расположенным в непосредственной близости хромосом. Келавкар и Бадр (1999) назвали это доказательством того, что 15-липоксигеназа является геном-мутатором. ▼ Картирование

С помощью ПЦР-анализа панели соматической гибридной ДНК человека и хомяка Фанк и др. (1992) продемонстрировали, что гены 12-липоксигеназы и 15-липоксигеназы расположены на 17-й хромосоме человека, тогда как наиболее неродственная липоксигеназа (5-липоксигеназа) была картирована на 10-й хромосоме.

Келавкар и Бадр (1999) заявили, что ген ALOX15 отображается в 17p13.3 в непосредственной близости от гена-супрессора опухолей TP53 (191170). У людей он кодируется геном ALOX15, расположенным на хромосоме 17p 13.3. [5] Этот ген размером 11 килопар оснований состоит из 14 экзонов и 13 интронов, кодирующих белок массой 75 килодальтон , состоящий из 662 аминокислот. 15-LO следует отличать от другого человеческого фермента 15-липоксигеназы, ALOX15B (также называемого 15-липоксигеназой-2). [6] Ортологи ALOX15, называемые Alox15, широко распространены у животных и растений, но обычно имеют другую активность фермента и производят несколько иные продукты, чем ALOX15.

Номенклатура

Человеческий ALOX15 изначально назывался арахидонат-15-липоксигеназой или 15-липоксигеназой, но последующие исследования обнаружили второй человеческий фермент с активностью 15-липоксигеназы, а также различные ферменты млекопитающих Alox15, не являющиеся людьми, которые тесно связаны с человеческим ALOX15 и, следовательно, являются его ортологами . Многие из последних ферментов Alox15, тем не менее, обладают преимущественно или исключительно 12-липоксигеназной активностью, а не 15-липоксигеназой. Следовательно, человеческий ALOX15 теперь называют арахидонат-15-липоксигеназой-1, 15-липоксигеназой-1, 15-LOX-1, 15-LO-1, человеческой 12/15-липоксигеназой, лейкоцитарным типом арахидонат-12-липоксигеназы или арахидонат омега-6 липоксигеназы. Вторая обнаруженная человеческая 15-липоксигеназа, продукт гена ALOX15B , называется ALOX15B, арахидонат 15-липоксигеназа 2, 15-липоксигеназа-2, 15-LOX-2, 15-LO-2, арахидонат 15-липоксигеназа типа II, арахидонат 15-липоксигеназа второго типа и арахидонат 15-липоксигеназа; а ортологи человеческой ALOX15 у мышей, крыс и кроликов, которые на 74–81 % идентичны человеческому ферменту, обычно называются Alox15, 12/15-липоксигеназа, 12/15-LOX или 12/15-LO). [5] [6]

Оба гена человека ALOX15 и ALOX15B расположены на хромосоме 17; их белковые продукты имеют идентичность аминокислотной последовательности всего ~38%; они также различаются по полиненасыщенным жирным кислотам , которые они предпочитают в качестве субстратов, и демонстрируют различные профили продуктов при воздействии на одни и те же субстраты. [6] [7]

Распределение в тканях

Человеческий белок ALOX15 высоко экспрессируется в циркулирующих эозинофилах и ретикулоцитах крови , клетках, эпителиальных клетках бронхиальных дыхательных путей, эпителиальных клетках молочной железы, клетках Рида-Штернберга лимфомы Ходжкина , эпителиальных клетках роговицы и дендритных клетках ; он менее сильно экспрессируется в альвеолярных макрофагах , тканевых тучных клетках , тканевых фибробластах , циркулирующих нейтрофилах крови , сосудистых эндотелиальных клетках , клетках синовиальной оболочки суставов , семенной жидкости , клетках эпителия предстательной железы и эпителиальных клетках протоков молочной железы. [8] [9] [10] [11]

Распределение Alox15 у приматов и, в частности, грызунов значительно отличается от распределения человеческого ALOX15; это, наряду с различным образованием их основного продукта (например, 12-HETE вместо 15-HETE), затруднило экстраполяцию результатов функций Alox15 в моделях крыс, мышей или кроликов на функцию ALOX15 у людей. [6]

Активность ферментов

Липоксигеназная активность

Ферменты ALOX15 и Alox15 являются негемовыми, железосодержащими диоксигеназами . Они обычно катализируют присоединение молекулярного кислорода O
2как пероксидный остаток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые содержат две двойные связи углерод-углерод , которые для человеческого ALOX15 расположены между углеродами 10 и 9 и 7 и 6, если считать в обратном порядке от последнего или омега (т. е. ω) углерода на метильном конце ПНЖК (эти атомы углерода также называются ω–10 и ω–9 и ω–7 и ω–6). В ПНЖК, которые не имеют третьей двойной связи углерод-углерод между их атомами углерода ω–13 и ω–12, человеческий ALOX15 образует ω–6 пероксидные промежуточные соединения; в ПНЖК, которые имеют эту третью двойную связь, человеческий ALOX15 образует ω–6 пероксидный промежуточный продукт, но также и небольшие количества ω–9 пероксидного промежуточного продукта. Ферменты грызунов Alox15, напротив, производят почти исключительно ω–9 пероксидные промежуточные продукты. Одновременно ферменты ALOX15 и Alox15 грызунов перестраивают двойные связи углерод-углерод, чтобы привести их в конфигурацию 1 S -гидрокси-2 E ,4 Z -диена . Ферменты ALOX15 и Alox15 действуют с высокой степенью стереоспецифичности , образуя продукты, которые располагают остаток гидроперокси в конфигурации S стереоизомера . [12]

Активность липогидропероксидазы

Человеческий ALOX15 также может преобразовывать промежуточный продукт перокси ПНЖК в циклический эфир с трехатомным кольцом, т.е. промежуточный продукт эпоксида , который подвергается атаке молекулы воды с образованием продуктов эпокси-гидрокси ПНЖК. [6] Эоксины стимулируют сосудистую проницаемость в системе модели эндотелия сосудов человека ex vivo. [13]

Активность лейкотриенсинтазы

Эпоксид ПНЖК арахидоновой кислоты, вырабатываемый ALOX15 - эоксин А4, также может конъюгироваться с глутатионом с образованием эоксина В4, продукт которого может далее метаболизироваться в эоксин С4 и эоксин D4. [6]

Субстраты, метаболиты субстратов и активность метаболитов

Среди их физиологических субстратов, человеческие и грызунские ферменты ALOX15 действуют на линолевую кислоту , альфа-линоленовую кислоту , гамма-линоленовую кислоту , арахидоновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту , когда они представлены не только в виде свободных кислот, но и когда включены в виде эфиров в фосфолипиды , глицериды или эфиры холестерина . Человеческий фермент особенно активен в отношении линолевой кислоты, предпочитая ее арахидоновой кислоте. Он менее активен в отношении ПНЖК, которые являются эфирами в пределах указанных липидов. [6]

Арахидоновая кислота

Арахидоновая кислота (AA) имеет двойные связи между атомами углерода 5-6, 8-9, 11-12 и 14-15; эти двойные связи находятся в цис- или Z -конфигурации, а не в транс- или E -конфигурации. ALOX15 добавляет гидропероксидный остаток к AA на атомах углерода 15 и, в меньшей степени, на атомах углерода 12, образуя 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновую кислоту (15( S )-HpETE) и 12( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,10 E ,14Z-эйкозатетраеновую кислоту (12( S )-HpETE); очищенный фермент производит 15( S )-HpETE и 12( S )-HpETE в соотношении продуктов ~4-9 к 1. [14] Оба продукта могут быть быстро восстановлены вездесущими клеточными ферментами глутатионпероксидазы до их соответствующих гидроксианалогов, 15( S )-HETE и 12( S )-HETE . 15( S )-HpETE и 15( S )-HETE связываются с лейкотриеновым рецептором B4 2 и активируют его , активируют гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом , и при высоких концентрациях заставляют клетки генерировать токсичные активные формы кислорода ; один или несколько из этих эффектов могут быть, по крайней мере, частично ответственны за их способность стимулировать воспалительные реакции, изменять рост различных времен линий клеток рака человека, сокращать различные типы кровеносных сосудов и стимулировать патологический фиброз в легочных артериях и печени (см. 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота § 15(S)-HpETE и 15(S)-HETE ). 15( S )-HpETE и 15( S )-HETE этерифицируются в мембранные фосфолипиды , где они могут храниться и впоследствии высвобождаться во время стимуляции клеток. В качестве одного из аспектов этой обработки два продукта постепенно этерифицируются в фосфолипидах мембран митохондрий во время созревания эритроцитов и, таким образом , могут служить сигналом для деградации митохондрий и созревания этих предшественников в эритроциты у мышей. Этот путь действует вместе с двумя другими путями удаления митохондрий и, следовательно, не является необходимым для созревания эритроцитов у мышей. [6]

15-( S )-HpETE и 15( S )-HETE могут далее метаболизироваться в различные биоактивные продукты, включая:

Второстепенные продукты ALOX15, 12-( S )-HpETE и 12( S )-HETE, обладают широким спектром активности. Один или оба из этих соединений стимулируют клетки, связываясь с двумя рецепторами, сопряженными с G-белком , GPR31 и лейкотриеновым рецептором B4 2 , и активируя их ; 12( S )-HETE также действует как антагонист рецептора , связываясь с рецептором тромбоксана, но не стимулируя его, тем самым ингибируя действие тромбоксана A2 и простагландина H2 (см. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота § Цели рецепторов и механизмы действия ). Как минимум частичное следствие этих направленных на рецепторы действий, один или оба продукта ALOX15 проявляют провоспалительную, диабето-индуцирующую и вазодилатирующую активность в животных моделях; активность, способствующую развитию рака, на культивируемых раковых клетках человека; и другие действия (см. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота § Активность и возможное клиническое значение ). Оба продукта также далее метаболизируются в различные биоактивные продукты, включая:

Докозагексаеновая кислота

Человеческий ALOX15 метаболизирует докозагексаеновую кислоту (DHA) в 17 S -гидроперокси-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -докозагексаеновую кислоту (17 S -HpDHA) и 17 S -гидрокси-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -докозагексаеновую кислоту (17 S -HDHA). [16] Один или оба из этих продуктов стимулируют линии клеток молочной железы и простаты человека к пролиферации в культуре, а 17 S -HDHA обладает мощной специализированной проразрешающей медиаторной активностью (см. Специализированные проразрешающие медиаторы § Резольвины, полученные из DHA ). [17] [18] [19] [20] Один или оба из этих продуктов могут далее метаболизироваться ферментативно в:

Эйкозапентаеновая кислота

Человеческий ALOX15 метаболизирует эйкозапентаеновую кислоту в 15 S -гидроперокси-5 Z ,8 Z , 11 Z , 13 E ,17 E -эйкозапентаеновую кислоту (15 S -HpEPA) и 15 S -гидрокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,17 E -эйкозапентаеновую кислоту (15 S -HEPA); 15 S -HEPA ингибирует ALOX5 -зависимую продукцию провоспалительного медиатора LTB4 в клетках и, таким образом, может выполнять противовоспалительную функцию. [21] Эти продукты могут далее метаболизироваться в:

n-3 докозапентаеновая кислота

Клетки человека и ткани мышей метаболизируют n-3 докозапентаеновую кислоту (т. е. 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -докозапентаеновую кислоту или клупанодоновую кислоту ) в ряд продуктов, которые были классифицированы как специализированные медиаторы прорезольвина. Основываясь на аналогии с метаболизмом докозагексаеновой кислоты в разрешающих D, предполагается, что 15-липоксигеназа, скорее всего ALOX15 у людей, вносит вклад в этот метаболизм. Эти продукты, называемые n-3 Resolven D (RvD n-3 's), являются:

Линолевая кислота

Человеческий 15-LOX-1 предпочитает линолевую кислоту арахидоновой кислоте в качестве своего основного субстрата, окисляя ее по углероду 13 с образованием 13( S )-гидроперокси-9 Z ,11 E -октадеценовой кислоты (13-HpODE или 13( S )-HpODE), которая затем может быть восстановлена ​​до соответствующего гидроксипроизводного, 13( S )-HODE или 13-HODE (см. 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота ). В дополнение к 13( S )-HpODE, нечеловеческие ортологи 15-LOX1, такие как мышиный 12/15-LOX и соевый 15-LOX, метаболизируют линолевую кислоту в 9-гидроперокси-10 E , 12 Z -октадеценовую кислоту (9-HpODE или 9( S )-HpODE), которая быстро превращается в 9( S )-HODE (9-HODE) (см. 9-гидроксиоктадекадиеновая кислота ). [22] [23] 13( S )-HODE действует через рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом , и рецепторы TRPV1 и GPR132 человека, стимулируя различные реакции, связанные с созреванием моноцитов, липидным метаболизмом и активацией нейронов (см. 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота § Активности ); 9( S )-HODE является маркером заболеваний, связанных с окислительным стрессом , и может способствовать этому заболеванию, а также восприятию боли и атеросклерозу (см. 9-гидроксиоктадекадиеновая кислота § Биологическая и клиническая значимость 9-HODE). Два HODE могут далее метаболизироваться в их кетоны , 13-оксо-9 Z ,11 E -октадеценовую кислоту и 9-оксо-10 E , 12 Z -октадеценовую кислоту; эти кетоны были вовлечены в качестве биомаркеров и возможных факторов воспалительного компонента атеросклероза, болезни Альцгеймера , стеатогепатита и других патологических состояний. [24]

Дигомо-γ-линоленовая кислота

Человеческие нейтрофилы, предположительно, используя свой ALOX 15, метаболизируют дигомо-γ-линоленовую кислоту (8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатриеновую кислоту) в 15 S -гидроперокси-8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатриеновую кислоту и 15 S -гидрокси-8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатриеновую кислоту (15 S -HETrE). 15 S -HETrE обладает противовоспалительной активностью. [21] [25]

Исследования генной манипуляции

Мыши, у которых был дефицит гена 12/15-липоксигеназы (Alox15), демонстрируют длительную воспалительную реакцию наряду с различными другими аспектами патологически усиленной воспалительной реакции в экспериментальных моделях повреждения роговицы , воспаления дыхательных путей и перитонита . Эти мыши также демонстрируют ускоренную скорость прогрессирования атеросклероза, тогда как мыши, у которых была повышена экспрессия 12/15-липоксигеназы, демонстрируют замедленную скорость развития атеросклероза. Кролики, у которых наблюдалась повышенная экспрессия Alox15, продемонстрировали снижение разрушения тканей и потери костной массы в модели пародонтита . Наконец, контрольные мыши, но не мыши с дефицитом 12/15-липоксигеназы, отреагировали на введение эйкоспентаеновой кислоты, уменьшив количество поражений в модели эндометриоза . [26] Эти исследования показывают, что подавление воспаления является основной функцией 12/15-липоксигеназы и специализированных проразрешающих медиаторов, которые она вырабатывает у грызунов; Хотя 12/15-липоксигеназа грызунов отличается от человеческого ALOX15 по профилю метаболитов ПНЖК, которые она производит, а также по различным другим параметрам (например, распределению в тканях), эти генетические исследования позволяют предположить, что человеческий ALOX15 и специализированные проразрешающие медиаторы, которые он производит, могут играть аналогичную важную противовоспалительную функцию у людей.

Клиническое значение

Воспалительные заболевания

Огромное и растущее число исследований на животных моделях предполагает, что 15-LOX-1 и его метаболиты липоксин, резолвин и протектин (см. Специализированные проразрешающие медиаторы ) ингибируют, ограничивают и устраняют различные воспалительные заболевания, включая пародонтит , перитонит , сепсис и другие воспалительные реакции, вызванные патогенами; при экземе , артрите , астме , муковисцидозе , атеросклерозе и воспалении жировой ткани; при резистентности к инсулину , которая возникает при ожирении, связанном с диабетом и метаболическим синдромом ; и при болезни Альцгеймера . [27] [28] [29] [30] [31] Хотя эти исследования еще не были продемонстрированы для переноса на заболевания человека, синтетические резолвины и липоксины первого и второго поколения, которые в отличие от своих природных аналогов относительно устойчивы к метаболической инактивации, были созданы и испытаны в качестве ингибиторов воспаления на животных моделях. [32] Эти синтетические аналоги могут оказаться клинически полезными для лечения указанных воспалительных заболеваний человека.

Метаболизируя полиненасыщенные жирные кислоты ω-3, эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту, в 17-HpDHA, 17-HDHA, а также резольвины и протектины, метаболическое действие 15-LOX-1, как полагают, является одним из механизмов, посредством которых полиненасыщенные жирные кислоты ω-3, содержащиеся в пище, в частности рыбий жир , действуют на уменьшение воспаления, заболеваний, связанных с воспалением, и некоторых видов рака. [11] [27]

Астма

15-LOX-1 и его метаболиты 5-оксо-15-гидрокси-ETE и эоксин были предложены в качестве потенциальных факторов и, следовательно, целей для будущего изучения и лечения астмы , вызванной человеческими аллергенами , астмы, вызванной аспирином, и, возможно, других аллергических заболеваний. [33] [34]

Рак

При колоректальном раке, раке молочной железы и раке почек уровни 15-LOX-1 низкие или отсутствуют по сравнению с нормальными тканями рака и/или эти уровни резко снижаются по мере прогрессирования рака. [10] [27] [35] Эти результаты, а также исследование трансгена 15-LOX-1 при раке толстой кишки у мышей [36] предполагают, но не доказывают [37] , что 15-LOX-1 является супрессором опухолей .

Считается, что 15-LOX-1, метаболизируя ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты, эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту, в липоксины и резольвины, является одним из механизмов, посредством которых ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты, содержащиеся в пище, в частности рыбий жир, могут снижать заболеваемость и/или прогрессирование некоторых видов рака. [27] Действительно, способность докозагексаеновой кислоты подавлять рост культивируемых клеток рака предстательной железы человека полностью зависит от экспрессии 15-LOX-1 этими клетками и появляется из-за продукции этим ферментом метаболитов докозагексаеновой кислоты, таких как 17(S)-HpETE, 17(S)-HETE и/или, и, возможно, изомера протектина DX (10S,17S-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-докозагексаеновая кислота) [11] [16]

Kelavkar et.al показали, что аберрантная сверхэкспрессия 15-LO-1 происходит в человеческом РПЖ, особенно при РПЖ высокой степени злокачественности, и при простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени злокачественности (HGPIN), и что мышиный ортолог увеличивается в генетически модифицированных мышиных (GEM) моделях РПЖ на основе SV40, таких как LADY и трансгенная аденокарцинома простаты мыши. Направленная сверхэкспрессия h15-LO-1 (гена, сверхэкспрессируемого в человеческом РПЖ и HGPIN) в простате мыши достаточна для стимуляции эпителиальной пролиферации и развития mPIN. Эти результаты подтверждают, что 15-LO-1 играет роль в инициации опухоли простаты и является ранней целью для диетических или других профилактических стратегий. Модель мышей FLiMP также должна быть полезна в скрещиваниях с другими моделями GEM для дальнейшего определения комбинаций молекулярных изменений, необходимых для прогрессирования РПЖ. [38]

Примечания

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000161905 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000018924 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Funk CD, Funk LB, FitzGerald GA, Samuelsson B (май 1992). "Характеристика генов 12-липоксигеназы человека". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (9): 3962–6. Bibcode :1992PNAS...89.3962F. doi : 10.1073/pnas.89.9.3962 . PMC 525611 . PMID  1570320. 
  6. ^ abcdefgh Иванов И, Кун Х, Хейдек Д (ноябрь 2015 г.). "Структурная и функциональная биология 15-липоксигеназы-1 арахидоновой кислоты (ALOX15)". Gene . 573 (1): 1–32. doi :10.1016/j.gene.2015.07.073. PMC 6728142 . PMID  26216303. 
  7. ^ Brash AR, Boeglin WE, Chang MS (июнь 1997 г.). «Открытие второй 15S-липоксигеназы у людей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (12): 6148–52. Bibcode : 1997PNAS...94.6148B. doi : 10.1073/pnas.94.12.6148 . PMC 21017. PMID  9177185. 
  8. ^ Claesson HE (сентябрь 2009 г.). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–5. doi :10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003. PMID  19130894.
  9. ^ Jiang WG, Watkins G, Douglas-Jones A, Mansel RE (апрель 2006 г.). «Снижение изоформ 15-липоксигеназы (15-LOX)-1 и 15-LOX-2 при раке груди человека». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 74 (4): 235–45. doi :10.1016/j.plefa.2006.01.009. PMID  16556493.
  10. ^ ab Shureiqi I, Wu Y, Chen D, Yang XL, Guan B, Morris JS, Yang P, Newman RA, Broaddus R, Hamilton SR, Lynch P, Levin B, Fischer SM, Lippman SM (декабрь 2005 г.). «Критическая роль 15-липоксигеназы-1 в терминальной дифференцировке колоректальных эпителиальных клеток и опухолегенезе». Cancer Research . 65 (24): 11486–92. doi :10.1158/0008-5472.can-05-2180. PMC 1564070 . PMID  16357157. 
  11. ^ abc Hu Y, Sun H, O'Flaherty JT, Edwards IJ (январь 2013 г.). "15-липоксигеназа-1-опосредованный метаболизм докозагексаеновой кислоты необходим для сигнализации синдекана-1 и апоптоза в клетках рака простаты". Carcinogenesis . 34 (1): 176–82. doi :10.1093/carcin/bgs324. PMC 3584949 . PMID  23066085. 
  12. ^ Kuhn H, Banthiya S, van Leyen K (апрель 2015 г.). «Липоксигеназы млекопитающих и их биологическая значимость». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 308–30. doi :10.1016/j.bbalip.2014.10.002. PMC 4370320. PMID  25316652 . 
  13. ^ Feltenmark S, Gautam N, Brunnström A, Griffiths W, Backman L, Edenius C, Lindbom L, Björkholm M, Claesson HE (2008). «Эоксины — это провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, вырабатываемые путем 15-липоксигеназы-1 в эозинофилах и тучных клетках человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (2): 680–5. Bibcode : 2008PNAS..105..680F. doi : 10.1073/pnas.0710127105 . PMC 2206596. PMID  18184802 . 
  14. ^ Брайант РВ, Бейли ДжМ, Шеве Т, Рапопорт СМ (июнь 1982 г.). «Позиционная специфичность липоксигеназы ретикулоцитов. Превращение арахидоновой кислоты в 15-S-гидроперокси-эйкозатетраеновую кислоту». Журнал биологической химии . 257 (11): 6050–5. doi : 10.1016/S0021-9258(20)65103-1 . PMID  6804460.
  15. ^ Yokomizo T, Kato K, Hagiya H, Izumi T, Shimizu T (апрель 2001 г.). «Гидроксиэйкозаноиды связываются с лейкотриеновым рецептором B4 с низким сродством и активируют его». Журнал биологической химии . 276 (15): 12454–9. doi : 10.1074/jbc.M011361200 . PMID  11278893.
  16. ^ ab O'Flaherty JT, Hu Y, Wooten RE, Horita DA, Samuel MP, Thomas MJ, Sun H, Edwards IJ (2012). "15-липоксигеназные метаболиты докозагексаеновой кислоты ингибируют пролиферацию и выживание клеток рака простаты". PLOS ONE . ​​7 (9): e45480. Bibcode :2012PLoSO...745480O. doi : 10.1371/journal.pone.0045480 . PMC 3447860 . PMID  23029040. 
  17. ^ Hu Y, Sun H, O'Flaherty JT, Edwards IJ (2013). "15-липоксигеназа-1-опосредованный метаболизм докозагексаеновой кислоты необходим для сигнализации синдекана-1 и апоптоза в клетках рака простаты". Канцерогенез . 34 (1): 176–82. doi :10.1093/carcin/bgs324. PMC 3584949 . PMID  23066085. 
  18. ^ O'Flaherty JT, Wooten RE, Samuel MP, Thomas MJ, Levine EA, Case LD, Akman SA, Edwards IJ (2013). "Метаболиты жирных кислот при быстро пролиферирующем раке молочной железы". PLOS ONE . 8 (5): e63076. Bibcode : 2013PLoSO...863076O. doi : 10.1371/journal.pone.0063076 . PMC 3642080. PMID  23658799 . 
  19. ^ Ramon S, Baker SF, Sahler JM, Kim N, Feldsott EA, Serhan CN, Martínez-Sobrido L, Topham DJ, Phipps RP (2014). «Специализированный проразрешающий медиатор 17-HDHA усиливает опосредованный антителами иммунный ответ против вируса гриппа: новый класс адъювантов?». Журнал иммунологии . 193 (12): 6031–40. doi :10.4049/jimmunol.1302795. PMC 4258475. PMID  25392529 . 
  20. ^ Kim N, Ramon S, Thatcher TH, Woeller CF, Sime PJ, Phipps RP (2016). «Специализированные проразрешающие медиаторы (SPM) ингибируют продукцию IgE В-клетками человека». European Journal of Immunology . 46 (1): 81–91. doi :10.1002/eji.201545673. PMC 4710564. PMID 26474728  . 
  21. ^ ab Ziboh VA, Miller CC, Cho Y (2000). «Метаболизм полиненасыщенных жирных кислот ферментами эпидермиса кожи: генерация противовоспалительных и антипролиферативных метаболитов». Американский журнал клинического питания . 71 (1 Suppl): 361S–6S. doi : 10.1093/ajcn/71.1.361s . PMID  10617998.
  22. ^ Rankin SM, Parthasarathy S, Steinberg D (март 1991). «Доказательства доминирующей роли липоксигеназы(й) в окислении ЛПНП перитонеальными макрофагами мыши». Journal of Lipid Research . 32 (3): 449–56. doi : 10.1016/S0022-2275(20)42068-1 . PMID  1906087.
  23. ^ Veldink GA, Vliegenthart JF, Boldingh J (февраль 1970 г.). «Доказательство ферментативного образования 9-гидроперокси-10-транс, 12-цис-октадекадиеновой кислоты из линолевой кислоты липоксигеназой сои». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 202 (1): 198–9. doi :10.1016/0005-2760(70)90235-3. hdl : 1874/5546 . PMID  5461374.
  24. ^ Юань ZX, Рапопорт SI, Солдин SJ, Ремейли AT, Таха AY, Келлом M, Гу J, Сэмпсон M, Рамсден CE (2013). «Идентификация и профилирование целевых окисленных метаболитов линолевой кислоты в плазме крысы с помощью квадрупольной времяпролетной масс-спектрометрии». Биомедицинская хроматография . 27 (4): 422–32. doi :10.1002/bmc.2809. PMC 3552117. PMID  23037960 . 
  25. ^ Chilton-Lopez, Surette ME, Swan DD, Fonteh AN, Johnson MM, Chilton FH (1996). «Метаболизм гаммалиноленовой кислоты в человеческих нейтрофилах». Журнал иммунологии . 156 (8): 2941–7. doi : 10.4049/jimmunol.156.8.2941 . PMID  8609415. S2CID  22847636.
  26. ^ Serhan CN, Chiang N, Dalli J (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые про-разрешающие липидные медиаторы при разрешении». Семинары по иммунологии . 27 (3): 200–15. doi :10.1016/j.smim.2015.03.004. PMC 4515371. PMID  25857211 . 
  27. ^ abcd López-Vicario C, Rius B, Alcaraz-Quiles J, García-Alonso V, Lopategi A, Titos E, Clària J (май 2015 г.). «Про-разрешающие медиаторы, полученные из EPA и DHA: обзор путей, вовлеченных в метаболический синдром и связанные с ним заболевания печени, и их механизмы». European Journal of Pharmacology . 785 : 133–143. doi : 10.1016/j.ejphar.2015.03.092. PMID  25987424.
  28. ^ Романо М., Чианчи Э., Симиеле Ф., Реккиути А. (август 2015 г.). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином, при разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. doi : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083. PMID  25895638.
  29. ^ Cole BK, Lieb DC, Dobrian AD, Nadler JL (июль 2013 г.). «12- и 15-липоксигеназы при воспалении жировой ткани». Простагландины и другие липидные медиаторы . 104–105: 84–92. doi :10.1016/j.prostaglandins.2012.07.004. PMC 3526691. PMID  22951339 . 
  30. ^ Russell CD, Schwarze J (февраль 2014 г.). «Роль про-разрешающих липидных медиаторов при инфекционных заболеваниях». Иммунология . 141 (2): 166–73. doi :10.1111/imm.12206. PMC 3904237. PMID  24400794 . 
  31. ^ Serhan CN, Chiang N, Dalli J (май 2015 г.). «Код разрешения острого воспаления: новые про-разрешающие липидные медиаторы при разрешении». Семинары по иммунологии . 27 (3): 200–15. doi :10.1016/j.smim.2015.03.004. PMC 4515371. PMID  25857211 . 
  32. ^ Orr SK, Colas RA, Dalli J, Chiang N, Serhan CN (май 2015 г.). «Прорезолвирующие действия нового аналога-миметика резолвина D1 можно квалифицировать как иммунорезолвент». American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology . 308 (9): L904–11. doi :10.1152/ajplung.00370.2014. PMC 4421783 . PMID  25770181. 
  33. ^ Джеймс А., Дахам К., Бэкман Л., Бруннстрём А., Тингвалл Т., Кумлин М., Эдениус К., Дален С.Е., Дален Б., Клаэссон Х.Е. (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина С4, лейкотриена С4 и 15-HETE в эозинофильных гранулоцитах, выделенных у пациентов с астмой». Международный архив аллергии и иммунологии . 162 (2): 135–42. doi :10.1159/000351422. PMID  23921438. S2CID  29180895.
  34. ^ Сосед H (2014). «Механизмы астмы, не переносимой аспирином: выявление воспалительных путей в патогенезе астмы». Международный архив аллергии и иммунологии . 163 (1): 1–2. doi : 10.1159/000355949 . PMID  24247362.
  35. ^ Gohara A, Eltaki N, Sabry D, Murtagh D, Jankun J, Selman SH, Skrzypczak-Jankun E (октябрь 2012 г.). «Человеческие 5-, 12- и 15-липоксигеназы-1 сосуществуют в почках, но демонстрируют противоположные тенденции, а их баланс изменяется при раке». Oncology Reports . 28 (4): 1275–82. doi : 10.3892/or.2012.1924 . PMID  22825379.
  36. ^ Zuo X, Peng Z, Wu Y, Moussalli MJ, Yang XL, Wang Y, Parker-Thornburg J, Morris JS, Broaddus RR, Fischer SM, Shureiqi I (май 2012 г.). «Влияние экспрессии трансгена 15-LOX-1, нацеленного на кишечник, на развитие опухолей толстой кишки у мышей». Журнал Национального института рака . 104 (9): 709–16. doi :10.1093/jnci/djs187. PMC 3341308. PMID  22472308 . 
  37. ^ Умар А (май 2012). «Является ли 15-LOX-1 супрессором опухолей?». Журнал Национального института рака . 104 (9): 645–7. doi : 10.1093/jnci/djs192 . PMID  22472307.
  38. ^ Kelavkar UP, Parwani AV, Shappell SB, Martin WD (2006). «Условная экспрессия человеческой 15-липоксигеназы-1 в простате мыши вызывает простатическое интраэпителиальное новообразование: модель мыши FLiMP». Neoplasia . 8 (6): 510–22. doi :10.1593/neo.06202. PMC 1601466 . PMID  16820097. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки