Химическое соединение
15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (также называемая 15-HETE , 15( S )-HETE и 15 S -HETE ) является эйкозаноидом , т. е. метаболитом арахидоновой кислоты . Различные типы клеток метаболизируют арахидоновую кислоту в 15( S )-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (15( S )-HpETE). Этот исходный гидропероксидный продукт чрезвычайно недолговечен в клетках: если он не метаболизируется иным образом, он быстро восстанавливается до 15( S )-HETE. Оба эти метаболита, в зависимости от типа клеток, которые их образуют, могут далее метаболизироваться в 15-оксоэйкозатетраеновую кислоту (15-oxo-ETE), 5( S ),15( S )-дигидроксиэйкозатетраеновую кислоту (5( S ),15( S )-diHETE), 5-оксо-15( S )-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (5-оксо-15( S )-HETE), подмножество специализированных проразрешающих медиаторов , а именно липоксинов , класс провоспалительных медиаторов, эоксинов , и другие продукты, которые имеют менее четко определенные действия и функции. Таким образом, 15( S )-HETE и 15( S )-HpETE, в дополнение к наличию внутренней биологической активности, являются ключевыми предшественниками многочисленных биологически активных производных. [1] [2]
Некоторые типы клеток (например, тромбоциты ) метаболизируют арахидоновую кислоту до стереоизомера 15( S )-HpETE, 15( R )-HpETE. Оба стереоизомера могут также образовываться в результате метаболизма арахидоновой кислоты клеточными микросомами или в результате автоокисления арахидоновой кислоты . Подобно 15( S )-HpETE, 15( R )-HpETE может быстро восстанавливаться до 15( R )-HETE. Эти R,S -стереоизомеры отличаются только тем, что их гидроксильные остатки находятся в противоположных ориентациях. Хотя два R -стереоизомера иногда называют 15-HpETE и 15-HETE, при правильном использовании их следует идентифицировать как R -стереоизомеры. 15( R )-HpETE и 15( R )-HETE не обладают некоторой активностью, приписываемой их S -стереоизомерам, но могут далее метаболизироваться в биоактивные продукты, а именно, класс 15( R ) липоксинов (также называемых эпи-липоксинами ). [3]
15( S )-HETE, 15( S )-HpETE и многие из их производных метаболитов, как полагают, имеют физиологически важные функции. Они, по-видимому, действуют как гормоноподобные аутокринные и паракринные сигнальные агенты, которые участвуют в регуляции воспалительных и, возможно, других реакций. [1] [2] [4] Клинически, препараты, которые являются стабильными аналогами и, следовательно, имитируют противовоспалительное действие липоксинов, и препараты, которые блокируют выработку или действие провоспалительных эоксинов, могут оказаться полезными для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний. [5]
Номенклатура и стереоизомеры
15( S )-HETE однозначно обозначается сокращенной версией его названия ИЮПАК , а именно, 15( S )-гидрокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота. В этой терминологии S относится к абсолютной конфигурации хиральности гидроксильной функциональной группы в положении углерода 15. Его 15( R ) энантиомер обозначается 15( R )-гидрокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота. Z и E дают цис-транс-изомерию относительно каждой двойной связи в положениях углерода 5, 8, 11 и 13, где Z указывает на цис, а E указывает на транс-изомерию. Оба стереоизомера производятся из соответствующих им стереоизомеров S и R 15-HpETE, то есть 15( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновой кислоты (15( S )-HpETE) и 15( R )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновой кислоты (15( R )-HpETE).
Производство
Клетки человека высвобождают арахидоновую кислоту (т. е. 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновую кислоту) из места ее хранения в фосфолипидах посредством реакций, в которых участвуют ферменты фосфолипазы C и/или липазы . Это высвобождение стимулируется или усиливается стимуляцией клеток. Освобожденная арахидоновая кислота затем преобразуется в 15-гидроперокси/гидроксипродукты одним или несколькими из следующих пяти путей.
15-Липоксигеназа-1 : клетки метаболизируют арахидоновую кислоту с 15-липоксигеназой-1 (т. е. 15-LO-1, ALOX15 ) с образованием 15( S )-HpETE в качестве основного продукта и 12( S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,10 E ,15 Z -эйкозатетраеновой кислоты (12( S )-HpETE) и 14( S ),15( S ) -транс -оксидо-5 Z ,8 Z ,11 Z -14,15-лейкотриена A4 в качестве второстепенных продуктов; 15( S )-HpETE и 12( S )-HpETE быстро преобразуются в 15( S )-HETE и 12( S )-гидрокси-5 Z ,8 Z ,10 E ,15 Z -эйкозатетраеновую кислоту ( 12( S )-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту ), (т.е. 12( S )-HETE) соответственно, или далее метаболизируются через другие ферментативные пути; 14( S ),15( S ) -транс -оксидо-5 Z ,8 Z ,11 Z -14,15-лейкотриен A 4 метаболизируется 15-LO-1 в различные изомеры 8,15( S )-дигидрокси-5 S ,8 S , 11Z ,13 S -эйкозатетраеновых кислот, например, 8,15( S )-LTB 4 . [6] [7] [8] [9] [10]
15-Липоксигеназа-2 : клетки также использовали 15-липоксигеназу 2 (т. е. 15-LOX-2 или ALOX15B ) для производства 15( S )-HpETE и 15( S )-HETE. Однако этот фермент предпочитает метаболизировать линолевую кислоту , а не арахидоновую. Поэтому он образует метаболиты линолевой кислоты (например, 13-гидроксиперокси/гидроксиоктадекадиеновую и 9-гидроперокси/гидроксилоктадекадиеновую кислоты ) в больших количествах, чем 15( S )-HpETE и 15( S )-HETE. 15-LOX-2 также отличается от 15-LOX-1 тем, что он не производит 12( S )-HpETE или изомер лейкотриена A 4 , упомянутый выше. [10]
Циклооксигеназа : клетки могут использовать простагландин-эндопероксидсинтазу 1 (т. е. циклооксигеназу-1 или COX-1) и простагландин-эндопероксидсинтазу 2 (COX-2) для метаболизма арахидоновой кислоты, в первую очередь, в простагландины , но также в небольшие количества 11( R )-HETE и рацемическую смесь 15-HETE, состоящую из ~22% 15( R )-HETE и ~78% 15( S )-HETE. [11] Однако при предварительной обработке аспирином COX-1 неактивен, в то время как COX-2 атакует арахидоновую кислоту, производя почти исключительно 15( R )-HETE вместе с его предполагаемым предшественником 15( R )-HpETE. [11] [12] [13]
Микросомальный метаболизм : микросомальные цитохромы P450 человека и крысы , например CYP2C19, метаболизируют арахидоновую кислоту в рацемическую смесь 15-HETE, т. е. 15( R , S )-HETE, >90% из которых являются стереоизомерами 15( R ). [14] [15]
Автоокисление : спонтанное и неферментативно индуцированное автоокисление арахидоновой кислоты дает 15( R , S )-гидроперокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновые кислоты. Эта неферментативная реакция стимулируется в клетках, подвергающихся окислительному стрессу . Клетки, образующие эту рацемическую смесь 15-гидропероксипродуктов, могут затем преобразовываться в 15( R,S )-HETE и другие продукты. Однако неконтролируемое перепроизводство 15-гидропероксипродуктов может реагировать с другими элементами, вызывая повреждение клеток. [16] [17]
Дальнейший метаболизм
Вновь образованные продукты, образованные путями, указанными в предыдущем разделе, являются биоактивными, но могут также перетекать в нисходящие пути, образуя другие метаболиты с другим набором биоактивности. Первоначально образованный 15( S )-HpETE может далее метаболизироваться своей родительской клеткой или передаваться соседней клетке посредством процесса, называемого трансцеллюлярным метаболизмом .
15( S )-HpETE может быть:
- Быстро восстанавливается до 15( S )-HETE с помощью повсеместных клеточных пероксидазных реакций, включая реакции, которыми обладают простагландин-эндопероксидсинтазы -1 и -2, [18] простациклинсинтазы , тромбоксансинтазы , [19] и различных глутатионпероксидаз . [20]
- Ацилируется в мембранные фосфолипиды , в частности, фосфатидилинозитолы [21] [22] и фосфатидилэтаноламин . [23] [24] 15( S )-HpETE связывается в первую очередь в положении sn -2 этих фосфолипидов (см. Фосфолипаза ) и может быть восстановлен до 15( S )-HETE [21] [22] [23] [24], тем самым образуя их 15( S )-HETE-связанные аналоги фосфолипидов. Фосфатидилинозитолфосфолипиды с 15( S )-HETE в положении sn -2 могут быть атакованы фосфолипазой C с образованием соответствующих диглицеридов с 15( S )-HETE в их положениях sn -2. [25]
- Метаболизируется 15-LO-1 до 14,15- транс -эпоксида, 14,15-транс-эпоксид-оксидо-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -эйкозатетраеновой кислоты (т. е. эоксина A 4 или EXA 4 ), а затем до 14( R )-глутотионил-15( S )-гидрокси-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E -эйкозатетраеновой кислоты (т. е. эоксина C 4 или EXC 4 ) с помощью лейкотриеновой C4-синтазы . [26] [27] [28] EXC 4 содержит глутатион (т. е. γ-L-глутамил-L-цистеинилглицин), связанный в конфигурации R с углеродом 14. EXC 4 далее метаболизируется путем удаления остатка γ-L-глутамила с образованием EXD 4 , который, в свою очередь, далее метаболизируется путем удаления остатка глицина с образованием EXE 4 . [26] Эти метаболические превращения аналогичны тем, которые происходят в пути, который метаболизирует арахидоновую кислоту до LTA 4 , LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 , и предположительно проводятся теми же ферментами [26] [28] [27] (Эоксины также называются 14,15-лейкотриенами или 14,15-LT).
- Метаболизируется альтернативно 15-LO-1 в различные 8,15-diHETE, включая два 8( R ) и 8( S ) диастереомера 8,15( S )-дигидрокси-5,9,11,13-эйкозатетраеновой кислоты (8,15-лейкотриены B4) и в две изомерные эритро -14,15-дигидрокси-5-цис-8,10,12-эйкозатетраеновые кислоты (14,15-лейкотриены B4). [29] [30] [31]
- Метаболизируется 15-LOX-2 в 11( S )-гидрокси-14( S ),15( S )-эпокси-5( Z ),8( Z ),12( E )-эйкозатриеновую кислоту и 13( R )-гидрокси-14( S ),15( S )-эпокси-5( Z ),8( Z ),11( Z )-эйкозатриеновую кислоту; эти два продукта являются новыми гепоксилинами, вырабатываемыми ALOX15, а не ALOX12, ферментом, ответственным за выработку различных других гепоксилинов у людей. [32] Два новых гепоксилина называются соответственно 14,15-HXA 3 и 14,15-HXB 3 . 14,15-HXA 3 может далее метаболизироваться глутатионтрансферазами в 11( S ),15( S )-дигидрокси-14( R )-глутатионил-(5 Z ),8( Z ),12( E )-эйкозатриеновую кислоту ( 14,15-HXA 3 C ), которая затем далее метаболизируется в 11( S ),15( S )-дигидрокси-14( R )-цистеинил-глицил-(5 Z ),8( Z ),12( E )-эйкозатриеновую кислоту (14,15-HXA 3 D). [32]
- Изомеризуется в 15( S )-гидрокси-11,12-цис-эпокси-5 Z ,8 Z ,13 E -эйкозатриеновую кислоту (т. е. 15-H-11,12-EETA) под действием гидропероксидизомеразы, а затем в 11,12,15-тригидрокси-5 Z ,8 Z ,12 E -эйкозатриеновую кислоту (т. е. 11,12,15-THETA) и 11,14,15-тригидрокси-5 Z ,8 Z ,12 E -эйкозатриеновую кислоту (т. е. 11,14,15-THETA) под действием растворимой эпоксидгидролазы или под действием кислоты в неферментативной реакции (конфигурация R, S гидроксильных остатков в последних двух метаболитах не была определена). [33]
- Изомеризуется в трео и эритро диастереоизомеры 13-гидрокси-14,15-цис-эпокси-5 Z ,8 Z ,11 Z -эйкозатриеновой кислоты (т.е. 15-H-11,12-EETA) под действием гидропероксидизомеразы, возможно, цитохрома P450 , т.е. CYP2J2. [34]
- Метаболизируется ферментами цитохрома P450 (CYP), такими как CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 и CYP2S1 , до 15-оксо-ETE. [35]
- Метаболизируется в эпидермисе кожи липоксигеназой эпидермального типа 3 (eLOX3, кодируемой геном ALOXE3 ) с образованием двух продуктов: гепоксилина A3 (HxA3, т. е. 13 R -гидрокси-14( S ),15( S )-эпокси-5 Z ,8 Z ,11 Z -эйкозатетраеновой кислоты) и 15-оксо-ETE). [36]
- Преобразуется в свое 14,15- эпоксидное производное, эоксин А4, и далее метаболизируется в эоксин С4, эоксин D4 и эоксин Е4 (эоксин В4 отсутствует). [37]
- Расщепляется неферментативно до различных электрофилов , повреждающих клетки , таких как 4-гидрокси-2( E )-ноненаль и 4-оксо-2( E )-ноненаль . [38]
15( S )-HETE может быть:
- Окисляется до своего кетоаналога , 15-оксо-ETE, тем же ферментом, который преобразует простагландины серий A, E и F в их 15-кетоаналоги, а именно, NAD + -зависимой 15-гидроксипростагландиндегидрогеназой ; 15-оксо-ETE, подобно 15( S )-HETE, может быть ацилирован в мембранный фосфатидилэтаноламин [23] [24] или, подобно 15( S )-HpETE, конъюгирован с глутатионом с образованием аддукта 13-цистеинил-глицил-глутамина, а именно, 13-глутатион,15-оксо-5( S ),8( Z ),11( E )-эйкозатриеновой кислоты; последний метаболит подвергается атаке γ-глутамилтрансферазы с образованием 13-цистеинил-глицина, 15-оксо-5( S ), 8( Z ), 11( E )-эйкозатриеновой кислоты. [39]
- Ацилируется в мембранные фосфолипиды , в частности, фосфатидилинозитол и фосфатидилэтаноламин . Фосфолипидные продукты содержат этот 15( S )-HETE, скорее всего, в положении sn -2. 15( S )-HETE-содержащие фосфолипиды могут также быть получены непосредственно путем воздействия 15-LO-1 на мембранные фосфатидилинозитолы или фосфатидилэтаноламины, содержащие арахидоновую кислоту в положениях sn -2. [21] [40] [41] [42] Связанный с фосфатидилэтаноламином 15-HETE может быть преобразован в связанный с фосфатидилэтаноламином 15-оксо-ETE. [24]
- Оксигенируется 5-липоксигеназой ( ALOX5 ) с образованием его 5,6-транс-эпоксидного производного, которое затем может перегруппироваться в липоксины (LX), LXA 4 (т. е. 5( S ),6( R ),15( S )-тригидрокси-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота) и LXB 4 (т. е. 5( S ),14( R ),15( S )-тригидрокси-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -эйкозатетраеновая кислота) [3] или в 5 (S ),15( S )-дигидроперокси-6 E ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеноат (т. е. 5( S ),15( S )-diHETE). [43] [44] 5( S ),15( S )-diHETE затем может быть окислен до 5-оксо-15( S )-гидрокси-6 E ,8 Z ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеноата (т.е. 5-оксо-15( S )-гидрокси-ETE). Последние два метаболита могут также быть получены в результате метаболизма 15-LO из 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (т.е. 5-HETE) и 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты (т.е. 5-оксо-ETE) соответственно. [45] [46]
15( R )-HpETE может быть:
- Восстанавливается до 15( R )-HETE тем же путем, который восстанавливает 5( S )-HpETE до 15( S )-HETE. [38]
- Подобно 15( S )-HpETE, подвержен разложению с образованием различных бифункциональных потенциально токсичных электрофилов, таких как 4-гидрокси-2( E )-ноненаль и 4-оксо-2( E )-ноненаль. [38]
15( R )-HETE может быть:
- Подобно 15( S )-HETE, окисляется NAD-зависимой 5-гидроксипростагландиндегидрогеназой с образованием 15-оксо-ETE, продукт которого может быть преобразован в его 13-цистеинил-глицил-глутамил, а затем в 13-цистеинил-глициновые продукты, как описано выше для 5( S )-HETE. [39]
- Подобно 15( S )-HETE, оксигенируется ALOX5 с образованием его 5,6-оксидопроизводного, которое затем перестраивается в 15( R ) диастереомеры LXA 4 и (LXB 4 , а именно, 15-эпи-LXA 4 5( S ),6( R ),15( R )-тригидрокси-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота) и 15-эпи-LXB 4 (т.е., 5( S ),14( R ),15( S )-тригидрокси- 6 E,8 Z ,10 E ,12 E -эйкозатетраеновая кислота, соответственно. [43] [3]
Деятельность
15(С)-HpETE и 15(С)-НЕТЕ
Большинство исследований анализировали действие 15( S )-HETE, но не его менее стабильного предшественника 15( S )-HpETE. Поскольку этот предшественник быстро преобразуется в 15( S )-HETE в клетках, вероятно, что эти два метаболита имеют схожие действия. Однако во многих исследованиях не ясно, отражают ли эти действия их внутреннее действие или отражают их преобразование в метаболиты, указанные выше.
15( S )-HpETE и 15( S )-HETE связываются с рецептором, сопряженным с G-белком , лейкотриеновым рецептором B4 2 , т. е. BLT2, и активируют его. [47] Активация этого рецептора может опосредовать, по крайней мере частично, определенную клеточно-стимулирующую активность двух метаболитов. BLT2 может быть частично или полностью ответственным за опосредование ростстимулирующей и антиапоптозной ( т. е. препятствующей гибели клеток) активности 15( S )-HETE в культивируемых клетках рака молочной железы человека; [48] клетках рака толстой кишки человека, [49] гепатоцеллюлярных клетках рака HepG2 и SMMC7721 человека; [50] клетках мыши 3T3 ( клеточная линия фибробластов ); [51] фибробластах адвентиции PA крысы; [52] клетках почек детеныша хомяка ; [53] и различных типах эндотелиальных клеток сосудов . [54] [55] [56] [57] Эти эффекты стимуляции роста могут способствовать прогрессированию указанных типов рака в моделях животных или даже у людей [48] [49] и избыточному фиброзу , который вызывает сужение легочных артерий при легочной гипертензии, вызванной гипоксией [51] или сужение портальных артерий при портальной гипертензии, сопровождающей цирроз печени. [58] 15( S )-HETE также может действовать через BLT2, стимулируя немедленную сократительную реакцию в легочных артериях крыс [59] и его ангиогенный эффект на эндотелиальные клетки сосудов пуповины [55] и дермы человека [54] .
15( S )-HpETE и 15( S )-HETE также напрямую связываются с рецептором гамма, активируемым пролифератором пероксисом, и активируют его . [60] Эта активация может способствовать способности 15( S )-HETE ингибировать рост культивируемых линий клеток рака предстательной железы человека PC-3 , LNCaP и DU145 и незлокачественных клеток предстательной железы человека; [61] [62] клеток аденокарциномы легких A549 ; [63] клеток колоректального рака человека; [64] эпителиальных клеток роговицы; [65] и клеток лейкемии Т-клеток Jurkat . [66] Снижение уровня ферментов, образующих 15( S )-HpETE, и последующее падение клеточной продукции 15-HETE, которое происходит в клетках рака предстательной железы человека, может быть одним из механизмов, с помощью которого эти и, возможно, другие раковые клетки человека (например, клетки толстой кишки, прямой кишки и легких) избегают апоптоз-индуцирующего действия 15( S )-HpETE и/или 15( S )-HETE и, таким образом, размножаются и распространяются. [67] [68] В этом сценарии 15( S )-HETE и один из его образующих ферментов, в частности 15-LOX-2, по-видимому, действуют как супрессоры опухолей.
Некоторые из ингибирующих эффектов 15( S )-HpETE и 15( S )-HETE, особенно при индуцировании высокими концентрациями (например, >1-10 микромоль), могут быть обусловлены менее специфичным механизмом: 15( S )-HpETE и в меньшей степени 15( S )-HETE вызывают генерацию активных форм кислорода . Эти виды заставляют клетки активировать свои программы смерти, т. е. апоптоз , и/или являются открыто токсичными для клеток. [69] [70] [66] [71] [72] 15( S )-HpETE и 15( S )-HETE ингибируют ангиогенез и рост культивируемых клеток хронического миелолейкоза человека K-562 с помощью механизма, который связан с продукцией активных форм кислорода. [55] [73] [74]
Несколько бифункциональных электрофильных продуктов распада 15( S )-HpETE, например, 4-гидрокси-2( E )-ноненаль, 4-гидроперокси-2( E )-ноненаль, 4-оксо-2( E )-ноненаль и цис -4,5-эпокси-2( E )-деканал, являются мутагенами в клетках млекопитающих и, таким образом, могут способствовать развитию и/или прогрессированию рака у человека. [38]
15(Р)-НЕТЕ
Подобно 15( S )-HpETE и 15( S )-HETE и с похожей эффективностью, 15( R )-HETE связывается с рецептором гамма, активируемым пролифератором пероксисом, и активирует его. [60] Предшественник 15( R )-HETE, 15( R )-HpETE может, подобно 15( S )-HpETE, распадаться на мутагенные продукты 4-гидрокси-2( E )-ноненаль, 4-гидроперокси-2( E )-ноненаль, 4-оксо-2( E )-ноненаль и цис -4,5-эпокси-2( E )-деканал и, следовательно, участвовать в развитии и/или прогрессировании рака. [38]
15-Оксо-ЭТЭ
В культивируемых человеческих моноцитах клеточной линии THP1 15-оксо-ETE инактивирует IKKβ (также известный как IKK2 ), тем самым блокируя провоспалительные реакции этой клетки, опосредованные NF-κB (например, индуцированную липополисахаридом продукцию TNFα , интерлейкина 6 и IL1B ), одновременно активируя антиоксидантные реакции, регулируемые через элемент антиоксидантного ответа (ARE), заставляя цитозольный KEAP1 высвобождать NFE2L2 , который затем перемещается в ядро, связывает ARE и индуцирует продукцию, например, гемоксигеназы-1, НАДФН-хинон оксидоредуктазы и, возможно, модификатора глутамат-цистеинлигазы. [75] Благодаря этим действиям 15-оксо-ETE может ослаблять воспалительные и/или окислительные стрессовые реакции. В бесклеточной системе 15-оксо-ETE является умеренно мощным (IC 50 = 1 мкМ) ингибитором 12-липоксигеназы , но не других липоксигеназ человека. [76] Этот эффект также может иметь противовоспалительное и антиоксидантное действие, блокируя образование 12-HETE и гепоксилинов . 15-оксо-ETE является примером α,β ненасыщенного кетонного электрофила . Эти кетоны очень реакционноспособны с нуклеофилами , присоединяясь, например, к цистеинам в транскрипции и регуляторным факторам, связанным с транскрипцией, и ферментам, образуя их алкилированные и, таким образом, часто инактивированные продукты. [76] [77] Предполагается, что предшествующая активность 15-оксо-ETE отражает его присоединение к указанным элементам. [75] 15-оксо-ETE в концентрации 2–10 мкМ также подавляет пролиферацию культивируемых эндотелиальных клеток пупочной вены человека и клеток колоректального рака человека LoVo [78] [79] и в чрезвычайно высокой концентрации 100 мкМ подавляет пролиферацию культивируемых клеток рака молочной железы MBA-MD-231 и MCF7, а также клеток рака яичников SKOV3. [80] Они могут использовать аналогичный механизм «белковой аддукции»; если это так, то целевой белок(и) для этих эффектов не были определены или даже не предложены. Это действие 15-оксо-ETE может оказаться подавляющим ремоделирование кровеносных сосудов и уменьшать рост указанных типов клеток и раковых заболеваний. В субмикромолярных концентрациях 15-оксо-ETE обладает слабой хемотаксической активностью для моноцитов человека и может служить для рекрутирования этих белых кровяных клеток в воспалительные реакции . [81]
5-Оксо-15(С)-гидрокси-ЭТЭ
5-Оксо-15( S )-гидрокси-ETE является по сути членом семейства агонистов 5-HETE , который связывается с оксоэйкозаноидным рецептором 1 , рецептором, сопряженным с G-белком , для активации его различных целевых клеток. Таким образом, он является мощным стимулятором лейкоцитов , особенно эозинофилов , а также других клеток, несущих OXE1, включая раковые клетки MDA-MB-231 , MCF7 и SKOV3 (см. 5-гидроксикозатетраеновая кислота и 5-оксоэйкозатетраеновая кислота ). [82] Он также связывается с PPARγ
и активирует его и, таким образом, может стимулировать или ингибировать клетки независимо от OXE1. [80]
Липоксины
LXA4, LXB4, AT-LXA4 и AT-LXB4 являются специализированными проразрешающими медиаторами , то есть они мощно ингибируют прогрессирование и способствуют разрешению различных воспалительных и аллергических реакций.
Эоксины
Эоксин A4 , эоксин C4 , эоксин D4 и эоксин E4 являются аналогами лейкотриена A4 , C4 , лейкотриена D4 и E4 . Образование лейкотриенов инициируется 5-липоксигеназным метаболизмом арахидоновой кислоты с образованием 5,6- эпоксида , а именно лейкотриена A4; последний метаболит затем последовательно преобразуется в C4, D4 и E4. Образование эоксинов инициируется 15-липоксиеназным метаболизмом арахиконовой кислоты в 14,15-эпоксид, эоксин A4, за которым следует его последовательное преобразование в эпоксины C4, D4 и E4 с использованием тех же путей и ферментов, которые метаболизируют лейкотриен A4 до его последующих продуктов. Предварительные исследования показали, что эоксины оказывают провоспалительное действие, предполагают, что они участвуют в тяжелой астме, приступах астмы, вызванных аспирином, и, возможно, других аллергических реакциях. Выработка эоксинов клетками Рида-Штернбурга также привела к предположению, что они участвуют в лимфоме болезни Ходжкина. [27] Препараты, блокирующие 15-липоксигеназы, могут быть полезны для подавления воспаления за счет снижения выработки эоксинов. [83]
Смотрите также
Ссылки
- ^ ab Moreno, JJ (2009). «Новые аспекты роли гидроксиэйкозатетраеновых кислот в росте клеток и развитии рака». Биохимическая фармакология . 77 (1): 1–10. doi :10.1016/j.bcp.2008.07.033. PMID 18761324.
- ^ ab Schneider, C; Pozzi, A (2011 ) . «Циклооксигеназы и липоксигеназы при раке». Cancer and Metastasis Reviews . 30 (3–4): 277–294. doi :10.1007/s10555-011-9310-3. PMC 3798028. PMID 22002716.
- ^ abc Buckley, CD; Gilroy, DW; Serhan, CN (2014). «Проразрешающие липидные медиаторы и механизмы в разрешении острого воспаления». Immunity . 40 (3): 315–327. doi :10.1016/j.immuni.2014.02.009. PMC 4004957 . PMID 24656045.
- ^ Чжу, Д.; Ран, И. (2012). «Роль 15-липоксигеназы/15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в легочной гипертензии, вызванной гипоксией». Журнал физиологических наук . 62 (3): 163–172. doi : 10.1007/s12576-012-0196-9 . PMC 10717549. PMID 22331435. S2CID 2723454.
- ^ Leeper KV (1993). «Диагностика и лечение легочных инфекций при респираторном дистресс-синдроме у взрослых». New Horizons (Балтимор, Мэриленд) . 1 (4): 550–562. PMID 8087575.
- ^ Schewe, T; Halangk, W; Hiebsch, C; Rapoport, SM (1975). «Липоксигеназа в ретикулоцитах кролика, которая атакует фосфолипиды и неповрежденные митохондрии». FEBS Letters . 60 (1): 149–152. Bibcode : 1975FEBSL..60..149S. doi : 10.1016/0014-5793(75)80439-x . PMID 6318. S2CID 46488283.
- ^ Бернстрем К., Хаммарстрём С. (1981). «Метаболизм лейкотриена D почками свиньи». J Биол Хим . 256 (18): 9579–9582. дои : 10.1016/S0021-9258(19)68801-0 . ПМИД 6895224.
- ^ Хопкинс, NK; Оглсби, TD; Банди, GL; Горман, RR (1984). «Биосинтез и метаболизм 15-гидроперокси-5,8,11,13-эйкозатетраеновой кислоты эндотелиальными клетками пупочной вены человека». Журнал биологической химии . 259 (22): 14048–14053. doi : 10.1016/S0021-9258(18)89853-2 . PMID 6438089.
- ^ Sigal, E; Dicharry, S; Highland, E; Finkbeiner, WE (1992). «Клонирование 15-липоксигеназы дыхательных путей человека: идентичность ферменту ретикулоцитов и экспрессия в эпителии». The American Journal of Physiology . 262 (4 Pt 1): L392–L398. doi :10.1152/ajplung.1992.262.4.L392. PMID 1566855.
- ^ ab Brash, AR; Boeglin, WE; Chang, MS (1997). «Открытие второй 15S-липоксигеназы у людей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (12): 6148–6152. Bibcode : 1997PNAS...94.6148B. doi : 10.1073 /pnas.94.12.6148 . PMC 21017. PMID 9177185.
- ^ ab Mulugeta, S; Suzuki, T; Hernandez, NT; Griesser, M; Boeglin, WE; Schneider, C (2010). «Идентификация и абсолютная конфигурация дигидрокси-арахидоновых кислот, образованных оксигенацией 5S-HETE нативным и ацетилированным аспирином COX-2». Журнал исследований липидов . 51 (3): 575–585. doi : 10.1194/jlr.M001719 . PMC 2817587. PMID 19752399 .
- ^ Serhan, CN; Takano, T; Maddox, JF (1999). «Аспирин-активируемый 15-эпи-липоксин A4 и стабильные аналоги липоксина A4 являются мощными ингибиторами острого воспаления: рецепторы и пути». Липоксигеназы и их метаболиты . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 447. С. 133–149. doi :10.1007/978-1-4615-4861-4_13. ISBN 978-0-306-46044-9. PMID 10086190.
- ^ Rowlinson, SW; Crews, BC; Goodwin, DC; Schneider, C; Gierse, JK; Marnett, LJ (2000). «Пространственные требования для синтеза 15-(R)-гидрокси-5Z,8Z,11Z,13E-эйкозатетраеновой кислоты в активном центре циклооксигеназы мышиного COX-2. Почему ацетилированный COX-1 не синтезирует 15-(R)-hete». Журнал биологической химии . 275 (9): 6586–6591. doi : 10.1074/jbc.275.9.6586 . PMID 10692466.
- ^ Олив, Э. Х. (1993). «Бис-аллиловое гидроксилирование линолевой кислоты и арахидоновой кислоты человеческими печеночными монооксигеназами». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1166 (2–3): 258–263. doi :10.1016/0005-2760(93)90106-j. PMID 8443245.
- ^ Байлунд, Дж.; Кунц, Т.; Вальмсен, К.; Олив, Э.Х. (1998). «Цитохромы P450 с бисаллильной гидроксилирующей активностью на арахидоновой и линолевой кислотах, изученные с помощью человеческих рекомбинантных ферментов и с помощью микросом печени человека и крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 284 (1): 51–60. PMID 9435160.
- ^ Boeynaems, JM; Oates, JA; Hubbard, WC (1980). «Получение и характеристика гидропероксиэйкозатетраеновых кислот (HPETE)». Простагландины . 19 (1): 87–97. doi :10.1016/0090-6980(80)90156-2. PMID 7384539.
- ^ O'Flaherty JT, Thomas MJ, Lees CJ, McCall CE (1981). «Агрегирующая нейтрофилы активность моногидроксиэйкозатетраеновых кислот». Am. J. Pathol . 104 (1): 55–62. PMC 1903737. PMID 7258296 .
- ^ Маршалл, Пол Дж.; Кулмац, Ричард Дж. (1988). «Простагландин H-синтаза: отдельные сайты связывания для субстратов циклооксигеназы и пероксидазы». Архивы биохимии и биофизики . 266 (1): 162–170. doi :10.1016/0003-9861(88)90246-9. PMID 3140729.
- ^ Yeh, HC; Tsai, AL; Wang, LH (2007). «Механизмы реакции 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, катализируемой человеческим простациклином и тромбоксансинтазами». Архивы биохимии и биофизики . 461 (2): 159–168. doi :10.1016/j.abb.2007.03.012. PMC 2041921. PMID 17459323.
- ^ Ochi, H; Morita, I; Murota, S (1992). «Роль глутатиона и глутатионпероксидазы в защите от повреждения эндотелиальных клеток, вызванного 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислотой». Архивы биохимии и биофизики . 294 (2): 407–411. doi :10.1016/0003-9861(92)90704-z. PMID 1314541.
- ^ abc Brezinski, ME; Serhan, CN (1990). «Селективное включение (15S)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в фосфатидилинозитол человеческих нейтрофилов: деацилирование, вызванное агонистом, и трансформация хранимых гидроксиэйкозаноидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (16): 6248–6252. Bibcode : 1990PNAS...87.6248B. doi : 10.1073/pnas.87.16.6248 . PMC 54510. PMID 2117277 .
- ^ ab Legrand, AB; Lawson, JA; Meyrick, BO; Blair, IA; Oates, JA (1991). «Замещение 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в сигнальном пути фосфоинозитида». Журнал биологической химии . 266 (12): 7570–7577. doi : 10.1016/S0021-9258(20)89485-X . PMID 1850411.
- ^ abc Bergholte, JM; Soberman, RJ; Hayes, R; Murphy, RC; Okita, RT (1987). «Окисление 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и других гидроксижирных кислот простагландиндегидрогеназой легких». Архивы биохимии и биофизики . 257 (2): 444–450. doi :10.1016/0003-9861(87)90589-3. PMID 3662534.
- ^ abcd Hammond, VJ; Morgan, AH; Lauder, S; Thomas, CP; Brown, S; Freeman, BA; Lloyd, CM; Davies, J; Bush, A; Levonen, AL; Kansanen, E; Villacorta, L; Chen, YE; Porter, N; Garcia-Diaz, YM; Schopfer, FJ; O'Donnell, VB (2012). «Новые кетофосфолипиды генерируются моноцитами и макрофагами, обнаруживаются при муковисцидозе и активируют рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом». Журнал биологической химии . 287 (50): 41651–41666. doi : 10.1074/jbc.M112.405407 . PMC 3516716 . PMID 23060450.
- ^ Alpert, SE; Walenga, RW; Mandal, A; Bourbon, N; Kester, M (1999). «15-HETE-замещенные диглицериды селективно регулируют изотипы PKC в эпителиальных клетках трахеи человека». The American Journal of Physiology . 277 (3 Pt 1): L457–L464. doi :10.1152/ajplung.1999.277.3.L457. PMID 10484452.
- ^ abc Feltenmark, S; Gautam, N; Brunnström, A; Griffiths, W; Backman, L; Edenius, C; Lindbom, L; Björkholm, M; Claesson, HE (2008). «Эоксины — это провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, вырабатываемые посредством пути 15-липоксигеназы-1 в эозинофилах и тучных клетках человека». Труды Национальной академии наук . 105 (2): 680–685. Bibcode : 2008PNAS..105..680F. doi : 10.1073/pnas.0710127105 . PMC 2206596. PMID 18184802 .
- ^ abc Claesson, HE (2009). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–125. doi :10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003. PMID 19130894.
- ^ ab Sachs-Olsen, C; Sanak, M; Lang, AM; Gielicz, A; Mowinckel, P; Lødrup Carlsen, KC; Carlsen, KH; Szczeklik, A (2010). «Эоксины: новый воспалительный путь при детской астме». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 126 (4): 859–867.e9. doi :10.1016/j.jaci.2010.07.015. PMID 20920774. S2CID 1137911.
- ^ Jubiz, W; Rådmark, O; Lindgren, JA; Malmsten, C; Samuelsson, B (1981). «Новые лейкотриены: продукты, образованные при первоначальном оксигенировании арахидоновой кислоты в положении C-15». Biochemical and Biophysical Research Communications . 99 (3): 976–986. doi :10.1016/0006-291x(81)91258-4. PMID 7247953.
- ^ Maas, RL; Brash, AR; Oates, JA (1981). «Второй путь биосинтеза лейкотриенов в лейкоцитах свиньи». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (9): 5523–5527. Bibcode : 1981PNAS...78.5523M. doi : 10.1073/pnas.78.9.5523 . PMC 348778. PMID 6272308.
- ^ Кюн, Х.; Барнетт, Дж.; Грюнбергер, Д.; Беккер, П.; Чоу, Дж.; Нгуен, Б.; Бурштын-Петтегрю, Х.; Чан, Х.; Сигал, Э. (1993). «Сверхэкспрессия, очистка и характеристика человеческой рекомбинантной 15-липоксигеназы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1169 (1): 80–89. doi :10.1016/0005-2760(93)90085-n. PMID 8334154.
- ^ ab Vogler, S; Zimmermann, N; Leopold, C; De Joncheere, K (2011). «Фармацевтическая политика в европейских странах в ответ на мировой финансовый кризис». Southern Med Review . 4 (2): 69–79. doi :10.5655/smr.v4i2.1004. PMC 3471176. PMID 23093885 .
- ^ Чавенгсуб, Y; Готье, KM; Кэмпбелл, WB (2009). «Роль метаболитов липоксигеназы арахидоновой кислоты в регуляции сосудистого тонуса». AJP: Heart and Circulatory Physiology . 297 (2): H495–H507. doi :10.1152/ajpheart.00349.2009. PMC 2724209. PMID 19525377 .
- ^ Chawengsub, Y; Gauthier, KM; Nithipatikom, K; Hammock, BD; Falck, JR ; Narsimhaswamy, D; Campbell, WB (2009). «Идентификация 13-гидрокси-14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты как кислотоустойчивого эндотелиального гиперполяризующего фактора в артериях кролика». Журнал биологической химии . 284 (45): 31280–31290. doi : 10.1074/jbc.M109.025627 . PMC 2781526. PMID 19737933 .
- ^ Bui, P; Imaizumi, S; Beedanagari, SR; Reddy, ST; Hankinson, O (2011). «Человеческий CYP2S1 метаболизирует эйкозаноиды, полученные из циклооксигеназы и липоксигеназы». Drug Metabolism and Disposition . 39 (2): 180–190. doi :10.1124/dmd.110.035121. PMC 3033693. PMID 21068195 .
- ^ Brash, AR; Yu, Z; Boeglin, WE; Schneider, C (2007). «Связь гепоксилина в эпидермисе». FEBS Journal . 274 (14): 3494–3502. doi : 10.1111/j.1742-4658.2007.05909.x . PMID 17608720. S2CID 9799021.
- ^ Джеймс А., Дахам К., Бэкман Л., Бруннстрём А., Тингвалл Т., Кумлин М., Эдениус К., Дален С.Е., Дален Б., Клаэссон Х.Е. (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина С4, лейкотриена С4 и 15-НЕТЕ в эозинофильных гранулоцитах, выделенных у пациентов с астмой». Int. Arch. Allergy Immunol . 162 (2): 135–142. doi :10.1159/000351422. PMID 23921438. S2CID 29180895.
- ^ abcde Ли, SH; Уильямс, MV; Дюбуа, RN; Блэр, IA (2005). «Повреждение ДНК, опосредованное циклооксигеназой-2». Журнал биологической химии . 280 (31): 28337–28346. doi : 10.1074/jbc.M504178200 . PMID 15964853.
- ^ ab Lee, SH; Rangiah, K; Williams, MV; Wehr, AY; Dubois, RN; Blair, IA (2007). «Циклооксигеназа-2-опосредованный метаболизм арахидоновой кислоты в 15-оксоэйкозатетраеновую кислоту эпителиальными клетками кишечника крыс». Chemical Research in Toxicology . 20 (11): 1665–1675. doi :10.1021/tx700130p. PMID 17910482.
- ^ Brinckmann, R; Schnurr, K; Heydeck, D; Rosenbach, T; Kolde, G; Kühn, H (1998). «Мембранная транслокация 15-липоксигеназы в гемопоэтических клетках зависит от кальция и активирует оксигеназную активность фермента». Blood . 91 (1): 64–74. doi : 10.1182/blood.V91.1.64 . PMID 9414270.
- ^ Maskrey, BH; Bermúdez-Fajardo, A; Morgan, AH; Stewart-Jones, E; Dioszeghy, V; Taylor, GW; Baker, PR; Coles, B; Coffey, MJ; Kühn, H; O'Donnell, VB (2007). «Активированные тромбоциты и моноциты генерируют четыре гидроксифосфатидилэтаноламина через липоксигеназу». Журнал биологической химии . 282 (28): 20151–20163. doi : 10.1074/jbc.M611776200 . PMID 17519227.
- ^ Thomas, CP; Morgan, LT; Maskrey, BH; Murphy, RC; Kühn, H; Hazen, SL; Goodall, AH; Hamali, HA; Collins, PW; O'Donnell, VB (2010). «Этерифицированные фосфолипидами эйкозаноиды генерируются в активированных агонистами человеческих тромбоцитах и усиливают зависимую от тканевого фактора генерацию тромбина». Journal of Biological Chemistry . 285 (10): 6891–6903. doi : 10.1074/jbc.M109.078428 . PMC 2844139. PMID 20061396 .
- ^ ab Serhan, CN (2005). «Липоксины и 15-эпилипоксины, активируемые аспирином, являются первыми липидными медиаторами эндогенного противовоспалительного действия и разрешения». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 73 (3–4): 141–162. doi :10.1016/j.plefa.2005.05.002. PMID 16005201.
- ^ Maas, RL; Turk, J; Oates, JA; Brash, AR (1982). «Образование новой дигидроксикислоты из арахидоновой кислоты путем двойного окисления, катализируемого липоксигеназой, в мононуклеарных клетках крысы и лейкоцитах человека». Журнал биологической химии . 257 (12): 7056–67. doi : 10.1016/S0021-9258(18)34537-X . PMID 6806263.
- ^ Serhan, CN (1989). «О связи между продукцией лейкотриенов и липоксинов человеческими нейтрофилами: доказательства дифференциального метаболизма 15-HETE и 5-HETE». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1004 (2): 158–168. doi :10.1016/0005-2760(89)90264-6. PMID 2546590.
- ^ Powell, WS; Rokach, J (2013). «Эозинофильный хемоаттрактант 5-оксо-ETE и рецептор OXE». Progress in Lipid Research . 52 (4): 651–665. doi :10.1016/j.plipres.2013.09.001. PMC 5710732. PMID 24056189 .
- ^ Yokomizo, T; Kato, K; Hagiya, H; Izumi, T; Shimizu, T (2001). «Гидроксиэйкозаноиды связываются с лейкотриеновым рецептором B4 с низким сродством и активируют его». Журнал биологической химии . 276 (15): 12454–12459. doi : 10.1074/jbc.M011361200 . PMID 11278893.
- ^ ab O'Flaherty, JT; Wooten, RE; Samuel, MP; Thomas, MJ; Levine, EA; Case, LD; Akman, SA; Edwards, IJ (2013). "Метаболиты жирных кислот при быстро пролиферирующем раке молочной железы". PLOS ONE . 8 (5): e63076. Bibcode : 2013PLoSO...863076O. doi : 10.1371/journal.pone.0063076 . PMC 3642080. PMID 23658799 .
- ^ ab Кабрал, М; Мартин-Венегас, Р; Морено, Дж. Дж. (2013). «Роль метаболитов арахидоновой кислоты в контроле роста недифференцированных эпителиальных клеток кишечника». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (8): 1620–1628. doi : 10.1016/j.biocel.2013.05.009. PMID 23685077.
- ^ Ma, J; Zhang, L; Zhang, J; Liu, M; Wei, L; Shen, T; Ma, C; Wang, Y; Chen, Y; Zhu, D (2013). "15-липоксигеназа-1/15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота способствует росту клеток гепатоцеллюлярного рака посредством активации протеинкиназы B и комплекса белка теплового шока 90". Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (6): 1031–1041. doi :10.1016/j.biocel.2013.02.018. PMID 23474367.
- ^ ab Nieves, D; Moreno, JJ (2006). «Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты, высвобождаемые через путь цитохрома P-450, регулируют рост фибробластов 3T6». Журнал исследований липидов . 47 (12): 2681–9. doi : 10.1194/jlr.M600212-JLR200 . PMID 16980726.
- ^ Чжан, Л; Ли, Ю; Чен, М; Су, Х; Йи, Д; Лу, П; Чжу, Д (2014). «15-LO/15-HETE опосредованный васкулярный фиброз адвентиции посредством p38 MAPK-зависимого TGF-β». Журнал клеточной физиологии . 229 (2): 245–257. дои : 10.1002/jcp.24443 . PMID 23982954. S2CID 311866.
- ^ Киран Кумар, YV; Рагхунатхан, A; Сайлеш, S; Прасад, M; Вемури, MC; Редданна, P (1993). «Дифференциальные эффекты 15-HPETE и 15-HETE на пролиферацию клеток BHK-21 и макромолекулярный состав». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1167 (1): 102–108. doi :10.1016/0005-2760(93)90223-v. PMID 8384883.
- ^ ab Zhang, B; Cao, H; Rao, GN (2005). «15(S)-гидроксиэйкозатетраеновая кислота индуцирует ангиогенез посредством активации сигнализации PI3K-Akt-mTOR-S6K1». Cancer Research . 65 (16): 7283–7291. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0633 . PMID 16103079.
- ^ abc Soumya, SJ; Binu, S; Helen, A; Anil Kumar, K; Reddanna, P; Sudhakaran, PR (2012). «Влияние метаболитов 15-липоксигеназы на ангиогенез: 15( S )-HPETE является ангиостатическим, а 15( S )-HETE является ангиогенным». Inflammation Research . 61 (7): 707–718. doi :10.1007/s00011-012-0463-5. PMID 22450700. S2CID 2297892.
- ^ Soumya, SJ; Binu, S; Helen, A; Reddanna, P; Sudhakaran, PR (2013). «15(S)-HETE-индуцированный ангиогенез в жировой ткани опосредуется активацией сигнального пути PI3K/Akt/mTOR». Биохимия и клеточная биология . 91 (6): 498–505. doi :10.1139/bcb-2013-0037. PMID 24219292.
- ^ Li, J; Zhang, Y; Liu, Y; Shen, T; Zhang, H; Xing, Y; Zhu, D (2015). «PGC-1α играет важную роль в антиапоптотическом эффекте 15-HETE в эндотелиальных клетках легочной артерии». Respiratory Physiology & Neurobiology . 205 : 84–91. doi : 10.1016/j.resp.2014.10.015. PMID 25447678. S2CID 27118439.
- ^ Pandey, V; Sultan, M; Kashofer, K; Ralser, M; Amstislavskiy, V; Starmann, J; Osprian, I; Grimm, C; Hache, H; Yaspo, ML; Sültmann, H; Trauner, M; Denk, H; Zatloukal, K; Lehrach, H; Wierling, C (2014). "Сравнительный анализ и моделирование тяжести стеатогепатита у мышей, получавших DDC". PLOS ONE . 9 (10): e111006. Bibcode :2014PLoSO...9k1006P. doi : 10.1371/journal.pone.0111006 . PMC 4210132 . PMID 25347188.
- ^ Ван, Y; Лян, D; Ван, S; Цю, Z; Чу, X; Чен, S; Ли, L; Ни, X; Чжан, R; Ван, Z; Чжу, D (2010). «Роль путей G-белка и тирозинкиназы — Rho/ROK в индуцированной 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислотой легочной вазоконстрикции у гипоксических крыс». Журнал биохимии . 147 (5): 751–764. doi :10.1093/jb/mvq010. PMID 20139061.
- ^ ab Naruhn, S; Meissner, W; Adhikary, T; Kaddatz, K; Klein, T; Watzer, B; Müller-Brüsselbach, S; Müller, R (2010). «15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота является предпочтительным агонистом бета/дельта-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом». Молекулярная фармакология . 77 (2): 171–184. doi :10.1124/mol.109.060541. PMID 19903832. S2CID 30996954.
- ^ Shappell, SB; Gupta, RA; Manning, S; Whitehead, R; Boeglin, WE; Schneider, C; Case, T; Price, J; Jack, GS; Wheeler, TM; Matusik, RJ; Brash, AR; Dubois, RN (2001). «15S-гидроксиэйкозатетраеновая кислота активирует гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, и ингибирует пролиферацию в клетках карциномы предстательной железы PC3». Cancer Research . 61 (2): 497–503. PMID 11212240.
- ^ Tang, S; Bhatia, B; Maldonado, CJ; Yang, P; Newman, RA; Liu, J; Chandra, D; Traag, J; Klein, RD; Fischer, SM; Chopra, D; Shen, J; Zhau, HE; Chung, LW; Tang, DG (2002). «Доказательства того, что арахидонат 15-липоксигеназа 2 является отрицательным регулятором клеточного цикла в нормальных эпителиальных клетках простаты». Журнал биологической химии . 277 (18): 16189–16201. doi : 10.1074/jbc.M111936200 . PMID 11839751.
- ^ Кудрявцев И.А.; Голенко, О.Д.; Гудкова, М.В.; Мясищева, Н.В. (2002). «Метаболизм арахидоновой кислоты в контроле роста клеток аденокарциномы легких человека A549». Биохимия. Биохимия . 67 (9): 1021–1026. дои : 10.1023/А: 1020526119866. PMID 12387716. S2CID 27912248.
- ^ Chen, GG; Xu, H; Lee, JF; Subramaniam, M; Leung, KL; Wang, SH; Chan, UP; Spelsberg, TC (2003). «15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота останавливает рост клеток колоректального рака через гамма-зависимый путь, активируемый пролифератором пероксисом». International Journal of Cancer . 107 (5): 837–843. doi :10.1002/ijc.11447. PMID 14566836. S2CID 36953974.
- ^ Чанг, М.С.; Шнайдер, К.; Робертс, Р.Л.; Шаппелл, С.Б.; Хазелтон, Ф.Р.; Боглин, В.Е.; Браш, А.Р. (2005). «Обнаружение и субклеточная локализация двух 15S-липоксигеназ в роговице человека». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 46 (3): 849–856. doi : 10.1167/iovs.04-1166 . PMID 15728540.
- ^ ab Kumar, KA; Arunasree, KM; Roy, KR; Reddy, NP; Aparna, A; Reddy, GV; Reddanna, P (2009). «Влияние (15S)-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты и (15S)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты на линию клеток острого лимфобластного лейкоза Jurkat: активация пути смерти, опосредованного Fas». Биотехнология и прикладная биохимия . 52 (Pt 2): 121–133. doi :10.1042/BA20070264. PMID 18494609. S2CID 19055952.
- ^ Shappell, SB; Boeglin, WE; Olson, SJ; Kasper, S; Brash, AR (1999). «15-липоксигеназа-2 (15-LOX-2) экспрессируется в доброкачественном эпителии простаты и снижается при аденокарциноме простаты». The American Journal of Pathology . 155 (1): 235–245. doi :10.1016/S0002-9440(10)65117-6. PMC 1866677 . PMID 10393855.
- ^ Тан, Д.Г.; Бхатия, Б.; Тан, С.; Шнайдер-Бруссард, Р. (2007). «15-липоксигеназа 2 (15-LOX2) — функциональный супрессор опухолей, регулирующий дифференцировку, старение и рост (размер) эпителиальных клеток простаты человека». Простагландины и другие липидные медиаторы . 82 (1–4): 135–146. doi :10.1016/j.prostaglandins.2006.05.022. PMID 17164141.
- ^ Ochi, H; Morita, I; Murota, S (1992). «Механизм повреждения эндотелиальных клеток, вызванного 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислотой, продуктом арахидонатлипоксигеназы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1136 (3): 247–252. doi :10.1016/0167-4889(92)90113-p. PMID 1520701.
- ^ MacCarrone, M; Ranalli, M; Bellincampi, L; Salucci, ML; Sabatini, S; Melino, G; Finazzi-Agrò, A (2000). «Активация различных изоферментов липоксигеназы вызывает апоптоз в клетках эритролейкемии и нейробластомы человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 272 (2): 345–350. doi :10.1006/bbrc.2000.2597. PMID 10833416.
- ^ Dymkowska, D; Wojtczak, L (2009). «Апоптоз, вызванный арахидоновой кислотой в клетках крысиной гепатомы AS-30D, опосредован активными формами кислорода». Acta Biochimica Polonica . 56 (4): 711–715. doi : 10.18388/abp.2009_2506 . PMID 19949744.
- ^ Клетки. 32:1021-1027, 2011
- ^ Сумья, SJ; Бину, С; Хелен, А; Редданна, П; Судхакаран, PR (2014). «Метаболиты 15-LOX и ангиогенез: ангиостатический эффект 15 (S)-HPETE включает индукцию апоптоза в жировых эндотелиальных клетках». ПерДж . 2 : е635. дои : 10.7717/peerj.635 . ПМК 4207198 . ПМИД 25346880.
- ^ Mahipal, SV; Subhashini, J; Reddy, MC; Reddy, MM; Anilkumar, K; Roy, KR; Reddy, GV; Reddanna, P (2007). «Влияние метаболитов 15-липоксигеназы, 15-( S )-HPETE и 15-( S )-HETE на линию клеток хронического миелоидного лейкоза K-562: активные формы кислорода (ROS) опосредуют апоптоз, зависимый от каспазы». Биохимическая фармакология . 74 (2): 202–214. doi :10.1016/j.bcp.2007.04.005. PMID 17517376.
- ^ ab Snyder, NW; Golin-Bisello, F; Gao, Y; Blair, IA; Freeman, BA; Wendell, SG (2015). "15-оксоэйкозатетраеновая кислота является электрофильным медиатором воспалительных сигнальных путей, полученным из 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы". Химико-биологические взаимодействия . 234 : 144–153. Bibcode : 2015CBI...234..144S. doi : 10.1016/j.cbi.2014.10.029. PMC 4414684. PMID 25450232 .
- ^ ab Armstrong, MM; Diaz, G; Kenyon, V; Holman, TR (2014). «Ингибирующие и механистические исследования оксолипидов с изоферментами липоксигеназы человека». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 22 (15): 4293–4297. doi :10.1016/j.bmc.2014.05.025. PMC 4112157 . PMID 24924423.
- ^ Delmastro-Greenwood, M; Freeman, BA; Wendell, SG (2014). «Окислительно-зависимые противовоспалительные сигнальные действия ненасыщенных жирных кислот». Annual Review of Physiology . 76 : 79–105. doi :10.1146/annurev-physiol-021113-170341. PMC 4030715. PMID 24161076 .
- ^ Wei, C; Zhu, P; Shah, SJ; Blair, IA (2009). «15-оксо-эйкозатетраеновая кислота, метаболит макрофагальной 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы, которая ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток». Молекулярная фармакология . 76 (3): 516–525. doi :10.1124/mol.109.057489. PMC 2730384. PMID 19535459 .
- ^ Snyder, NW; Revello, SD; Liu, X; Zhang, S; Blair, IA (2013). «Клеточное поглощение и антипролиферативные эффекты 11-оксоэйкозатетраеновой кислоты». Журнал исследований липидов . 54 (11): 3070–3077. doi : 10.1194/jlr.M040741 . PMC 3793611. PMID 23945567 .
- ^ ab O'Flaherty, JT; Rogers, LC; Paumi, CM; Hantgan, RR; Thomas, LR; Clay, CE; High, K; Chen, YQ; Willingham, MC; Smitherman, PK; Kute, TE; Rao, A; Cramer, SD; Morrow, CS (2005). "Аналоги 5-Oxo-ETE и пролиферация раковых клеток". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1736 (3): 228–236. doi :10.1016/j.bbalip.2005.08.009. PMID 16154383.
- ^ Sozzani, S; Zhou, D; Locati, M; Bernasconi, S; Luini, W; Mantovani, A; O'Flaherty, JT (1996). «Стимулирующие свойства 5-оксоэйкозаноидов для человеческих моноцитов: синергизм с моноцитарным хемотаксическим белком-1 и -3». Журнал иммунологии . 157 (10): 4664–4671. doi : 10.4049/jimmunol.157.10.4664 . PMID 8906847. S2CID 23499393.
- ^ O'Flaherty, JT; Kuroki, M; Nixon, AB; Wijkander, J; Yee, E; Lee, SL; Smitherman, PK; Wykle, RL; Daniel, LW (1996). "5-оксоэйкозатетраеноат является широко активным, селективным к эозинофилам стимулом для гранулоцитов человека". Журнал иммунологии . 157 (1): 336–342. doi : 10.4049/jimmunol.157.1.336 . PMID 8683135. S2CID 35264541.
- ^ Садегян Х, Джаббари А (2016). «Ингибиторы 15-липоксигеназы: обзор патентов». Мнение эксперта по терапевтическим патентам . 26 (1): 65–88. doi :10.1517/13543776.2016.1113259. PMID 26560362. S2CID 20192361.
Внешние ссылки
- 15-LOX запись в Атласе генов
- 15-LOX BRENDA запись homo sapiens