Бензнидазол — противопаразитарный препарат, используемый для лечения болезни Шагаса . [2] Хотя он очень эффективен на ранних стадиях заболевания, его эффективность снижается у тех, кто имеет длительную инфекцию. [3] Это препарат первой линии, учитывая его умеренные побочные эффекты по сравнению с нифуртимоксом . [1] Он принимается внутрь. [2]
Побочные эффекты встречаются довольно часто. [4] Они включают сыпь, онемение, лихорадку , мышечные боли , потерю аппетита и проблемы со сном. [4] [5] Редкие побочные эффекты включают подавление костного мозга , что может привести к низкому уровню клеток крови . [1] [5] Не рекомендуется во время беременности или людям с тяжелыми заболеваниями печени или почек. [4] [3] Бензнидазол относится к семейству нитроимидазолов и действует за счет образования свободных радикалов . [5] [6]
Бензнидазол начал использоваться в медицине в 1971 году. [2] Он включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7] По состоянию на 2012 год единственным производителем была Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco, государственная фармацевтическая компания в Бразилии. [8] [ требуется обновление ]
Бензнидазол обладает значительной активностью во время острой фазы болезни Шагаса, с показателем успешности до 80%. Однако его лечебные возможности во время хронической фазы ограничены. Некоторые исследования обнаружили паразитологическое излечение (полное устранение T. cruzi из организма) у детей на ранней стадии хронической фазы, но общий показатель неудач у хронически инфицированных лиц обычно превышает 80%. [6]
Некоторые исследования указывают на необходимость лечения бензнидазолом в хронической фазе, даже если оно не способно обеспечить паразитологическое излечение, поскольку оно уменьшает электрокардиографические изменения и задерживает ухудшение клинического состояния пациента. [6]
Бензнидазол доказал свою эффективность в лечении реактивированных инфекций T. cruzi , вызванных иммуносупрессией , например, у людей со СПИДом или у тех, кто проходит иммуносупрессивную терапию в связи с трансплантацией органов. [6]
Бензнидазол можно использовать у детей, с той же дозировкой 5–7 мг/кг в день в зависимости от веса, которая используется для лечения взрослых инфекций. [9] Доступна формула для детей в возрасте до двух лет. [10] Он был добавлен в Список основных лекарственных средств ВОЗ для детей в 2013 году. [11] Установлено, что дети подвержены более низкому риску побочных эффектов по сравнению со взрослыми, возможно, из-за повышенного печеночного клиренса препарата. Было установлено, что наиболее распространенные побочные эффекты у детей имеют желудочно-кишечный, дерматологический и неврологический характер. Однако частота тяжелых дерматологических и неврологических побочных эффектов ниже в детской популяции по сравнению со взрослыми. [12] Его использование для лечения болезни Шагаса у детей было одобрено FDA в США в 2017 году. [13]
Исследования на животных показали, что бензнидазол может проникать через плаценту. [14] Из-за его потенциальной тератогенности применение бензнидазола во время беременности не рекомендуется. [9]
Побочные эффекты, как правило, распространены и возникают чаще с возрастом. [4] Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с бензнидазолом, являются аллергический дерматит и периферическая невропатия. [1] Сообщается, что до 30% людей испытывают дерматит в начале лечения. [14] [16] Бензнидазол может вызывать фотосенсибилизацию кожи, что приводит к сыпи. [1] Сыпь обычно появляется в течение первых 2 недель лечения и проходит со временем. [16] В редких случаях гиперчувствительность кожи может привести к эксфолиативным кожным высыпаниям, отеку и лихорадке. [16] Периферическая невропатия может возникнуть позже в ходе лечения и зависит от дозы. [1] Она не является постоянной, но требует времени для ее разрешения. [16]
Другие побочные реакции включают анорексию, потерю веса, тошноту, рвоту, бессонницу и дисгевзию , а также подавление костного мозга. [1] Желудочно-кишечные симптомы обычно возникают на начальных этапах лечения и проходят со временем. [16] Подавление костного мозга связано с кумулятивной дозой воздействия. [16]
Бензнидазол не следует применять у людей с тяжелыми заболеваниями печени и/или почек. [4] Беременным женщинам не следует применять бензнидазол, поскольку он может проникать через плаценту и вызывать тератогенность . [14]
Бензнидазол — это нитроимидазольный противопаразитарный препарат с хорошей активностью против острой инфекции Trypanosoma cruzi, обычно называемой болезнью Шагаса . [14] Как и другие нитроимидазолы, основной механизм действия бензнидазола заключается в генерации радикальных видов, которые могут повредить ДНК паразита или клеточный аппарат . [17] Механизм, с помощью которого нитроимидазолы делают это, по-видимому, зависит от того, присутствует ли кислород. [18] Это особенно актуально в случае видов Trypanosoma , которые считаются факультативными анаэробами . [19]
В анаэробных условиях нитрогруппа нитроимидазолов, как полагают, восстанавливается комплексом пируват :ферредоксин оксидоредуктазы с образованием реактивных нитрорадикалов. [17] Затем нитрорадикал может либо напрямую участвовать в других окислительно-восстановительных реакциях , либо спонтанно образовывать нитрит -ион и имидазольный радикал. [18] Первоначальное восстановление происходит потому, что нитроимидазолы являются лучшими акцепторами электронов для ферредоксина, чем естественные субстраты . [17] У млекопитающих основными медиаторами электронного транспорта являются НАД+/НАДН и НАДФ+/НАДФН , которые имеют более положительный восстановительный потенциал и поэтому не будут восстанавливать нитроимидазолы до радикальной формы. [17] Это ограничивает спектр активности нитроимидазолов, так что клетки- хозяева и ДНК также не повреждаются. Этот механизм хорошо известен для 5-нитроимидазолов, таких как метронидазол , но неясно, можно ли распространить этот же механизм на 2-нитроимидазолы (включая бензнидазол). [18]
В присутствии кислорода , напротив, любые произведенные радикальные нитросоединения будут быстро окислены молекулярным кислородом , давая исходное соединение нитроимидазола и супероксид -анион в процессе, известном как « бесполезное циклирование ». [17] В этих случаях считается, что генерация супероксида приводит к образованию других активных форм кислорода . [18] Степень токсичности или мутагенности, производимой этими кислородными радикалами, зависит от способности клеток детоксифицировать супероксидные радикалы и другие активные формы кислорода. [18] У млекопитающих эти радикалы могут быть безопасно преобразованы в перекись водорода , что означает, что бензнидазол имеет очень ограниченную прямую токсичность для клеток человека. [18] Однако у видов Trypanosoma наблюдается сниженная способность детоксифицировать эти радикалы, что приводит к повреждению клеточного аппарата паразита . [18]
Пероральный бензнидазол имеет биодоступность 92%, с пиковым временем концентрации 3–4 часа после приема. [20] 5% исходного препарата выводится в неизмененном виде с мочой , что подразумевает, что клиренс бензнидазола в основном осуществляется посредством метаболизма в печени . [21] Период его полувыведения составляет 10,5–13,6 часов. [20]
Было показано, что бензнидазол и другие нитроимидазолы снижают скорость выведения 5-фторурацила (включая 5-фторурацил, полученный из его пролекарств капецитабина , доксифлуридина и тегафура ). [22] Хотя совместный прием любого из этих препаратов с бензнидазолом не противопоказан , рекомендуется мониторинг токсичности 5-фторурацила в случае их совместного использования. [23]
Агонист рецептора GLP -1 ликсисенатид может замедлять всасывание и активность бензнидазола, предположительно из-за задержки опорожнения желудка . [24]
Поскольку нитроимидазолы могут убивать клетки Vibrio cholerae , их не рекомендуется использовать в течение 14 дней после получения живой вакцины против холеры . [25]
Употребление алкоголя может вызвать дисульфирамоподобную реакцию с бензнидазолом. [1]
