stringtranslate.com

Адренергический рецептор

Показано, что β2 - адренорецептор ( PDB : 2rh1 ) связывает каразолол (желтый) на своем внеклеточном сайте. β 2 стимулирует клетки увеличивать выработку и использование энергии. Мембрана, с которой связан рецептор в клетках, показана серой полосой.

Адренергические рецепторы или адренорецепторы представляют собой класс рецепторов, связанных с G-белком, которые являются мишенью многих катехоламинов , таких как норадреналин (норадреналин) и адреналин (адреналин), вырабатываемых организмом, а также многих лекарств, таких как бета-блокаторы , бета-2 (β 2 ). агонисты и агонисты альфа-2 (α 2 ) , которые используются, например, для лечения высокого кровяного давления и астмы .

Многие клетки имеют эти рецепторы, и связывание катехоламинов с рецепторами обычно стимулирует симпатическую нервную систему (СНС). СНС отвечает за реакцию «бей или беги» , которая вызывается такими событиями, как физические упражнения или ситуации, вызывающие страх . Эта реакция расширяет зрачки , увеличивает частоту сердечных сокращений, мобилизует энергию и направляет поток крови от второстепенных органов к скелетным мышцам . В совокупности эти эффекты имеют тенденцию мгновенно повышать физическую работоспособность.

История

На рубеже XIX века было решено, что стимуляция симпатических нервов может оказывать различное воздействие на ткани организма в зависимости от условий стимуляции (например, присутствия или отсутствия какого-либо токсина). В первой половине 20-го века для объяснения этого явления были высказаны два основных предложения:

  1. Существовало (по крайней мере) два разных типа нейротрансмиттеров, высвобождаемых из окончаний симпатических нервов, или
  2. Существовало (по крайней мере) два разных типа детекторных механизмов для одного нейромедиатора.

Первую гипотезу отстаивали Уолтер Брэдфорд Кэннон и Артуро Розенблют [1] , которые интерпретировали множество экспериментов и затем предположили, что существуют два вещества-нейромедиатора, которые они назвали симпатином Е (для «возбуждения») и симпатином I (для «торможения»). .

Вторая гипотеза нашла поддержку в период с 1906 по 1913 год, когда Генри Халлет Дейл исследовал влияние адреналина (который он в то время называл адренином), вводившегося животным, на кровяное давление. Обычно адреналин повышает кровяное давление у этих животных. Хотя, если животное подверглось воздействию эрготоксина , кровяное давление снизилось. [2] [3] Он предположил, что эрготоксин вызывает «селективный паралич моторно-мионевральных соединений» (т.е. тех, которые имеют тенденцию повышать кровяное давление), тем самым показав, что в нормальных условиях существует «смешанная реакция», включая механизм, который расслабляют гладкие мышцы и вызывают падение артериального давления. Эта «смешанная реакция», когда одно и то же соединение вызывает сокращение или расслабление, была задумана как реакция разных типов соединений на одно и то же соединение.

Эта линия экспериментов была разработана несколькими группами, в том числе Д.Т. Маршем и его коллегами [4] , которые в феврале 1948 г. показали, что ряд соединений, структурно родственных адреналину, также может проявлять либо сокращающий, либо расслабляющий эффект, в зависимости от того, были или нет другие токсины. подарок. Это еще раз подтвердило аргумент о том, что мышцы имеют два разных механизма, с помощью которых они могут реагировать на одно и то же соединение. В июне того же года Раймонд Алквист , профессор фармакологии Медицинского колледжа Джорджии, опубликовал статью об адренергической нервной передаче. [5] В нем он прямо назвал различные реакции обусловленными тем, что он назвал α-рецепторами и β-рецепторами, и что единственным симпатическим передатчиком был адреналин. Хотя впоследствии было показано, что последний вывод неверен (теперь известно, что это норадреналин), его номенклатура рецепторов и концепция двух разных типов механизмов обнаружения одного нейромедиатора сохраняются. В 1954 году он смог включить свои открытия в учебник « Фармакология Дрилла в медицине » [6] и тем самым обнародовать роль, которую играют сайты α- и β-рецепторов в клеточном механизме адреналина/норадреналина. Эти концепции произвели бы революцию в фармакотерапевтических исследованиях, позволив избирательно разрабатывать конкретные молекулы для лечения медицинских заболеваний, а не полагаться на традиционные исследования эффективности ранее существовавших растительных лекарств.

Категории

Механизм адренорецепторов. Адреналин или норадреналин являются рецепторными лигандами α 1 , α 2 или β-адренорецепторов. α 1 соединяется с G q , что приводит к увеличению внутриклеточного Ca 2+ и последующему сокращению гладких мышц . С другой стороны, α 2 соединяется с G i , что вызывает уменьшение высвобождения нейромедиаторов, а также снижение активности цАМФ , что приводит к сокращению гладких мышц. β-рецептор связывается с G и увеличивает внутриклеточную активность цАМФ , что приводит, например, к сокращению сердечной мышцы , расслаблению гладких мышц и гликогенолизу .

Механизм адренорецепторов. Адреналин или норадреналин являются рецепторными лигандами α 1 , α 2 или β-адренорецепторов. α 1 соединяется с G q , что приводит к увеличению внутриклеточного Ca 2+ и последующему сокращению гладких мышц . С другой стороны, α 2 соединяется с G i , что вызывает уменьшение высвобождения нейромедиаторов, а также снижение активности цАМФ , что приводит к сокращению гладких мышц. β-рецептор связывается с G и увеличивает внутриклеточную активность цАМФ , что приводит, например, к сокращению сердечной мышцы , расслаблению гладких мышц и гликогенолизу . Существует две основные группы адренорецепторов, α и β, всего 9 подтипов:

G i и G s связаны с аденилатциклазой . Таким образом, связывание агониста вызывает повышение внутриклеточной концентрации второго мессенджера (G i ингибирует выработку цАМФ) цАМФ . Нижестоящие эффекторы цАМФ включают цАМФ-зависимую протеинкиназу (ПКА), которая опосредует некоторые внутриклеточные события после связывания гормона.

Роли в обращении

Адреналин (адреналин) реагирует как с α-, так и с β-адренорецепторами, вызывая сужение и расширение сосудов соответственно. Хотя α-рецепторы менее чувствительны к адреналину, при активации в фармакологических дозах они подавляют вазодилатацию, опосредованную β-адренорецепторами, поскольку периферических α 1- рецепторов больше, чем β-адренорецепторов. В результате высокий уровень циркулирующего адреналина вызывает вазоконстрикцию. Однако в коронарных артериях верно обратное, где реакция β 2 выше, чем реакция α 1 , что приводит к общей дилатации с усилением симпатической стимуляции. При более низких уровнях циркулирующего адреналина (физиологическая секреция адреналина) доминирует стимуляция β-адренорецепторов, поскольку адреналин имеет более высокое сродство к β2- адренорецепторам , чем к α1 - адренорецепторам, вызывая расширение сосудов с последующим снижением периферического сосудистого сопротивления. [8]

Подтипы

Поведение гладких мышц варьируется в зависимости от анатомического расположения. Сокращение/расслабление гладких мышц обобщено ниже. Одним из важных замечаний является различие эффектов увеличения цАМФ в гладких мышцах по сравнению с сердечной мышцей. Увеличение цАМФ будет способствовать расслаблению гладких мышц, одновременно способствуя увеличению сократимости и частоты пульса в сердечной мышце.

α-рецепторы

α-рецепторы обладают общим действием, но также и индивидуальными эффектами. Общие (или еще неуказанные рецепторы) действия включают:

Неспецифические α-агонисты подтипа (см. действия выше) можно использовать для лечения ринита (они уменьшают секрецию слизи ). Неспецифические α-антагонисты подтипа можно использовать для лечения феохромоцитомы (они уменьшают вазоконстрикцию , вызванную норадреналином). [7]

α 1 рецептор

α 1 -адренорецепторы являются членами суперсемейства рецепторов, связанных с белком Gq . При активации гетеротримерный G-белок Gq активирует фосфолипазу C ( PLC). PLC расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ), что, в свою очередь, вызывает увеличение содержания инозитолтрифосфата (IP 3 ) и диацилглицерина (DAG). Первый взаимодействует с кальциевыми каналами эндоплазматической и саркоплазматической сети , изменяя содержание кальция в клетке. Это запускает все остальные эффекты, включая заметное замедление последеполяризующего тока (sADP) в нейронах. [15]

Действия рецептора α1 в основном связаны с сокращением гладких мышц . Он вызывает сужение сосудов во многих кровеносных сосудах , в том числе в коже , желудочно-кишечной системе , почках ( почечная артерия ) [16] и головном мозге . [17] Другими областями сокращения гладких мышц являются:

Действия также включают гликогенолиз и глюконеогенез из жировой ткани и печени ; секреция потовых желез и реабсорбция Na + из почек . [19]

Антагонисты α 1 можно использовать для лечения: [7]

α 2 рецептор

Рецептор α2 соединяется с белком G i/o . [20] Это пресинаптический рецептор, вызывающий отрицательную обратную связь , например, на норадреналин (НЭ). Когда NE высвобождается в синапс, он возвращается к α2- рецептору , вызывая меньшее высвобождение NE из пресинаптического нейрона. Это снижает эффект НЭ. На мембране нервных окончаний постсинаптического адренергического нейрона также имеются α2 - рецепторы.

Действия рецептора α 2 включают:

α2 - агонисты (см. действия выше) можно использовать для лечения: [7]

Антагонисты α 2 можно использовать для лечения: [7]

β-рецепторы

Неспецифические β-агонисты подтипа можно использовать для лечения: [7]

Неспецифические β-антагонисты подтипа ( бета-блокаторы ) можно использовать для лечения: [7]

β 1 рецептор

Действия рецептора β 1 включают:

β 2 рецептор

Действия рецептора β 2 включают:

β2 - агонисты (см. действия выше) можно использовать для лечения: [7]

β 3 рецептор

Действия рецептора β 3 включают:

β3 - агонисты теоретически могут быть использованы в качестве препаратов для снижения веса , но их возможности ограничены побочным эффектом в виде тремора .

Смотрите также

Примечания

  1. ^ ab Рецептора α 1C нет . Существовал подтип, известный как C, но он оказался идентичен одному из ранее обнаруженных подтипов. Во избежание путаницы в названии продолжали использовать букву D. До июня 1995 года α 1A назывался α 1C . α 1D был назван α 1A , α 1D или α 1A/D . [32]

Рекомендации

  1. ^ Кэннон ВБ, Розенблут А (31 мая 1933 г.). «Исследование условий активности эндокринных органов XXVI: симпатин Е и симпатин I». Американский журнал физиологии . 104 (3): 557–574. дои : 10.1152/ajplegacy.1933.104.3.557.
  2. ^ Дейл Х.Х. (май 1906 г.). «О некоторых физиологических действиях спорыньи». Журнал физиологии . 34 (3): 163–206. doi :10.1113/jphysical.1906.sp001148. ПМЦ 1465771 . ПМИД  16992821. 
  3. ^ Дейл Х.Х. (июнь 1913 г.). «О действии эрготоксина; с особым упором на существование симпатических вазодилататоров». Журнал физиологии . 46 (3): 291–300. doi :10.1113/jphysol.1913.sp001592. ПМЦ 1420444 . ПМИД  16993202. 
  4. ^ Марш Д.Т., Пеллетье М.Х., Роуз, Калифорния (февраль 1948 г.). «Сравнительная фармакология N-алкилартеренолов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 92 (2): 108–20. ПМИД  18903395.
  5. ^ Алквист Р.П. (июнь 1948 г.). «Исследование адренотропных рецепторов». Американский журнал физиологии . 153 (3): 586–600. дои : 10.1152/ajplegacy.1948.153.3.586. PMID  18882199. S2CID  1518772.
  6. ^ Дрель В.А. (1954). Фармакология в медицине: Совместный учебник . Нью-Йорк: МакГроу-Хилл.
  7. ^ abcdefghijklmno Перес, Дайан М. (2006). Адренергические рецепторы в 21 веке . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. стр. 54, 129–134. ISBN 978-1588294234. LCCN  2005008529. OCLC  58729119.
  8. ^ Цвитен, Ван; А, П. (1986). «Взаимодействие между сердечно-сосудистыми эффектами, опосредованными α и β-адренорецепторами». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 8 : С21-8. дои : 10.1097/00005344-198608004-00004 . ISSN  0160-2446. ПМИД  2427848.
  9. ^ abcde Rang HP, Риттер Дж. М., Флауэр Р. Дж., Хендерсон Дж. (2016). Фармакология Ранга и Дейла (8-е изд.). Великобритания: Эльзевир. п. 179. ИСБН 9780702053627. ОКЛК  903083639.
  10. ^ Прищич, Давия; Гомила, Александр MJ; Милла-Наварро, Сантьяго; Сангуэса, Джемма; Дьес-Аларсия, Ребека; Преда, Беатрис; Матера, Карло; Батлье, Монтсеррат; Рамирес, Лаура; Гиральт, Эрнест; Эрнандо, Хорди; Гуаш, Эдуард; Меана, Дж. Хавьер; де ла Вилья, Педро; Горостиза, Пау (2020). «Адренергическая модуляция фотохромными лигандами». Angewandte Chemie, международное издание . 60 (7): 3625–3631. дои : 10.1002/anie.202010553. hdl : 2434/778579 . ISSN  1433-7851. ПМИД  33103317.
  11. ^ Тесмер Дж. Дж. и др. (21 сентября 2012 г.). «Пароксетин является прямым ингибитором киназы 2 рецептора, связанного с g-белком, и увеличивает сократимость миокарда». АКС Химическая биология . 7 (11): 1830–1839. дои : 10.1021/cb3003013. ISSN  1554-8929. ПМЦ 3500392 . ПМИД  22882301. 
  12. ^ Нисоли Э., Тонелло С., Ланди М., Карруба М.О. (1996). «Функциональные исследования первого селективного антагониста бета-3-адренергических рецепторов SR 59230A в коричневых адипоцитах крысы». Молекулярная фармакология . 49 (1): 7–14. ПМИД  8569714.
  13. ^ Эллиотт Дж (1997). «Альфа-адренорецепторы в пальцевых венах лошадей: доказательства присутствия как альфа1, так и альфа2-рецепторов, опосредующих вазоконстрикцию». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 20 (4): 308–17. дои : 10.1046/j.1365-2885.1997.00078.x. ПМИД  9280371.
  14. ^ Саграда А, Фаргеас М.Дж., Буэно Л. (1987). «Участие альфа-1 и альфа-2-адренорецепторов в постлапаротомных двигательных нарушениях кишечника у крыс». Гут . 28 (8): 955–9. дои : 10.1136/gut.28.8.955. ПМЦ 1433140 . ПМИД  2889649. 
  15. ^ Смит Р.С., Вайц К.Дж., Аранеда Р.К. (август 2009 г.). «Возбуждающее действие норадреналина и активация метаботропных глутаматных рецепторов в гранулярных клетках добавочной обонятельной луковицы». Журнал нейрофизиологии . 102 (2): 1103–14. дои : 10.1152/jn.91093.2008. ПМЦ 2724365 . ПМИД  19474170. 
  16. ^ Шмитц Дж.М., Грэм Р.М., Сагаловски А., Петтингер В.А. (1981). «Почечные альфа-1 и альфа-2 адренергические рецепторы: биохимические и фармакологические корреляции». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 219 (2): 400–6. ПМИД  6270306.
  17. ^ Кровообращение и физиология легких. Архивировано 26 июля 2011 г. в программе обучения MASTER Wayback Machine , Медицинская школа Калифорнийского университета в Дэвисе.
  18. ^ Моро С., Таджури Л., Чесс-Вильямс Р. (2013). «Функция и экспрессия адренорецепторов в уротелии и собственной пластинке мочевого пузыря». Урология . 81 (1): 211.e1–7. doi :10.1016/j.urology.2012.09.011. ПМИД  23200975.
  19. ^ abcd Фитцпатрик Д., Первс Д., Августин Дж. (2004). «Таблица 20:2». Нейронаука (3-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. ISBN 978-0-87893-725-7.
  20. ^ Цинь К., Сети П.Р., Ламберт Н.А. (2008). «Обилие и стабильность комплексов, содержащих неактивные рецепторы, связанные с G-белком, и G-белки». Журнал ФАСЭБ . 22 (8): 2920–7. дои : 10.1096/fj.08-105775. ПМЦ 2493464 . ПМИД  18434433. 
  21. ^ Орн С, Дикштейн К (1 апреля 2002 г.). «Как умирают пациенты с сердечной недостаточностью?». Дополнения к Европейскому кардиологическому журналу . 4 (Приложение D): D59–D65. doi : 10.1093/oxfordjournals.ehjsupp.a000770 .
  22. ^ Ким С.М., Бриггс Дж.П., Шнерманн Дж. (февраль 2012 г.). «Конвергенция основных физиологических стимулов высвобождения ренина на сигнальном пути Gs-альфа / циклический аденозинмонофосфат». Клиническая и экспериментальная нефрология . 16 (1): 17–24. дои : 10.1007/s10157-011-0494-1. ПМЦ 3482793 . ПМИД  22124804. 
  23. ^ Чжао Т.Дж., Саката I, Ли Р.Л., Лян Г., Ричардсон Дж.А., Браун М.С. и др. (сентябрь 2010 г.). «Секреция грелина, стимулируемая {бета} 1-адренергическими рецепторами в культивируемых клетках грелиномы и у голодных мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (36): 15868–73. Бибкод : 2010PNAS..10715868Z. дои : 10.1073/pnas.1011116107 . ПМЦ 2936616 . ПМИД  20713709. 
  24. ^ Клабунде Р. «Адренергические и холинергические рецепторы в кровеносных сосудах». Сердечно-сосудистая физиология . Проверено 5 мая 2015 г.
  25. ^ Большой В., Хеллстрем Л., Рейнисдоттир С. и др. (1997). «Полиморфизмы гена бета-2-адренорецепторов человека очень часто встречаются при ожирении и связаны с изменением функции бета-2-адренорецепторов адипоцитов». Журнал клинических исследований . 100 (12): 3005–13. дои : 10.1172/JCI119854. ПМК 508512 . ПМИД  9399946. 
  26. ^ Клайн В.О., Панаро Ф.Дж., Ян Х., Бодин СК (2007). «Рапамицин подавляет рост и мышечносберегающий эффект кленбутерола». Журнал прикладной физиологии . 102 (2): 740–7. doi : 10.1152/japplphysicalol.00873.2006. PMID  17068216. S2CID  14292004.
  27. ^ Камалакканнан Г., Петрилли С.М., Георг I и др. (2008). «Кленбутерол увеличивает мышечную массу, но не выносливость у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». Журнал трансплантации сердца и легких . 27 (4): 457–61. дои : 10.1016/j.healun.2008.01.013. ПМИД  18374884.
  28. ^ Базовая и клиническая фармакология . Соединенные Штаты Америки: MCGraw-Hill Education. 2018. с. 148. ИСБН 978-1-259-64115-2.
  29. ^ Сантулли Г, Ломбарди А, Соррьенто Д, Анастасио А, Дель Джудиче С, Формизано П, Бегино Ф, Тримарко Б, Миле С, Яккарино Г (март 2012 г.). «Возрастное нарушение высвобождения инсулина: важная роль β (2)-адренергического рецептора». Диабет . 61 (3): 692–701. дои : 10.2337/db11-1027. ПМЦ 3282797 . ПМИД  22315324. 
  30. ^ Еленков И.Ю., Уайлдер Р.Л., Хрусос Г.П., Визи Э.С. (декабрь 2000 г.). «Симпатический нерв — интегративный интерфейс между двумя суперсистемами: мозгом и иммунной системой». Фармакологические обзоры . 52 (4): 595–638. ПМИД  11121511.
  31. ^ Хаас Д.М., Бенджамин Т., Сойер Р., Куинни С.К. (2014). «Кратковременные токолитики при преждевременных родах – современные перспективы». Международный журнал женского здоровья . 6 : 343–9. дои : 10.2147/IJWH.S44048 . ПМК 3971910 . ПМИД  24707187. 
  32. ^ Хибл Дж. П., Билунд Д. Б., Кларк Д. Е., Эйкенбург, округ Колумбия, Лангер С. З., Лефковиц Р. Дж., Миннеман К. П., Руффоло Р. Р. (июнь 1995 г.). «Международный союз фармакологии. X. Рекомендации по номенклатуре альфа-1-адренорецепторов: обновление консенсуса». Фармакологические обзоры . 47 (2): 267–70. ПМИД  7568329.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки