В медицине биомаркер — это измеримый показатель тяжести или наличия какого-либо болезненного состояния. Его можно определить как «клеточное, биохимическое или молекулярное изменение в клетках, тканях или жидкостях, которое можно измерить и оценить для указания нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических реакций на терапевтическое вмешательство». [1] В более общем смысле биомаркер — это все, что можно использовать в качестве показателя определенного болезненного состояния или какого-либо другого физиологического состояния организма. Согласно ВОЗ, показатель может быть химическим, физическим или биологическим по своей природе, а измерение может быть функциональным, физиологическим, биохимическим, клеточным или молекулярным. [2]
Биомаркер может быть веществом, которое вводится в организм в качестве средства для изучения функции органа или других аспектов здоровья. Например, хлорид рубидия используется в изотопной маркировке для оценки перфузии сердечной мышцы. Это также может быть вещество, обнаружение которого указывает на определенное состояние заболевания, например, наличие антитела может указывать на инфекцию . Более конкретно, биомаркер указывает на изменение экспрессии или состояния белка, которое коррелирует с риском или прогрессированием заболевания или с восприимчивостью заболевания к данному лечению. Биомаркерами могут быть характерные биологические свойства или молекулы, которые можно обнаружить и измерить в таких частях тела, как кровь или ткань. Они могут указывать как на нормальные, так и на патологические процессы в организме. [3] Биомаркерами могут быть определенные клетки, молекулы или гены, продукты генов, ферменты или гормоны. Сложные функции органов или общие характерные изменения в биологических структурах также могут служить биомаркерами. Хотя термин биомаркер является относительно новым, биомаркеры уже давно используются в доклинических исследованиях и клинической диагностике. [4] Например, температура тела является известным биомаркером лихорадки. Артериальное давление используется для определения риска инсульта. Также широко известно, что значения холестерина являются биомаркером и индикатором риска коронарных и сосудистых заболеваний, а С-реактивный белок ( СРБ ) является маркером воспаления.
Биомаркеры полезны во многих отношениях, включая измерение прогрессирования заболевания, оценку наиболее эффективных терапевтических режимов для определенного типа рака и установление долгосрочной восприимчивости к раку или его рецидиву. [5] Биомаркеры характеризуют прогрессирование заболевания, начиная с самой ранней естественной истории заболевания . Биомаркеры оценивают восприимчивость и тяжесть заболевания, что позволяет прогнозировать результаты, определять вмешательства и оценивать терапевтические ответы. С точки зрения судебной экспертизы и эпидемиологии биомаркеры предлагают уникальное представление о взаимосвязи между факторами риска окружающей среды. [1] Параметр может быть химическим, физическим или биологическим. В молекулярной терминологии биомаркер — это «подмножество маркеров, которые могут быть обнаружены с использованием геномных, протеомных технологий или технологий визуализации». Биомаркеры играют важную роль в медицинской биологии. Биомаркеры помогают в ранней диагностике, профилактике заболеваний, идентификации мишеней для лекарственных препаратов, определении реакции на лекарственные препараты и т. д. Было выявлено несколько биомаркеров для многих заболеваний, таких как сывороточный ЛПНП для холестерина, артериальное давление и ген P53 [6] и ММП [7] в качестве опухолевых маркеров для рака.
Необходимо различать биомаркеры , связанные с болезнью, и биомаркеры, связанные с лекарствами . Биомаркеры, связанные с болезнью, дают представление о вероятном эффекте лечения на пациента (индикатор риска или предиктивные биомаркеры), если болезнь уже существует (диагностический биомаркер) или о том, как такая болезнь может развиваться в индивидуальном случае независимо от типа лечения (прогностический биомаркер). Предиктивные биомаркеры помогают оценить наиболее вероятный ответ на определенный тип лечения, в то время как прогностические маркеры показывают прогрессирование болезни с лечением или без него. [8] Напротив, биомаркеры, связанные с лекарствами, указывают, будет ли лекарство эффективным для конкретного пациента и как организм пациента будет его обрабатывать.
В дополнение к давно известным параметрам, таким как те, которые включены и объективно измерены в анализе крови , существует множество новых биомаркеров, используемых в различных медицинских специальностях. В настоящее время ведется интенсивная работа по открытию и разработке инновационных и более эффективных биомаркеров. Эти «новые» биомаркеры стали основой для профилактической медицины, то есть медицины, которая распознает заболевания или риск заболевания на ранней стадии и принимает конкретные контрмеры для предотвращения развития заболевания. Биомаркеры также рассматриваются как ключ к персонализированной медицине, лечению, индивидуально подобранному для конкретных пациентов для высокоэффективного вмешательства в процессы заболевания. Часто такие биомаркеры указывают на изменения в метаболических процессах.
«Классический» биомаркер в медицине — это лабораторный параметр, который врач может использовать для принятия решений при постановке диагноза и выборе курса лечения. Например, обнаружение определенных аутоантител в крови пациента является надежным биомаркером аутоиммунного заболевания , а обнаружение ревматоидных факторов уже более 50 лет является важным диагностическим маркером ревматоидного артрита (РА). [9] [10] Для диагностики этого аутоиммунного заболевания особую ценность представляют антитела против собственных цитруллинированных белков организма. Эти ACPA (ACPA означает A anti- citrullinated protein /peptide a antibody) можно обнаружить в крови до появления первых симптомов РА. Таким образом , они являются весьма ценными биомаркерами для ранней диагностики этого аутоиммунного заболевания. [11] Кроме того, они указывают, грозит ли заболевание серьезным поражением костей и суставов, [12] [13] что является важным инструментом для врача при постановке диагноза и разработке плана лечения.
Также появляется все больше указаний на то, что ACPA могут быть очень полезны для мониторинга успешности лечения РА. [14] Это сделало бы возможным точное использование современных методов лечения биологическими препаратами . Врачи надеются, что вскоре смогут индивидуально подбирать лечение ревматоидного артрита для каждого пациента.
По словам Хаупля Т. и др., прогнозирование ответа на лечение станет важнейшей целью исследований биомаркеров в медицине. С ростом числа новых биологических агентов растет необходимость в определении молекулярных параметров, таких как ACPA, которые не только будут направлять терапевтическое решение, но и помогут определить наиболее важные цели, для которых новые биологические агенты должны быть протестированы в клинических исследованиях. [15]
Исследовательская группа NIH в 1998 году взяла на себя обязательство по следующему определению: «характеристика, которая объективно измеряется и оценивается как индикатор нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических ответов на терапевтическое вмешательство». В прошлом биомаркеры были в основном физиологическими индикаторами, такими как артериальное давление или частота сердечных сокращений. В последнее время биомаркер становится синонимом молекулярного биомаркера, такого как повышенный простатспецифический антиген в качестве молекулярного биомаркера рака простаты или использование ферментных анализов в качестве тестов на функцию печени. В последнее время возрос интерес к значимости биомаркеров в онкологии, включая роль KRAS в колоректальном раке и других видах рака, связанных с EGFR . У пациентов, чьи опухоли экспрессируют мутировавший ген KRAS, белок KRAS, который является частью сигнального пути EGFR, всегда «включен». Эта сверхактивная сигнализация EGFR означает, что сигнализация продолжается вниз по течению – даже когда сигнализация вверх по течению блокируется ингибитором EGFR, таким как цетаксимаб (Эрбитукс) – и приводит к продолжающемуся росту и пролиферации раковых клеток. Тестирование опухоли на ее статус KRAS (дикий тип против мутанта) помогает выявить тех пациентов, которые получат наибольшую пользу от лечения цетаксимабом.
В настоящее время эффективное лечение доступно лишь для небольшого процента больных раком. Кроме того, многие больные раком диагностируются на стадии, когда рак зашел слишком далеко, чтобы его можно было лечить. Биомаркеры обладают способностью значительно улучшать обнаружение рака и процесс разработки лекарств. Кроме того, биомаркеры позволят врачам разрабатывать индивидуальные планы лечения для своих больных раком; таким образом, врачи смогут подбирать лекарства, специфичные для типа опухоли их пациента. Благодаря этому улучшится скорость реакции на лекарства, ограничится токсичность лекарств и снизятся расходы, связанные с тестированием различных методов лечения и последующим лечением побочных эффектов. [16]
Биомаркеры также охватывают использование молекулярных индикаторов воздействия окружающей среды в эпидемиологических исследованиях, таких как вирус папилломы человека или определенные маркеры воздействия табака, такие как 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (NNK). На сегодняшний день не было установлено никаких биомаркеров для рака головы и шеи .
Для хронических заболеваний, лечение которых может потребовать от пациентов приема лекарств в течение многих лет, точная диагностика особенно важна, особенно когда от лечения ожидаются сильные побочные эффекты. В этих случаях биомаркеры становятся все более и более важными, поскольку они могут подтвердить сложный диагноз или даже сделать его возможным в первую очередь. [17] Ряд заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или ревматоидный артрит , часто начинаются с ранней, бессимптомной фазы. У таких бессимптомных пациентов может быть больше или меньше вероятности фактического развития симптомов. В этих случаях биомаркеры помогают надежно и своевременно выявлять лиц с высоким риском, чтобы их можно было либо лечить до начала заболевания, либо как можно скорее после него. [18] [19]
Чтобы использовать биомаркер для диагностики, материал образца должен быть максимально легкодоступным. Это может быть образец крови, взятый врачом, образец мочи или слюны, или капля крови, которую пациенты с диабетом берут из кончиков своих пальцев для регулярного контроля уровня сахара в крови.
Для быстрого начала лечения решающее значение имеет скорость получения результата биомаркерного теста. Оптимальным является быстрый тест , который дает результат всего через несколько минут. Это позволяет врачу обсудить с пациентом дальнейшие действия и при необходимости начать лечение сразу после теста.
Естественно, метод обнаружения биомаркера должен быть точным и максимально простым в исполнении. Результаты из разных лабораторий не должны существенно отличаться друг от друга, а биомаркер, естественно, должен доказать свою эффективность для диагностики, прогнозирования и оценки риска затронутых заболеваний в независимых исследованиях.
Биомаркер для клинического использования должен обладать хорошей чувствительностью и специфичностью , например ≥0,9, и хорошей специфичностью, например ≥0,9 [20], хотя их следует выбирать с учетом популяции, поэтому более значимыми являются положительная и отрицательная прогностическая ценность.
Биомаркеры можно классифицировать на основе различных критериев.
На основании их характеристик их можно классифицировать как биомаркеры визуализации (КТ, ПЭТ, МРТ) или молекулярные биомаркеры с тремя подтипами: летучие , такие как дыхание [21] , биологические жидкости или биопсийные биомаркеры.
Молекулярные биомаркеры относятся к невизуализирующим биомаркерам, которые обладают биофизическими свойствами, позволяющими проводить их измерения в биологических образцах (например, плазме, сыворотке, спинномозговой жидкости , бронхоальвеолярном лаваже , биопсии) и включают биомаркеры на основе нуклеиновых кислот, такие как генные мутации или полиморфизмы, а также количественный анализ экспрессии генов , пептиды, белки, липидные метаболиты и другие малые молекулы.
Биомаркеры также можно классифицировать на основе их применения, например, диагностические биомаркеры (например, сердечный тропонин для диагностики инфаркта миокарда ), биомаркеры стадирования заболевания (например, мозговой натрийуретический пептид при застойной сердечной недостаточности ), биомаркеры прогноза заболевания (биомаркеры рака) и биомаркеры для мониторинга клинического ответа на вмешательство (HbAlc для противодиабетического лечения). Другая категория биомаркеров включает те, которые используются при принятии решений на ранних этапах разработки лекарств . Например, фармакодинамические (PD) биомаркеры являются маркерами определенного фармакологического ответа, которые представляют особый интерес в исследованиях по оптимизации дозы.
Четыре основных класса биомаркеров — это диагностические биомаркеры, прогностические биомаркеры, предиктивные биомаркеры и фармакодинамические биомаркеры.
Диагностические биомаркеры предоставляют независимую от вмешательства информацию об идентификации или помогают в идентификации наличия или отсутствия заболевания или статуса подкатегории/субфенотипа заболевания. [22] Примером является биомаркерный тест на черепно-мозговую травму (ЧМТ) в крови, состоящий из измерения уровней нейрональной убиквитин-карбокситерминальной гидролазы L1 (UCH-L1) и глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) для помощи в диагностике наличия черепно-мозговых повреждений у пациентов с умеренной и легкой ЧМТ, которые в противном случае можно диагностировать только с помощью КТ головы. [23]
Прогностические биомаркеры предоставляют независимую от вмешательства информацию о состоянии заболевания и прогнозировании исхода. Прогностические биомаркеры могут обозначать людей в латентном периоде естественного течения заболевания, позволяя проводить оптимальную терапию и профилактику до окончания заболевания. Прогностические биомаркеры предоставляют информацию о состоянии заболевания, измеряя внутренние предшественники, которые увеличивают или уменьшают вероятность возникновения заболевания. Например, артериальное давление и холестерин являются биомаркерами сердечно-сосудистых заболеваний . [1] Прогностические биомаркеры могут быть прямыми или косвенными по отношению к причинному пути заболевания. Если прогностический биомаркер является прямым шагом в причинном пути, он является одним из факторов или продуктов заболевания. Прогностический биомаркер может быть косвенно связан с заболеванием, если он связан с изменением, вызванным воздействием, или связан с неизвестным фактором, связанным с воздействием или заболеванием. [24]
Предиктивные биомаркеры измеряют эффект препарата и сообщают, оказывает ли препарат ожидаемое действие, но не дают прямой информации о заболевании. [24] Предиктивные биомаркеры очень чувствительны и специфичны; поэтому они повышают диагностическую достоверность специфического для места действия препарата или токсина, устраняя смещение памяти и субъективность от тех, кто подвергся воздействию. Например, когда человек подвергается воздействию препарата или токсина, концентрация этого препарата или токсина в организме или биологическая эффективная доза обеспечивает более точный прогноз эффекта препарата или токсина по сравнению с оценкой или измерением токсина из источника или внешней среды. [1]
Фармакодинамические (PD) биомаркеры могут измерять прямое взаимодействие между лекарством и его рецептором. Фармакодинамические биомаркеры раскрывают механизмы действия лекарств, если лекарство оказывает предполагаемое воздействие на биологию заболевания, идеальные биологические концентрации дозирования и физиологические механизмы ответа/резистентности. Фармакодинамические биомаркеры особенно актуальны в механизмах действия лекарств в опухолевых клетках, где фармакодинамические конечные точки для лекарственных вмешательств можно оценить непосредственно на опухолевых тканях. Например, биомаркеры фосфорилирования белков указывают на изменения в целевых протеинкиназах и активацию нисходящих сигнальных молекул. [25]
Биомаркеры, подтвержденные методами генетики и молекулярной биологии, можно разделить на три типа. [26]
Молекулярные биомаркеры были определены как биомаркеры, которые могут быть обнаружены с использованием базовых и приемлемых платформ, таких как геномика и протеомика . Для обнаружения биомаркеров доступно множество геномных и протеомных методов , и несколько методов, которые используются в последнее время, можно найти на этой странице. Помимо платформ геномики и протеомики, методы анализа биомаркеров, метаболомика , липидомика , гликомика и секретомика являются наиболее часто используемыми в качестве методов идентификации биомаркеров.
Биомаркеры можно классифицировать по их клиническому применению как молекулярные биомаркеры, клеточные биомаркеры и биомаркеры визуализации.
Четыре основных типа молекулярных биомаркеров — это геномные биомаркеры, транскриптомные биомаркеры, протеомные биомаркеры и метаболические биомаркеры.
Геномные биомаркеры анализируют ДНК, выявляя нерегулярные последовательности в геноме , как правило, полиморфизм одного нуклеотида . Генетические биомаркеры особенно важны при раке, поскольку большинство линий раковых клеток несут соматические мутации. Соматические мутации отличаются от наследственных мутаций, поскольку мутация присутствует не в каждой клетке, а только в опухолевых клетках, что делает их легкой мишенью.
Транскриптомные биомаркеры анализируют все молекулы РНК , а не только экзом . Транскриптомные биомаркеры выявляют молекулярную идентичность и концентрацию РНК в определенной клетке или популяции. Анализ экспрессии РНК на основе паттернов обеспечивает повышенную диагностическую и прогностическую способность в прогнозировании терапевтических ответов для отдельных лиц. Например, различные подтипы РНК у пациентов с раком груди имеют разные показатели выживаемости. [27]
Протеомика позволяет проводить количественный анализ и обнаруживать изменения в белках или белковых биомаркерах. Белковые биомаркеры обнаруживают различные биологические изменения, такие как белок-белковые взаимодействия, посттрансляционные модификации и иммунологические реакции.
Клеточные биомаркеры позволяют изолировать, сортировать, количественно определять и характеризовать клетки по их морфологии и физиологии . Клеточные биомаркеры используются как в клинических, так и в лабораторных условиях и могут различать большой образец клеток на основе их антигенов . Примером метода сортировки клеточных биомаркеров является сортировка клеток с активацией флуоресценции . [28]
Биомаркеры белков на основе крови часто используются в качестве диагностического теста, который обычно контролирует один или несколько белков, которые указывают на наличие заболевания или расстройства или наличие подтипа заболевания/расстройства. Такой тест на основе биомаркеров белков на основе крови часто может использоваться в качестве прогностического средства исхода заболевания. Примером может служить нейрональная убиквитин-карбокситерминальная гидролаза L1 (UCH-L1) и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), которые могут помочь в диагностике наличия черепно-мозгового поражения у пациентов с умеренной и легкой ЧМТ, которое в противном случае диагностируется только с помощью КТ головы. [29]
Визуализирующие биомаркеры позволяют раньше обнаруживать заболевания по сравнению с молекулярными биомаркерами и оптимизировать трансляционные исследования на рынке разработки лекарств. Например, можно определить процент рецепторов, на которые нацелен препарат, сократив время и деньги на исследования на этапе разработки нового препарата. Визуализирующие биомаркеры также являются неинвазивными, что является клиническим преимуществом по сравнению с молекулярными биомаркерами. Некоторые из биомаркеров на основе изображений — это рентген , компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). [30]
Разрабатывается много новых биомаркеров, включающих технологию визуализации. Биомаркеры визуализации имеют много преимуществ. Они обычно неинвазивны и дают интуитивные, многомерные результаты. Предоставляя как качественные, так и количественные данные, они обычно относительно удобны для пациентов. В сочетании с другими источниками информации они могут быть очень полезны для врачей, стремящихся поставить диагноз.
Кардиовизуализация является активной областью исследований биомаркеров. Коронарная ангиография , инвазивная процедура, требующая катетеризации , долгое время была золотым стандартом для диагностики артериального стеноза, но ученые и врачи надеются разработать неинвазивные методы. Многие считают, что компьютерная томография сердца (КТ) имеет большой потенциал в этой области, но исследователи все еще пытаются преодолеть проблемы, связанные с «выцветанием кальция», явлением, при котором отложения кальция мешают разрешению изображения. Также изучаются другие методы внутрисосудистой визуализации, включающие магнитно-резонансную томографию (МРТ), оптическую когерентную томографию (ОКТ) и ближнюю инфракрасную спектроскопию .
Другой новый биомаркер визуализации включает радиоактивно меченую фтордезоксиглюкозу . Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) может использоваться для измерения того, где в клетках организма поглощается глюкоза. Отслеживая глюкозу, врачи могут находить участки воспаления , поскольку макрофаги там поглощают глюкозу в больших количествах. Опухоли также поглощают много глюкозы, поэтому стратегию визуализации можно использовать и для их мониторинга. Отслеживание радиоактивно меченой глюкозы является многообещающим методом, поскольку он напрямую измеряет этап, который, как известно, имеет решающее значение для воспаления и роста опухоли.
МРТ имеет преимущества в виде очень высокого пространственного разрешения и очень искусна в морфологической и функциональной визуализации. Однако у МРТ есть несколько недостатков. Во-первых, МРТ имеет чувствительность около 10−3 моль /л до 10−5 моль /л, что по сравнению с другими типами визуализации может быть очень ограничивающим. Эта проблема возникает из-за того, что разница между атомами в состоянии высокой энергии и состоянии низкой энергии очень мала. Например, при 1,5 тесла , типичной напряженности поля для клинической МРТ, разница между состояниями высокой и низкой энергии составляет приблизительно 9 молекул на 2 миллиона. Улучшения для повышения чувствительности МРТ включают увеличение напряженности магнитного поля и гиперполяризацию с помощью оптической накачки или динамической ядерной поляризации. Существует также множество схем усиления сигнала, основанных на химическом обмене, которые повышают чувствительность.
Для достижения молекулярной визуализации биомаркеров заболеваний с помощью МРТ требуются целевые контрастные агенты МРТ с высокой специфичностью и высокой релаксивностью (чувствительностью). На сегодняшний день многие исследования были посвящены разработке целевых контрастных агентов МРТ для достижения молекулярной визуализации с помощью МРТ. Обычно для достижения таргетинга применяются пептиды, антитела или небольшие лиганды и небольшие белковые домены, такие как аффитела HER-2 . Для повышения чувствительности контрастных агентов эти целевые фрагменты обычно связываются с контрастными агентами МРТ с высокой полезной нагрузкой или контрастными агентами МРТ с высокой релаксивностью. [31]
Эмбриональные биомаркеры очень важны для плодов, поскольку роль каждой клетки определяется с помощью биомаркеров. Были проведены исследования относительно использования эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) в регенеративной медицине. Это связано с тем, что некоторые биомаркеры внутри клетки могут быть изменены (скорее всего, на третичной стадии их формирования), чтобы изменить будущую роль клетки, тем самым создавая новые. Одним из примеров эмбрионального биомаркера является белок Oct-4 . [32]
РАС сложны; аутизм — это медицинское состояние с несколькими этиологиями, вызванное взаимодействием между условиями окружающей среды и генетической уязвимостью. Проблема в обнаружении биомаркеров, связанных с РАС, заключается в том, что они могут отражать генетические или нейробиологические изменения, которые могут быть активны только до определенной точки. [33] РАС демонстрируют гетерогенные клинические симптомы и генетическую архитектуру, что затрудняет выявление общих факторов генетической восприимчивости. Тем не менее, проводится много исследований, чтобы выяснить основную причину генетической несопоставимости.
Биомаркеры рака имеют чрезвычайно высокий потенциал для терапевтических вмешательств у онкологических больных. Большинство биомаркеров рака состоят из белков или измененных сегментов ДНК и экспрессируются во всех клетках, просто в раковых клетках с более высокой частотой. Пока не существует единого универсального биомаркера опухоли, но есть биомаркер для каждого типа рака. Эти биомаркеры опухоли используются для отслеживания здоровья опухолей, но не могут служить единственным диагностическим средством для определенных видов рака. Примерами опухолевых маркеров, используемых для наблюдения за лечением рака, являются карциноэмбриональный антиген (CEA) для колоректального рака и специфический антиген простаты (PSA) для рака простаты. [34] В 2014 году исследование рака идентифицировало циркулирующие опухолевые клетки (CTC) и циркулирующую опухолевую ДНК (ctDNA) как метастазирующие опухолевые биомаркеры с особой клеточной дифференциацией и прогностическими навыками. Для определения всех возможностей ЦОК и цДНК необходимо использовать инновационные технологии, но понимание их роли имеет потенциал для нового понимания эволюции рака, инвазии и метастазирования. [35]
Нарколепсия 1 типа вызвана потерей приблизительно 70 000 нейронов, высвобождающих орексин, в латеральном гипоталамусе , что приводит к значительному снижению уровня орексина в спинномозговой жидкости (СМЖ) по сравнению со здоровыми людьми. [36] Цереброспинальный орексин можно измерить с помощью люмбальной пункции , при этом уровень орексина в СМЖ выше 200 пг/мл считается нормальным. [37] Пациентам, которые возвращают образец СМЖ с уровнем орексина ниже 110 пг/мл, ставят диагноз нарколепсии 1 типа, даже если они не испытывают катаплексии . [37] И наоборот, пациентам с нормальным уровнем орексина в СМЖ, которые соответствуют другим диагностическим критериям нарколепсии, ставят диагноз нарколепсии 2 типа. В случае, если у пациента, которому изначально поставили диагноз нарколепсии 2-го типа, впоследствии разовьется катаплексия или уровень орексина в СМЖ упадет ниже 110 пг/мл, диагноз будет обновлен до нарколепсии 1-го типа. [37] Боковые гипоталамические орексиновые нейроны иннервируются норадренергическими и серотонинергическими нейронами в восходящей ретикулярной активирующей системе , которые подавляют быстрый сон, поэтому потеря этих нейронов может привести к симптомам, связанным с быстрым сном, таким как сонный паралич, гипнагогические галлюцинации и катаплексия. [38] [39] [40]
Травматическое повреждение головного мозга является серьезным неврологическим расстройством, когда мозг поврежден травматической силой, такой как травма синяка или взрывная волна избыточного давления. Для расстройств центральной нервной системы локализованная в теле нейронной клетки убиквитин-карбокситерминальная гидролаза L1 (UCH-L1) и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) являются первыми в своем классе одобренными FDA биомаркерами на основе крови для легкой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) с потенциальными поражениями мозга. Эти тандемные биомаркеры были впервые обнаружены доктором Кевином К. Ваном и доктором Рональдом Л. Хейзом в нейробиологических лабораториях Института мозга Макнайта при Университете Флориды с 2003 по 2007 год. [41] В данном случае тест на биомаркеры черепно-мозговой травмы (ЧМТ) на основе крови состоял из измерения уровней нейронального (UCH-L1) и астроглиального GFAP для помощи в диагностике наличия черепных повреждений у пациентов с ЧМТ средней и легкой степени тяжести, которые в противном случае можно диагностировать только с помощью КТ головы . [23] Компания Banyan Biomarkers, Inc., основанная докторами Ваном, Хейсом и Нэнси Денслоу, разработала оптимизированный сэндвич-хемилюминесцентный ИФА для UCH-L1/GFAP, названный Brain Trauma Indicator™ (BTI); он содержит два набора — по одному для каждого из двух биомаркеров в качестве хемилюминесцентных анализов на многорежимном считывателе Synergy 2 (BioTek). Эти анализы легли в основу основного клинического исследования черепно-мозговой травмы под названием ALERT-TBI (ClinicalTrials.gov #NCT01426919). [42] Более 1900 взрослых пациентов с черепно-мозговой травмой с баллами по шкале комы Глазго (GCS) 9-15 (черепно-мозговая травма) были набраны с образцами крови, взятыми в течение 12 часов после травмы, чтобы определить, может ли тандемный тест UCH-L1/GFAP помочь в диагностике наличия черепно-мозгового поражения, которое в противном случае можно диагностировать только с помощью КТ головы . Результаты исследования показывают, что BTI имеет высокую чувствительность (97,6%) и отрицательную прогностическую ценность (NPV) (99,6%). [43] В феврале 2018 года FDA одобрило использование BTI для этого легкого показания черепно-мозговой травмы. [44] [45]
В алфавитном порядке
Не все биомаркеры следует использовать в качестве суррогатных конечных точек для оценки клинических результатов. Биомаркеры могут быть трудно валидируемыми и требуют разных уровней валидации в зависимости от их предполагаемого использования. Если биомаркер должен использоваться для измерения успешности терапевтического вмешательства, биомаркер должен отражать прямой эффект этого лекарства.
На патофизиологическом уровне теперь ясно, что большинство случаев нарколепсии с катаплексией и меньшинство случаев (5–30 %) без катаплексии или с атипичными симптомами, подобными катаплексии, вызваны недостатком гипокретина (орексина), вероятно, аутоиммунного происхождения. В этих случаях, как только заболевание установлено, большинство из 70 000 клеток, продуцирующих гипокретин, были уничтожены, и расстройство стало необратимым.
Нарколепсия типа 1 называлась «нарколепсией с катаплексией» до 2014 г. (AASM, 2005 г.), но была переименована в NT1 в третьей и последней международной классификации расстройств сна (AASM, 2014 г.). ... Низкий уровень Hcrt-1 в цереброспинальной жидкости очень чувствителен и специфичен для диагностики NT1. ... Все пациенты с низким уровнем Hcrt-1 в СМЖ считаются пациентами с NT1, даже если они не сообщают об отсутствии катаплексии (примерно в 10–20% случаев), а все пациенты с нормальным уровнем Hcrt-1 в СМЖ (или без катаплексии, если люмбальная пункция не проводилась) — пациентами с NT2 (Baumann et al., 2014). ... Если катаплексия появляется со временем у пациента с NT2 (иногда много лет спустя) или если уровень Hcrt-1 ниже 110 пг/мл (даже без катаплексии), состояние переклассифицируется как NT1.
Совсем недавно было обнаружено, что латеральный гипоталамус также играет центральную роль в возбуждении. Нейроны в этой области содержат клеточные тела, которые вырабатывают пептиды орексина (также называемые гипокретином) (глава 6). Эти нейроны широко проецируются по всему мозгу и участвуют в процессах сна, возбуждения, кормления, вознаграждения, аспектах эмоций и обучения. Фактически, считается, что орексин стимулирует питание в первую очередь за счет стимулирования возбуждения. Мутации в рецепторах орексина ответственны за нарколепсию в модели собак, нокаут гена орексина вызывает нарколепсию у мышей, а у людей с нарколепсией наблюдается низкий уровень или отсутствие пептидов орексина в спинномозговой жидкости (глава 13). Нейроны латерального гипоталамуса имеют взаимные связи с нейронами, которые вырабатывают моноаминовые нейротрансмиттеры (глава 6).
ARAS состоит из нескольких различных контуров, включая четыре основных моноаминергических пути, обсуждаемых в Главе 6. Норадреналиновый путь берет начало из LC и связанных с ним ядер ствола мозга; серотонинергические нейроны также берут начало из RN в стволе мозга; дофаминергические нейроны берут начало в вентральной тегментальной области (VTA); а гистаминергический путь берет начало из нейронов в туберомаммиллярном ядре (TMN) заднего гипоталамуса. Как обсуждалось в Главе 6, эти нейроны широко проецируются по всему мозгу из ограниченных скоплений клеточных тел. Норадреналин, серотонин, дофамин и гистамин выполняют сложные модуляторные функции и, в целом, способствуют бодрствованию. PT в стволе мозга также является важным компонентом ARAS. Активность PT холинергических нейронов (клеток REM-on) способствует быстрому сну, как отмечалось ранее. Во время бодрствования клетки фазы быстрого сна ингибируются подгруппой норадреналиновых и серотониновых нейронов ARAS, называемых клетками фазы быстрого сна.