Болезнь Краббе ( КД ) (также известная как глобоидно-клеточная лейкодистрофия [3] или галактозилцерамидный липидоз ) — редкая и часто фатальная лизосомальная болезнь накопления , которая приводит к прогрессирующему повреждению нервной системы . КД связана с дисфункциональным метаболизмом сфинголипидов и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание названо в честь датского невролога Кнуда Краббе (1885–1961). [4]
Симптомы при бессимптомной младенческой (<12 месяцев после рождения) и поздней болезни Краббе проявляются по-разному. У 85–90% людей с младенческой болезнью Краббе наблюдается прогрессирующее неврологическое ухудшение в младенчестве и смерть в возрасте до двух лет. [5] Симптомы включают раздражительность , лихорадку , скованность конечностей, судороги , трудности с кормлением (например, ГЭРБ ), рвоту , эпизоды пристального взгляда и замедление умственного и двигательного развития . На первых стадиях заболевания врачи часто ошибочно принимают симптомы за симптомы детского церебрального паралича . Другие симптомы включают мышечную слабость , спастичность , глухоту , атрофию зрительного нерва , увеличение зрительного нерва, [6] слепоту, паралич и трудности при глотании . Также может наблюдаться длительная потеря веса. [ необходима ссылка ]
У 10–15% людей с болезнью Краббе с поздним началом наблюдается гораздо более медленное прогрессирование заболевания. У этих людей также могут проявляться такие симптомы, как эзотропия , невнятная речь и медленное развитие или потеря моторных этапов. [5]
Болезнь Краббе вызывается мутациями в гене GALC , расположенном на хромосоме 14 (14q31), [7], который наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гене GALC вызывают дефицит фермента, называемого галактозилцерамидазой . [ 8] В редких случаях это может быть вызвано отсутствием активного сапозина А (производного просапозина ). [1]
Накопление неметаболизированных липидов отрицательно влияет на рост защитной миелиновой оболочки нерва (покрытие, которое изолирует многие нервы ), что приводит к демиелинизации и тяжелой прогрессирующей дегенерации двигательных навыков. Как часть группы расстройств, известных как лейкодистрофии , болезнь Краббе является результатом несовершенного роста и развития миелина. [ необходима цитата ]
Дефицит галактозилцерамидазы также приводит к накоплению гликосфинголипида , называемого психозином , который токсичен для олигодендроцитов , типа ненейрональных клеток, обнаруженных в нервной системе, которые в совокупности называются нейроглией . [9]
Есть несколько способов помочь точно определить наличие болезни Краббе. Скрининг новорожденных на болезнь Краббе включает анализ сухих клеток крови на активность фермента GALC и молекулярный анализ на предмет мутаций фермента GALC. Младенцы, демонстрирующие низкую активность фермента и/или мутации фермента, должны быть направлены на дополнительное диагностическое тестирование и неврологическое обследование. [10] 0-5% активности фермента GALC наблюдается у всех симптоматических лиц с болезнью Краббе. [5] Высокая концентрация психозина в сухих пятнах крови также может быть идентифицирована как маркер болезни Краббе. [11] Исследование 2011 года показало, что у лиц с болезнью Краббе, особенно у лиц с более поздним началом, как правило, наблюдается аномальное увеличение концентрации белка в спинномозговой жидкости. [12]
Заболевание может быть диагностировано по характерной группировке определенных клеток (многоядерные глобоидные клетки), демиелинизации и дегенерации нервов, а также разрушению клеток мозга. Специальные красители для миелина (например, люксоловый быстрый синий ) могут использоваться для помощи в диагностике [ требуется цитата ] .
Нью-Йорк [13] , Миссури и Кентукки [14] включают Краббе в группу скрининга новорожденных . [15] Индиана начала скрининг в 2020 году. [16]
Хотя нет известного лекарства от болезни Краббе, трансплантация костного мозга или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) показали, что они приносят пользу в случаях на ранних стадиях заболевания. Как правило, лечение расстройства симптоматическое и поддерживающее . Физиотерапия может помочь поддерживать или повышать мышечный тонус и кровообращение. [ необходима цитата ]
15-летнее исследование результатов развития детей с болезнью Краббе, перенесших ТГСК в первые семь недель после рождения, показало, что у пациентов лучший прогноз как в отношении продолжительности жизни, так и функциональности, с более медленным прогрессированием заболевания. [17] Даже симптоматические лица с болезнью Краббе, начавшейся позже, могут получить пользу от ТГСК, если диагностировать ее достаточно рано. [18] Кровь из пуповины обычно используется в качестве источника для трансплантации стволовых клеток. [19] В настоящее время проводится набор пациентов в клинические испытания генной терапии. [20]
Лечение симптомов может быть особенно сложным для людей с инфантильным началом, поскольку симптомы, как правило, быстро прогрессируют. [19] Поскольку лечения болезни Краббе не существует, лечение этого состояния обычно поддерживающее и направлено на облегчение симптомов. Рекомендуется частая оценка, чтобы предвидеть начало и подготовиться к определенным симптомам. [5] Физиотерапия может помочь облегчить двигательные трудности и повысить силу, подвижность и гибкость. [5]
Гастростомические трубки используются для обхода трудностей с кормлением и предотвращения аспирации. Одновременная установка гастростомической трубки и фундопликация по Ниссену обычно выполняются для предотвращения необходимости вторичной хирургической операции. [19] Лица с болезнью Краббе с тяжелыми двигательными нарушениями, как правило, более восприимчивы к перееданию, поскольку им требуется меньше калорий, и, таким образом, они потребляют меньше калорий, чем могут ожидать лица, осуществляющие уход. [19] Также имеются данные о том, что плановые вакцины могут ускорить прогрессирование заболевания; многие лица с болезнью Краббе, как правило, не следуют традиционным процедурам вакцинации. [19]
При инфантильной болезни Краббе смерть обычно наступает в раннем детстве. Исследование 2011 года показало, что одно-, двух- и трехлетняя выживаемость составляет 60%, 26% и 14% соответственно, а некоторые проживают дольше. Пациенты с поздним началом болезни Краббе, как правило, имеют более медленное прогрессирование заболевания и живут значительно дольше. [2]
Это заболевание поражает не только людей, но и других животных, таких как обезьяны, мыши и собаки, которые также, как было замечено, заболевают болезнью Краббе. Хотя некоторые делеции генов встречаются чаще других, во всем мире были обнаружены новые мутации, приводящие к болезни Краббе. Чаще всего основной причиной заболевания является делеция гена GALC, которая вызывает дефицит фермента GALC. Это обстоятельство наблюдается у 80% пациентов европейского и мексиканского происхождения. [21] Уровень смертности от ранней детской болезни Краббе составляет 90% в возрасте до двух лет. Позднее появление симптомов связано с более продолжительной продолжительностью жизни, при этом дети старшего возраста обычно живут от двух до семи лет после первоначальной постановки диагноза. [22]
Болезнь Краббе встречается примерно у одного из 100 000 рождений. [23] Поскольку заболевание является генетическим, показатели заболеваемости сильно различаются от популяции к популяции. [21] Уровень заболеваемости чрезвычайно низок в Японии и составляет от 5 до 10 случаев на 1 000 000 живорождений. В Соединенных Штатах болезнь Краббе встречается примерно у 1 из 100 000 живорождений. [24] В скандинавских странах сообщают о показателях заболеваемости, составляющих один из 50 000 рождений. [25] В некоторых общинах болезнь Краббе встречается гораздо чаще, например, в общине друзов в Израиле , где показатель заболеваемости составляет 6 из 1000 живорождений. [24] Этот более высокий показатель, как полагают, частично объясняется высокой частотой близкородственных браков . Было обнаружено, что почти 35% всех браков друзов заключаются между двоюродными братьями и сестрами. [26] Среди еврейской общины не было зарегистрировано ни одного случая болезни Краббе. [24]
Время начала заболевания также различается по частоте в зависимости от местоположения. Ранняя детская болезнь Краббе является наиболее распространенной формой заболевания в целом, но в скандинавских общинах, как правило, наблюдаются даже более высокие показатели ранней детской болезни Краббе, в то время как в странах Южной Европы наблюдается более высокая частота случаев позднего начала. Трудно оценить частоту случаев болезни Краббе у взрослых из-за расхождений в классификации случаев с поздним началом и случаев с началом у взрослых. [24]
Бывший квотербек Buffalo Bills Джим Келли был лидером в получении признания и финансирования исследований болезни Краббе после того, как в 1997 году его сыну Хантеру поставили диагноз. Хантер Келли умер от этой болезни 5 августа 2005 года в возрасте восьми лет. [ необходима цитата ] Они создали Hunter's Hope — фонд, который стремится продвигать скрининг новорожденных, исследования и лечение, а также оказывает поддержку семьям детей с лейкодистрофией. [ необходима цитата ]
Защита интересов семьи является важнейшей частью продвижения скрининга новорожденных, и многие семьи Краббе добились значительного прогресса в защите интересов в своих штатах. [ необходима цитата ]
Например, Коув Эллис — ребенок из Джорджии, США, у которого в начале 2016 года было диагностировано это заболевание. Семья Эллис вместе с ее сообществом работали над повышением осведомленности об этом заболевании и помогли принять «Закон Коува», который предоставляет родителям возможность пройти пренатальный скрининг на предмет заболевания, что может потенциально спасти ребенка от заболеваемости и смертности от болезни Краббе. [27]
Болезнь Краббе встречается у мышей [28] , а также может встречаться у кошек [29] и собак, особенно у вест-хайленд-уайт-терьеров и керн-терьеров . [30] [31]
В данной статье использованы общедоступные тексты Национальной медицинской библиотеки США и Национального института неврологических расстройств и инсульта .