Возбуждающий синапс — это синапс , в котором потенциал действия в пресинаптическом нейроне увеличивает вероятность возникновения потенциала действия в постсинаптической клетке. Нейроны образуют сети, по которым проходят нервные импульсы, причем каждый нейрон часто создает многочисленные связи с другими клетками нейронов. Эти электрические сигналы могут быть возбуждающими или тормозными, и если общее количество возбуждающих влияний превышает количество тормозных влияний, нейрон будет генерировать новый потенциал действия на своем аксонном холмике , тем самым передавая информацию еще одной клетке. [1]
Возбуждающие нейротрансмиттеры, наиболее распространенным из которых является глутамат , затем мигрируют посредством диффузии в дендритный шипик постсинаптического нейрона и связывают специфический трансмембранный рецепторный белок, который запускает деполяризацию этой клетки. [1] Деполяризация, отклонение от мембранного потенциала покоя нейрона в сторону его порогового потенциала , увеличивает вероятность потенциала действия и обычно происходит при притоке положительно заряженных ионов натрия (Na + ) в постсинаптическую клетку через ионные каналы, активируемые связыванием нейротрансмиттера.
В человеческом мозге присутствуют два различных типа синапсов: химические и электрические. Химические синапсы являются наиболее распространенными и играют главную роль в возбуждающих синапсах. Электрические синапсы, меньшинство, допускают прямой, пассивный поток электрического тока через специальные межклеточные соединения, называемые щелевыми контактами. [3] Эти щелевые контакты позволяют практически мгновенно передавать электрические сигналы через прямой пассивный поток ионов между нейронами (передача может быть двунаправленной). Основная цель электрических синапсов — синхронизировать электрическую активность среди популяций нейронов. [3] Первый электрический синапс был обнаружен в нервной системе рака . [3]
Химическая синаптическая передача — это передача нейротрансмиттеров или нейропептидов от пресинаптического аксона к постсинаптическому дендриту. [3] В отличие от электрического синапса, химические синапсы разделены пространством, называемым синаптической щелью , обычно измеряемым от 15 до 25 нм. Передача возбуждающего сигнала включает несколько этапов, описанных ниже.
Синаптическая передача
В нейронах, которые участвуют в химической синаптической передаче, нейротрансмиттеры синтезируются либо в теле нейрональной клетки, либо в пресинаптическом окончании, в зависимости от типа синтезируемого нейротрансмиттера и расположения ферментов, участвующих в его синтезе. Эти нейротрансмиттеры хранятся в синаптических пузырьках , которые остаются связанными вблизи мембраны с помощью белков, находящихся под влиянием кальция .
Чтобы запустить процесс химической синаптической передачи, восходящая активность вызывает проникновение потенциала действия в пресинаптическое окончание.
Этот деполяризующий ток достигает пресинаптического окончания, и деполяризация мембраны, которую он там вызывает, инициирует открытие потенциалзависимых кальциевых каналов, присутствующих на пресинаптической мембране.
В синаптической щели между двумя участвующими нейронами (пресинаптическим и постсинаптическим) наблюдается высокая концентрация кальция . Эта разница в концентрации кальция между синаптической щелью и внутренней частью пресинаптического окончания создает сильный градиент концентрации, который направляет кальций в пресинаптическое окончание при открытии этих потенциалзависимых кальциевых каналов. Этот приток кальция в пресинаптическое окончание необходим для высвобождения нейромедиатора.
После входа в пресинаптическое окончание кальций связывается с белком, называемым синаптотагмином , который находится на мембране синаптических пузырьков. Этот белок взаимодействует с другими белками, называемыми SNARE , чтобы вызвать слияние пузырьков с пресинаптической мембраной. В результате этого слияния пузырьков нейротрансмиттеры, упакованные в синаптическую везикулу, высвобождаются в синапс, где они диффундируют через синаптическую щель.
Эти нейротрансмиттеры связываются с различными рецепторами на постсинаптической клеточной мембране. В ответ на связывание нейротрансмиттера эти постсинаптические рецепторы могут претерпевать конформационные изменения, которые могут открывать субъединицу трансмембранного канала либо напрямую, либо косвенно через сигнальный путь G-белка. Избирательная проницаемость этих каналов позволяет определенным ионам перемещаться по их электрохимическим градиентам, вызывая ток через постсинаптическую мембрану, который определяет возбуждающий или тормозной ответ.
[3]
Реакции постсинаптического нейрона
Когда нейротрансмиттеры достигают постсинаптического нейрона возбуждающего синапса, эти молекулы могут связываться с двумя возможными типами рецепторов, которые сгруппированы в богатой белком части постсинаптического цитоскелета , называемой постсинаптической плотностью (PSD). [2] Ионотропные рецепторы, которые также называются лиганд-управляемыми ионными каналами , содержат трансмембранный домен, который действует как ионный канал и может открываться непосредственно после связывания нейротрансмиттера. Метаботропные рецепторы , которые также называются рецепторами, сопряженными с G-белком , действуют на ионный канал через внутриклеточную сигнализацию молекулы, называемой G-белком . Каждый из этих каналов имеет определенный потенциал реверсии , E rev , и каждый рецептор избирательно проницаем для определенных ионов, которые текут либо в клетку, либо из нее, чтобы привести общий мембранный потенциал к этому потенциалу реверсии. [3] Если нейротрансмиттер связывается с рецептором с потенциалом реверсии, который выше порогового потенциала для постсинаптического нейрона, постсинаптическая клетка с большей вероятностью сгенерирует потенциал действия, и возникнет возбуждающий постсинаптический потенциал (EPSP). С другой стороны, если потенциал реверсии рецептора, с которым связывается нейротрансмиттер, ниже порогового потенциала, возникнет ингибирующий постсинаптический потенциал (IPSP). [4]
Хотя рецепторы возбуждающего синапса стремятся привести мембранный потенциал к своему собственному специфическому E rev , вероятность того, что единичная стимуляция возбуждающего синапса поднимет мембранный потенциал выше порогового значения и вызовет потенциал действия, не очень высока. Поэтому для достижения порогового значения и генерации потенциала действия постсинаптический нейрон имеет возможность суммировать все входящие ВПСП на основе механизма суммирования , который может происходить во времени и пространстве. Временное суммирование происходит, когда определенный синапс стимулируется с высокой частотой, что заставляет постсинаптический нейрон суммировать входящие ВПСП и, таким образом, увеличивает вероятность того, что нейрон сработает с потенциалом действия. Аналогичным образом постсинаптический нейрон может суммировать ВПСП из нескольких синапсов с другими нейронами в процессе, называемом пространственной суммацией. [3]
Типы возбуждающих нейромедиаторов
Ацетилхолин
Ацетилхолин (ACh) — возбуждающий, низкомолекулярный нейромедиатор, участвующий в синаптической передаче в нервно-мышечных соединениях, контролирующих блуждающий нерв и сердечные мышечные волокна, а также в скелетных и висцеральных двигательных системах и различных участках центральной нервной системы. [3] Этот нейромедиатор пересекает синаптическую щель и связывается с различными постсинаптическими рецепторами в зависимости от вида , но все эти рецепторы деполяризуют постсинаптическую мембрану и, таким образом, классифицируют ACh как возбуждающий нейромедиатор. [5]
Глутамат
Глутамат — это небольшой аминокислотный нейротрансмиттер, который является основным возбуждающим нейротрансмиттером почти во всех синапсах центральной нервной системы. Эта молекула связывает несколько постсинаптических рецепторов, включая рецептор NMDA , рецептор AMPA и рецепторы каината . Все эти рецепторы являются катионными каналами , которые пропускают положительно заряженные ионы, такие как Na + , K + и иногда Ca2 + , в постсинаптическую клетку, вызывая деполяризацию, которая возбуждает нейрон. [3]
Катехоламины
Катехоламины , которые включают адреналин , норадреналин и дофамин , являются возбуждающими биогенными аминовыми нейромодуляторами , которые являются производными аминокислоты тирозина и служат возбуждающими нейротрансмиттерами в различных местах центральной нервной системы, а также периферической нервной системы . Адреналин и норадреналин, также называемые адреналином и норадреналином, соответственно, связывают ряд рецепторов, сопряженных с G-белком, которые вызывают их деполяризующее действие на постсинаптическую клетку различными способами, включая активацию и инактивацию определенных каналов K + . Адреналин обнаружен в латеральной тегментальной системе , продолговатом мозге , гипоталамусе и таламусе центральной нервной системы, но их функция до конца не изучена. Норадреналин обнаружен в стволе мозга и участвует в процессах сна и бодрствования, пищевом поведении и внимании. Дофамин связывается с рецепторами, сопряженными с G-белком, во многих областях мозга, особенно в полосатом теле , где он опосредует синаптическую передачу, лежащую в основе координации движений тела. [3]
серотонин
Серотонин — возбуждающий нейромедиатор, регулирующий сон и бодрствование, который находится в нейронах области шва моста и верхней части ствола мозга, которые простираются в передний мозг . Серотонин связывается с рядом рецепторов, включая рецепторы 5-HT3 , которые являются лиганд-зависимыми ионными каналами, которые позволяют проходить катионам, чтобы деполяризовать мембранный потенциал постсинаптического нейрона, на котором они находятся. [3] Уровни активности серотонина, которые ниже нормы, связаны с различными симптомами, особенно с депрессией , поэтому многие антидепрессанты действуют, повышая активность серотонина. [6]
Гистамин
Гистамин действует как возбуждающий нейротрансмиттер, связывая рецепторы, сопряженные с G-белком, в нейронах гипоталамуса. Эти нейроны проецируются во многие области головного и спинного мозга, позволяя гистамину опосредовать внимание, возбуждение и аллергические реакции . [3] Из четырех типов гистаминовых рецепторов (H 1 - H 4 ), H 3 находится в центральной нервной системе и отвечает за регулирование эффектов гистамина на нейротрансмиссию. [7]
Болезнь
Возбуждающие синапсы играют фундаментальную роль в обработке информации в мозге и во всей периферической нервной системе. Обычно расположенные на дендритных шипиках или выступах нейронной мембраны, на которых сосредоточены рецепторы глутамата и компоненты постсинаптической плотности, возбуждающие синапсы помогают в электрической передаче нейронных сигналов. [1] Физическая морфология синапсов имеет решающее значение для понимания их функции, и хорошо документировано, что ненадлежащая потеря синаптической стабильности приводит к нарушению нейронных цепей и возникающим неврологическим заболеваниям. Хотя существует бесчисленное множество различных причин для различных нейродегенеративных заболеваний, таких как генетические предрасположенности или мутации , нормальный процесс старения, паразитарные и вирусные причины или употребление наркотиков, многие из них можно проследить до дисфункциональной сигнализации между самими нейронами, часто в синапсе. [3]
Эксайтотоксичность
Патофизиология
Поскольку глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейротрансмиттером, участвующим в синаптической нейронной передаче, из этого следует, что нарушения в нормальном функционировании этих путей могут иметь серьезные пагубные последствия для нервной системы. Основной источник клеточного стресса связан с глутаминэргической сверхстимуляцией постсинаптического нейрона через чрезмерную активацию рецепторов глутамата (т. е. рецепторов NMDA и AMPA ), процесс, известный как эксайтотоксичность, который был впервые случайно обнаружен DR Lucas и JP Newhouse в 1957 году во время экспериментов на лабораторных мышах, получавших натрий. [3]
В нормальных условиях внеклеточные уровни глутамата строго контролируются окружающими нейрональными и глиальными мембранными транспортерами , повышаясь до концентрации около 1 мМ и быстро падая до уровней покоя. [8] Эти уровни поддерживаются посредством рециркуляции молекул глутамата в процессе нейронально-глиальных клеток, известном как цикл глутамат-глутамин , в котором глутамат синтезируется из своего предшественника глутамина контролируемым образом для поддержания достаточного запаса нейротрансмиттера. [3] Однако, когда молекулы глутамата в синаптической щели не могут быть деградированы или повторно использованы, часто из-за дисфункции цикла глутамат-глутамин, нейрон становится значительно сверхстимулированным, что приводит к пути гибели нейрональных клеток, известному как апоптоз . Апоптоз происходит в первую очередь за счет увеличения внутриклеточной концентрации ионов кальция, которые поступают в цитозоль через активированные рецепторы глутамата и приводят к активации фосфолипаз , эндонуклеаз , протеаз и, таким образом, апоптотического каскада. Дополнительные источники гибели нейрональных клеток, связанные с эксайтотоксичностью, включают истощение энергии в митохондриях и увеличение концентрации реактивных форм кислорода и азота внутри клетки. [3]
Уход
Механизмы эксайтотоксичности часто вовлечены в другие состояния, приводящие к повреждению нейронов, включая гипогликемию , травму , инсульт , судороги и многие нейродегенеративные заболевания, и, таким образом, имеют важное значение в лечении заболеваний. Были проведены недавние исследования, включающие антагонисты рецепторов глутамата и каскадные разрушители эксайтотоксичности с целью снижения стимуляции постсинаптических нейронов, хотя эти методы лечения все еще находятся в стадии активного исследования. [9]
Сопутствующие нейродегенеративные заболевания
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой нейродегенеративной деменции , или потери функции мозга, и была впервые описана немецким психиатром и невропатологом Алоизом Альцгеймером в 1907 году. 9. [10] Диагностика заболевания часто основывается на клиническом наблюдении, а также на анализе семейного анамнеза и других факторов риска и часто включает такие симптомы, как нарушение памяти и проблемы с языком, принятием решений, суждением и личностью. [11] Первичные неврологические явления, которые приводят к вышеуказанным симптомам, часто связаны с сигнализацией в возбуждающих синапсах, часто из-за эксайтотоксичности, и вытекают из наличия амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков , а также гибели нейронных клеток и синаптической обрезки. Основные лекарственные препараты на рынке имеют дело с антагонистическими рецепторами глутамата (NMDA) в нейрональных синапсах и ингибируют активность ацетилхолинэстеразы . Это лечение направлено на ограничение апоптоза мозговых нейронов, вызванного различными путями, связанными с эксайтотоксичностью, свободными радикалами и истощением энергии. Ряд лабораторий в настоящее время сосредоточены на профилактике амилоидных бляшек и других симптомов болезни Альцгеймера, часто с помощью использования экспериментальных вакцин , хотя эта область исследований пока находится в зачаточном состоянии. [10]
Гистологический образец черной субстанции мозга при болезни Паркинсона, показывающий наличие телец Леви и других признаков нейродегенерации.
Болезнь Паркинсона (БП) — нейродегенеративное заболевание, возникающее в результате апоптоза дофаминергических нейронов в центральной нервной системе, особенно в черной субстанции , а также повышенной реакции на возбуждающий нейротрансмиттер глутамат (т. е. эксайтотоксичность). [12] Хотя наиболее очевидные симптомы связаны с двигательными навыками, длительное прогрессирование заболевания может привести к когнитивным и поведенческим проблемам, а также к слабоумию. Хотя механизм апоптоза в мозге не совсем ясен, предположения связывают гибель клеток с аномальным накоплением убиквитинированных белков в клеточных окклюзиях, известных как тельца Леви , а также с гиперстимуляцией нейрональных рецепторов NMDA с избыточным нейротрансмиттером глутамата через вышеупомянутый путь. [12] Как и болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона не имеет лечения. Поэтому, в дополнение к изменению образа жизни и хирургии, целью фармацевтических препаратов, используемых при лечении пациентов с БП, является контроль симптомов и ограничение, когда это возможно, прогрессирования заболевания. Леводопа (L-ДОФА) , наиболее широко используемое лечение БП, преобразуется в дофамин в организме и помогает облегчить эффект снижения дофаминергических нейронов в центральной нервной системе. Другие агонисты дофамина вводились пациентам в попытке имитировать эффект дофамина в возбуждающих синапсах, связывая его рецепторы и вызывая желаемый постсинаптический ответ. [13]
^ abc M. Sheng ; C. Hoogenraad (2006). «Постсинаптическая архитектура возбуждающих синапсов: более количественный взгляд». Annual Review of Biochemistry . 76 : 823–47. doi :10.1146/annurev.biochem.76.060805.160029. PMID 17243894.
^ ab Chua, Kindler; Boykin, Jahn (2010-03-03). «Архитектура возбуждающего синапса». Journal of Cell Science . 123 (6): 819–823. doi : 10.1242/jcs.052696. hdl : 11858/00-001M-0000-0012-D5F7-3 . PMID 20200227. S2CID 13491894.
^ abcdefghijklmnop D. Purves; et al. (2008). Neuroscience, 4-е изд . Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates, Inc.
^ Уильямс, С. Марк; Макнамара, Джеймс О.; Ламантия, Энтони-Сэмюэль; Кац, Лоуренс К.; Фицпатрик, Дэвид; Августин, Джордж Дж.; Первес, Дейл (2001). «Возбуждающие и тормозные постсинаптические потенциалы». Sinauer Associates, Inc.
^ Дж. Рэнд (2007). «Ацетилхолин».
^ Стивен Гисласон (1995). «Нейротрансмиттер — серотонин». Brain Mind Center на Alpha Online.
^ Р. Боуэн (2008). «Гистамин и гистаминовые рецепторы».
^ «Эксайтотоксичность и повреждение клеток». 2010.
^ М. Аартс; М. Тымянски (2003-09-15). «Новое лечение эксайтотоксичности: целенаправленное нарушение внутриклеточной сигнализации от рецепторов глутамата». Биохимическая фармакология . 66 (6): 877–886. doi :10.1016/S0006-2952(03)00297-1. PMID 12963474.
^ ab J. Tavee; P. Sweeney. «Болезнь Альцгеймера».
^ "Болезнь Альцгеймера". 2010-10-04.
^ ab E. Koutsilieri; P. Riederera (2007). «Эксайтотоксичность и новые антиглутаматергические стратегии при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 13 : S329–S331. doi :10.1016/S1353-8020(08)70025-7. PMID 18267259.
