Повреждение клеток (также известное как повреждение клеток ) представляет собой различные изменения стресса, которые клетка испытывает из-за внешних и внутренних изменений окружающей среды. Среди других причин это может быть связано с физическими, химическими, инфекционными, биологическими, пищевыми или иммунологическими факторами. Повреждение клеток может быть обратимым или необратимым. В зависимости от степени повреждения клеточный ответ может быть адаптивным, и, где это возможно, гомеостаз восстанавливается. [1] Смерть клеток происходит, когда тяжесть повреждения превышает способность клетки к самовосстановлению. [2] Смерть клеток зависит как от продолжительности воздействия вредного стимула, так и от тяжести нанесенного повреждения. [1] Смерть клеток может происходить путем некроза или апоптоза .
Наиболее заметными компонентами клетки, подвергающимися повреждению, являются ДНК и клеточная мембрана .
Некоторые повреждения клеток могут быть устранены после снятия стресса или при возникновении компенсаторных клеточных изменений. Полная функция может вернуться к клеткам, но в некоторых случаях некоторая степень повреждения останется. [6]
Клеточный отек (или мутный отек) может возникнуть из-за клеточной гипоксии , которая повреждает натрий-калиевый мембранный насос; он обратим, если причина устранена. [7] Клеточный отек является первым проявлением почти всех форм повреждения клеток. Когда он поражает много клеток в органе, он вызывает некоторую бледность, повышенный тургор и увеличение веса органа. При микроскопическом исследовании в цитоплазме можно увидеть небольшие прозрачные вакуоли; они представляют собой растянутые и отщипнутые сегменты эндоплазматического ретикулума . Этот образец нелетального повреждения иногда называют гидропическим изменением или вакуолярной дегенерацией. [8] Гидропическая дегенерация является тяжелой формой мутного отека. Она возникает при гипокалиемии из-за рвоты или диареи.
Ультраструктурные изменения обратимого повреждения клеток включают:
При жировом изменении клетка повреждена и неспособна адекватно метаболизировать жир. Небольшие вакуоли жира накапливаются и рассеиваются в цитоплазме. Легкое жировое изменение может не оказывать влияния на функцию клетки; однако более серьезное жировое изменение может нарушить клеточную функцию. В печени увеличение гепатоцитов из -за жирового изменения может сдавливать соседние желчные канальцы , что приводит к холестазу . В зависимости от причины и тяжести накопления липидов жировое изменение, как правило, обратимо. Жировое изменение также известно как жировая дегенерация, жировой метаморфоз или жировой стеатоз.
Некроз характеризуется цитоплазматическим набуханием, необратимым повреждением плазматической мембраны и распадом органелл, что приводит к гибели клетки. [9] Стадии клеточного некроза включают пикноз — скопление хромосом и сокращение ядра клетки ; кариорексис — фрагментацию ядра и распад хроматина на неструктурированные гранулы; и кариолизис — растворение ядра клетки. [10] Цитозольные компоненты, которые просачиваются через поврежденную плазматическую мембрану во внеклеточное пространство, могут вызвать воспалительную реакцию. [11]
Существует шесть типов некроза: [12]
Апоптоз — это запрограммированная гибель лишних или потенциально вредных клеток в организме. Это энергозависимый процесс, опосредованный протеолитическими ферментами, называемыми каспазами, которые запускают гибель клеток посредством расщепления определенных белков в цитоплазме и ядре. [13] Умирающие клетки сжимаются и конденсируются в апоптотические тельца. Поверхность клеток изменяется таким образом, чтобы проявлять свойства, которые приводят к быстрому фагоцитозу макрофагами или соседними клетками. [13] В отличие от некротической гибели клеток, соседние клетки не повреждаются апоптозом, поскольку цитозольные продукты надежно изолируются мембранами до прохождения фагоцитоза. [11] Он считается важным компонентом различных биопроцессов, включая оборот клеток, гормонально-зависимую атрофию, правильное развитие и функционирование иммунной и эмбриональной систем, он также помогает в химически индуцированной гибели клеток, которая генетически опосредована. [14] Существуют некоторые доказательства того, что определенные симптомы «апоптоза», такие как активация эндонуклеазы, могут быть ложно вызваны без вовлечения генетического каскада. Также становится ясно, что митоз и апоптоз каким-то образом переключаются или связаны, и что достигнутый баланс зависит от сигналов, полученных от соответствующих факторов роста или выживания. Проводятся исследования, направленные на выяснение и анализ механизмов клеточного цикла и сигнальных путей, которые контролируют остановку клеточного цикла и апоптоз. [15] У среднестатистического взрослого человека от 50 до 70 миллиардов клеток умирают каждый день из-за апоптоза. Ингибирование апоптоза может привести к ряду видов рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и вирусных инфекций. Гиперактивный апоптоз может привести к нейродегенеративным заболеваниям, гематологическим заболеваниям и повреждению тканей.
Когда клетка повреждена, организм попытается восстановить или заменить клетку, чтобы продолжить нормальные функции. Если клетка умирает, организм удалит ее и заменит другой функционирующей клеткой или заполнит пробел соединительной тканью, чтобы обеспечить структурную поддержку оставшимся клеткам. Девиз процесса восстановления — заполнить пробел, вызванный поврежденными клетками, чтобы восстановить структурную непрерывность. Нормальные клетки пытаются регенерировать поврежденные клетки, но это не всегда получается.
Регенерация паренхимных клеток или функциональных клеток организма. Организм может производить больше клеток для замены поврежденных клеток, сохраняя орган или ткань нетронутыми и полностью функциональными.
Когда клетка не может быть регенерирована, организм заменит ее стромальной соединительной тканью для поддержания функции ткани или органа. Стромальные клетки — это клетки, которые поддерживают паренхиматозные клетки в любом органе. Фибробласты, иммунные клетки, перициты и воспалительные клетки — наиболее распространенные типы стромальных клеток. [16]
Истощение АТФ (аденозинтрифосфата) является распространенным биологическим изменением, которое происходит при повреждении клеток. Это изменение может произойти независимо от провоцирующего агента повреждения клеток. Снижение внутриклеточного АТФ может иметь ряд функциональных и морфологических последствий во время повреждения клеток. Эти эффекты включают:
Повреждение ДНК (или повреждение РНК в случае некоторых вирусных геномов) представляется фундаментальной проблемой для жизни. Как отметил Хейнс, [18] субъединицы ДНК не наделены каким-либо особым видом квантово-механической стабильности, и, таким образом, ДНК уязвима для всех «химических ужасов», которые могут постичь любую такую молекулу в теплой водной среде. Эти химические ужасы представляют собой повреждения ДНК, которые включают различные типы модификации оснований ДНК, одно- и двухцепочечные разрывы и межцепочечные сшивки (см. Повреждение ДНК (естественное) ) . Повреждения ДНК отличаются от мутаций, хотя и то, и другое является ошибками в ДНК. В то время как повреждения ДНК представляют собой аномальные химические и структурные изменения, мутации обычно вовлекают нормальные четыре основания в новые расположения. Мутации могут реплицироваться и, таким образом, наследоваться при репликации ДНК. Напротив, повреждения ДНК представляют собой измененные структуры, которые сами по себе не могут реплицироваться.
Несколько различных процессов репарации могут удалять повреждения ДНК (см. диаграмму в разделе Репарация ДНК ). Однако те повреждения ДНК, которые остаются невосстановленными, могут иметь пагубные последствия. Повреждения ДНК могут блокировать репликацию или транскрипцию генов. Эти блокировки могут привести к гибели клеток. В многоклеточных организмах гибель клеток в ответ на повреждение ДНК может происходить посредством запрограммированного процесса, апоптоза. [19] В качестве альтернативы, когда ДНК-полимераза реплицирует цепочку-шаблон, содержащую поврежденный участок, она может неточно обойти повреждение и, как следствие, ввести неправильное основание, что приводит к мутации. Экспериментально установлено, что скорость мутаций существенно возрастает в клетках, дефектных в репарации несоответствий ДНК [20] [21] или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [22]
Как у прокариот, так и у эукариот геномы ДНК уязвимы для атак со стороны реактивных химических веществ, естественным образом вырабатываемых во внутриклеточной среде, а также агентов из внешних источников. Важным внутренним источником повреждения ДНК как у прокариот, так и у эукариот являются активные формы кислорода (ROS), образующиеся как побочные продукты нормального аэробного метаболизма. Для эукариот окислительные реакции являются основным источником повреждения ДНК (см. повреждение ДНК (естественное) и Седельникова и др. [23] ). У людей в день происходит около 10 000 окислительных повреждений ДНК на клетку. [24] У крысы, у которой скорость метаболизма выше, чем у людей, в день происходит около 100 000 окислительных повреждений ДНК на клетку. В аэробно растущих бактериях ROS, по-видимому, являются основным источником повреждения ДНК, на что указывает наблюдение, что 89% спонтанно возникающих мутаций замещения оснований вызваны введением одноцепочечных повреждений, вызванных ROS, с последующей подверженной ошибкам репликацией после этих повреждений. [25] Окислительные повреждения ДНК обычно затрагивают только одну из цепей ДНК в любом поврежденном месте, но около 1–2% повреждений затрагивают обе цепи. [26] Двуцепочечные повреждения включают двухцепочечные разрывы (DSB) и межцепочечные сшивки. Для людей предполагаемое среднее количество эндогенных DSB ДНК на клетку, происходящих в каждом поколении клеток, составляет около 50. [27] Этот уровень образования DSB, вероятно, отражает естественный уровень повреждений, вызванных, в значительной степени, ROS, производимыми активным метаболизмом.
Пять основных путей используются для восстановления различных типов повреждений ДНК. Эти пять путей — это репарация эксцизии нуклеотидов, репарация эксцизии оснований, репарация несоответствий, негомологичное соединение концов и гомологичная рекомбинационная репарация (HRR) (см. схему в разделе Восстановление ДНК ) и ссылку. [19] Только HRR может точно восстановить двухцепочечные повреждения, такие как DSB. Путь HRR требует наличия второй гомологичной хромосомы, чтобы обеспечить восстановление информации, утраченной первой хромосомой из-за двухцепочечного повреждения.
Повреждение ДНК, по-видимому, играет ключевую роль в старении млекопитающих, а адекватный уровень восстановления ДНК способствует долголетию (см. Теория старения, связанная с повреждением ДНК , и ссылка. [28] ). Кроме того, повышенная частота повреждений ДНК и/или снижение восстановления ДНК вызывают повышенный риск развития рака (см. Рак , Канцерогенез и неоплазма ) и ссылка [28] ). Кроме того, способность HRR точно и эффективно восстанавливать двухцепочечные повреждения ДНК, вероятно, сыграла ключевую роль в эволюции полового размножения (см. Эволюция полового размножения и ссылка). [29] У современных эукариот HRR во время мейоза обеспечивает основное преимущество поддержания фертильности. [29]