stringtranslate.com

Врожденная генерализованная липодистрофия

Врожденная генерализованная липодистрофия (также известная как липодистрофия Берардинелли-Сейпа ) — чрезвычайно редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся крайней нехваткой жира в подкожных тканях . [2] Это тип липодистрофического расстройства, при котором величина потери жира определяет тяжесть метаболических осложнений. [3] Было зарегистрировано всего 250 случаев этого заболевания, и, по оценкам, оно встречается у 1 из 10 миллионов человек во всем мире. [4]

Презентация

Врожденная генерализованная липодистрофия (ВГЛ) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется резистентностью к инсулину , отсутствием подкожного жира и мышечной гипертрофией . [5] Гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в четырех генах связаны с четырьмя подтипами ВГЛ. [3] Состояние проявляется в раннем детстве ускоренным линейным ростом , быстрым старением костей и большим аппетитом. По мере взросления ребенка acanthosis nigricans ( гиперпигментация и утолщение кожи) начнет проявляться по всему телу — в основном на шее, туловище и в паху. [4] Заболевание также имеет характерные черты, такие как гепатомегалия или увеличенная печень, которая возникает из-за жировой дистрофии печени и может привести к циррозу , мышечной гипертрофии , отсутствию жировой ткани , спленомегалии , гирсутизму (чрезмерному оволосению) и гипертриглицеридемии . [6] Жировая печень и гипертрофия мышц возникают из-за того, что липиды вместо этого хранятся в этих областях; тогда как у здорового человека липиды распределяются более равномерно по всему телу подкожно. Отсутствие жировой ткани там, где они обычно находятся, заставляет организм хранить жир в оставшихся областях. [7] Распространенные сердечно-сосудистые проблемы, связанные с этим синдромом, - это сердечная гипертрофия и артериальная гипертензия (высокое кровяное давление ). [8] Это расстройство также может вызывать метаболический синдром . У большинства с этим расстройством также есть выступающий пупок или пупочная грыжа . Обычно у пациентов также наблюдается акромегалия с увеличением рук, ног и челюсти. После полового созревания могут развиться дополнительные симптомы. У женщин могут развиться клиторомегалия и синдром поликистозных яичников . Это ухудшает фертильность у женщин, и существует лишь несколько задокументированных случаев успешной беременности у женщин с ХГЛ. Однако фертильность мужчин с этим расстройством не страдает. [4]

Различия между типом 1 и типом 2

Существуют различия в том, как пациенты с типом 1 и типом 2 подвержены заболеванию. У пациентов с типом 1 все еще есть механическая жировая ткань, но у пациентов с типом 2 нет никакой жировой ткани, включая механическую. [9] У пациентов с типом 2 существует большая вероятность психомоторной заторможенности и интеллектуальных нарушений . [10]

Генетика

Механизм

Тип 1

У людей с типом 1 CGL расстройство вызвано мутацией в гене AGPAT2, кодирующем 1-ацилглицерол-3-фосфат O-ацилтрансферазу 2 и расположенном в 9q34.3. Этот фермент катализирует ацилирование лизофосфатидной кислоты с образованием фосфатидной кислоты , которая важна в биосинтезе жиров . Этот фермент высоко экспрессируется в жировой ткани , поэтому можно сделать вывод, что когда фермент дефектен в CGL, липиды не могут храниться в жировой ткани. [11]

Тип 2

У тех, у кого тип 2 CGL, мутация в гене BSCL2, кодирующем белок сейпин и расположенном в 11q13. Этот ген кодирует белок сейпин , функция которого неизвестна. Экспрессия мРНК для белка сейпин высока в мозге, но низка в жировой ткани . Кроме того, у пациентов, у которых есть мутации в этом белке, более высокая частота умственной отсталости и отсутствие механически активной жировой ткани, которая присутствует у пациентов с мутациями AGPAT2 . [4]

Тип 3

Тип 3 CGL включает мутацию в гене CAV1 . Этот ген кодирует белок кавеолина , который является белком каркасной мембраны. Этот белок играет роль в регуляции липидов. Высокие уровни Cav1 обычно экспрессируются в адипоцитах . Таким образом, когда ген CAV1 мутирует, адипоциты не имеют Cav1 и не могут должным образом регулировать уровни липидов. [12]

Тип 4

Мутация в гене PTRF вызывает тип 4 CGL. Этот ген кодирует белок, называемый полимеразой I, и фактор высвобождения транскрипта. Некоторые из функций продукта PTRF заключаются в стабилизации и содействии образованию кавеол . Таким образом, механизм аналогичен типу 3, в том, что кавеолы ​​не способны правильно формироваться и выполнять свою роль в регуляции липидов в обоих случаях. Типы 3 и 4 — это две разные мутации, но они имеют общий дефектный путь. [13]

Диагноз

Медицинский диагноз CGL может быть поставлен после наблюдения за физическими симптомами заболевания: липоатрофия (потеря жировой ткани), поражающая туловище, конечности и лицо; гепатомегалия ; акромегалия ; резистентность к инсулину ; и высокий уровень триглицеридов в сыворотке . Генетическое тестирование также может подтвердить заболевание, поскольку мутации в гене AGPAT2 указывают на CGL1, мутация в гене BSCL2 указывает на CGL2, а мутации в генах CAV1 и PTRF указывают на CGL3 и CGL4 соответственно. [10] Физическая диагностика CGL проще, поскольку пациенты с CGL узнаваемы с рождения из-за их чрезвычайно мускулистого внешнего вида, который вызван отсутствием подкожного жира . [9]

У пациентов с CGL3 концентрация сывороточной креатинкиназы значительно выше нормы (в 2,5–10 раз выше нормы). Это можно использовать для диагностики пациентов с типом 3 и дифференциации их от CGL 1 и 2 без картирования их генов. Кроме того, у пациентов с CGL3 низкий мышечный тонус по сравнению с другими пациентами с CGL. [14]

Уход

Метформин является основным препаратом, используемым для лечения, поскольку он обычно используется для пациентов с гипергликемией . [15] Метформин снижает аппетит и улучшает симптомы гепатостеатоза и синдрома поликистозных яичников . [4] Лептин также может быть использован для устранения резистентности к инсулину и гепатостеатоза , чтобы вызвать снижение потребления пищи и снизить уровень глюкозы в крови . [16]

Диета

Пациентам с ХГЛ необходимо соблюдать строгую диету на протяжении всей жизни, так как их чрезмерный аппетит приводит к перееданию. Употребление углеводов у этих пациентов должно быть ограничено. Чтобы избежать хиломикронемии , пациентам с ХГЛ с гипертриглицеридемией необходимо соблюдать диету с очень низким содержанием жиров. Пациентам с ХГЛ также необходимо избегать общих белков , трансжиров и употреблять большое количество растворимой клетчатки, чтобы избежать повышения уровня холестерина в крови. [17]

История

Врожденная генерализованная липодистрофия, также известная как липодистрофия Берардинелли-Сейпа, была впервые описана в 1954 году Берардинелли [18] , а затем Сейпом в 1959 году. [19] Ген для типа 1 CGL был идентифицирован как AGPAT2 на хромосоме 9q34, [20] а позже ген для типа 2 CGL был идентифицирован как BSCL2 на хромосоме 11q13. [21] Совсем недавно тип 3 CGL был идентифицирован как отдельный тип CGL, который был идентифицирован как мутация в гене CAV1 . Затем отдельный тип 4 CGL был идентифицирован как мутация в гене PTRF . [22]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ «Врожденная генерализованная липодистрофия».
  2. ^ Джеймс, Уильям Д. и др. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. стр. 495. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  3. ^ ab "Расстройства липодистрофии – Наследственные липодистрофии – Руководства для врачей NORD – Ресурсы по редким заболеваниям для медицинских работников". Руководства для врачей NORD – Ресурсы по редким заболеваниям для медицинских работников . Архивировано из оригинала 2017-03-10 . Получено 2017-05-01 .
  4. ^ abcde Garg, A (март 2004). «Приобретенные и унаследованные липодистрофии». The New England Journal of Medicine . 350 (12): 1220–1234. doi :10.1056/NEJMra025261. PMID  15028826.
  5. ^ Фригулс, Б; Королеу, В; дель Алькасар, Р.; Гильберт, П; и др. (2009). «Тяжелый сердечный фенотип врожденной липодистрофии Берардинелли-Зейпа у младенца с гомозиготной мутацией E189X BSCL2». Eur J Med Genet . 52 (1): 14–6. дои :10.1016/j.ejmg.2008.10.006. hdl : 2268/21539 . ПМИД  19041432.
  6. ^ Гюракан, Ф; Кочак, Н; Юдже, А (1995). «Врожденная генерализованная липодистрофия: синдром Берардинелли. Отчет о двух братьях и сестрах». Турецкий журнал педиатрии . 37 (3): 241–6. PMID  7502362.
  7. ^ Ссылка, Genetics Home. "врожденная генерализованная липодистрофия". Genetics Home Reference . Получено 2017-05-01 .
  8. ^ Viégas, RF; Diniz, RV; Viégas, TM; Lira, EB; et al. (сентябрь 2000 г.). «Поражение сердца при общей генерализованной липодистрофии (синдром Берардинелли-Сейпа)». Arq. Bras. Cardiol . 75 (3): 243–8. doi : 10.1590/s0066-782x2000000900006 . PMID  11018810. Архивировано из оригинала (PDF) 17.10.2021 . Получено 18.08.2019 .
  9. ^ ab Khandpur, S (2011). «Врожденная генерализованная липодистрофия типа Берардинелли-Сейпа: редкий случай». Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology . 77 (3): 402. doi : 10.4103/0378-6323.79740 . PMID  21508592.
  10. ^ ab Van Maldergem, Lionel (1993). "Врожденная липодистрофия Берардинелли-Сейпа". Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID  20301391. Получено 5 сентября 2012 г.
  11. ^ Агарвал, АК; Ариоглу, Э; де Алмейда, С; Аккоч, Н; и др. (май 2002 г.). «AGPAT2 мутирует при врожденной генерализованной липодистрофии, связанной с хромосомой 9q34». Nature Genetics . 31 (1): 21–23. doi : 10.1038/ng880 . PMID  11967537.
  12. ^ Партон, РГ; Саймонс, К (2007). «Множественные грани кавеол». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 8 (3): 185–94. doi :10.1038/nrm2122. PMID  17318224. S2CID  10830810.
  13. ^ "PTRF". Genetics Home Reference . Национальная медицинская библиотека США . Получено 7 ноября 2012 г.
  14. ^ Ким, CA; Делепин, M; Буте, E; и др. (апрель 2008 г.). «Связь гомозиготной бессмысленной мутации кавеолина-1 с врожденной липодистрофией Берардинелли-Сейпа». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (4): 1129–1134. doi : 10.1210/jc.2007-1328 . PMID  18211975.
  15. ^ Виктория, И; Саад, М; Пуриш, С; Пардини, В (май 1997). «Метформин улучшает метаболический контроль у пациентов с врожденным генерализованным липоатрофическим диабетом». Диабет . 46 : 618.
  16. ^ Петерсен, К. Ф.; Орал, Е. А.; Дюфур, С.; Бефрой, Дуглас; и др. (май 2002 г.). «Лептин устраняет резистентность к инсулину и стеатоз печени у пациентов с тяжелой липодистрофией». Журнал клинических исследований . 109 (10): 1345–1350. doi :10.1172/JCI15001. PMC 150981. PMID  12021250 . 
  17. ^ Гомес, К; Пардини, ВК; Фернандес, AP (апрель 2009 г.). «Клинические и молекулярные аспекты врожденной липодистрофии Берардинелли-Зейпа (BSCL)». Клиника Химика Акта . 402 (1–2): 1–6. doi : 10.1016/j.cca.2008.12.032. ПМИД  19167372.
  18. ^ Berardinelli, W (февраль 1954). «Недиагностированный эндокринометаболический синдром: Отчет о 2 случаях». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 14 (2): 193–204. doi :10.1210/jcem-14-2-193. PMID  13130666. Архивировано из оригинала 2013-04-14.
  19. ^ Seip, M (ноябрь 1959). «Липодистрофия и гигантизм с сопутствующими эндокринными проявлениями. Новый диэнцефальный синдром?». Acta Paediatrica . 48 : 555–74. doi :10.1111/j.1651-2227.1959.tb17558.x. PMID  14444642. S2CID  27039847.
  20. ^ Garg, A; Ross, W; Barnes, R; et al. (1999). «Ген врожденной генерализованной липодистрофии отображается на хромосоме 9q34». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 84 (9): 3390–3394. doi :10.1210/jcem.84.9.6103. PMID  10487716.
  21. ^ Magre, J; Delepine, M; Khallouf, E; et al. (2001). «Идентификация гена, измененного при врожденной липодистрофии Берардинелли-Сейпа на хромосоме 11q13». Nature Genetics . 28 (4): 365–370. doi :10.1038/ng585. PMID  11479539. S2CID  7718256.
  22. ^ Шастри, С.; Дельгадо, М. Р.; Дирик, Э.; Туркмен, М.; и др. (2010). «Врожденная генерализованная липодистрофия, тип 4 (CGL4), связанная с миопатией из-за новых мутаций PTRF». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 152A ( 9): 2245–53. doi :10.1002/ajmg.a.33578. PMC 2930069. PMID 20684003  . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки