Адъювантная терапия , также известная как вспомогательная терапия , адъювантная терапия или аугментационная терапия , представляет собой терапию , которая назначается в дополнение к основной или начальной терапии для максимизации ее эффективности. Хирургические операции и сложные схемы лечения, используемые в терапии рака, привели к тому, что этот термин стал использоваться в основном для описания адъювантного лечения рака. Примером такой адъювантной терапии является дополнительное лечение [1], обычно проводимое после операции, когда все обнаруживаемые заболевания были удалены, но остается статистический риск рецидива из-за наличия невыявленного заболевания. Если известное заболевание остается после операции, дальнейшее лечение не является технически вспомогательным.
Адъювант , используемый отдельно, конкретно относится к агенту, который улучшает эффект вакцины. Лекарства , используемые в качестве дополнения к основным лекарствам, известны как дополнения.
Термин «адъювантная терапия», происходящий от латинского термина adjuvāre , что означает «помогать», был впервые введен Полом Карбоне и его командой в Национальном институте рака в 1963 году. ) опубликовала результаты исследования B-01 для первого рандомизированного исследования, в котором оценивалось влияние адъювантного алкилирующего агента при раке молочной железы. Результаты показали, что адъювантная терапия, назначенная после первоначальной радикальной мастэктомии, «значительно снизила частоту рецидивов у женщин в пременопаузе с четырьмя или более положительными подмышечными лимфатическими узлами». [2]
Многообещающая теория использования дополнительных методов лечения в дополнение к первичному хирургическому вмешательству была реализована на практике Джанни Бонадонной и его коллегами из Института опухолей в Италии в 1973 году, где они провели рандомизированное исследование, которое продемонстрировало более благоприятные результаты выживаемости при использовании циклофосфамида, метотрексата, фторурацила ( Циклофосфамид, Метотрексат, Фторурацил ). CMF) после первичной мастэктомии. [2]
В 1976 году, вскоре после знаменательного исследования Бонадонны, Бернард Фишер из Питтсбургского университета инициировал аналогичное рандомизированное исследование, в котором сравнивалась выживаемость пациенток с раком молочной железы, получавших лучевую терапию после первоначальной мастэктомии, с теми, кто перенес только операцию. Его результаты, опубликованные в 1985 году, показали увеличение безрецидивной выживаемости в первой группе. [3] [2]
Несмотря на первоначальное сопротивление со стороны хирургов, занимающихся раком молочной железы, которые считали, что их радикальная мастэктомия достаточна для удаления всех следов рака, успех исследований Бонадонны и Фишера сделал адъювантную терапию основным направлением в онкологии. [2] С тех пор область адъювантной терапии значительно расширилась и теперь включает широкий спектр адъювантных методов лечения, включая химиотерапию , иммунотерапию , гормональную терапию и лучевую терапию .
Неоадъювантную терапию , в отличие от адъювантной терапии, проводят перед основным лечением. Например, системная терапия рака молочной железы, проводимая перед удалением молочной железы, считается неоадъювантной химиотерапией. Наиболее распространенной причиной неоадъювантной терапии рака является уменьшение размера опухоли, чтобы обеспечить более эффективное хирургическое вмешательство. [ нужна цитата ]
В контексте рака молочной железы неоадъювантная химиотерапия, проводимая перед операцией, может улучшить выживаемость пациентов. Если в ткани, извлеченной из места опухоли после неоадъювантной терапии, активных раковых клеток нет, врачи классифицируют случай как «полный патологический ответ» или «пПР». Хотя было продемонстрировано, что ответ на терапию является сильным предиктором исхода, медицинское сообщество до сих пор не достигло консенсуса относительно определения pCR для различных подтипов рака молочной железы. Остается неясным, можно ли использовать пЦР в качестве суррогатной конечной точки в случаях рака молочной железы. [4] [5]
Например, лучевая терапия или системная терапия обычно назначаются в качестве вспомогательного лечения после операции по поводу рака молочной железы . Системная терапия состоит из химиотерапии , иммунотерапии , модификаторов биологического ответа или гормональной терапии . [6] Онкологи используют статистические данные для оценки риска рецидива заболевания, прежде чем принять решение о конкретной адъювантной терапии. Целью адъювантного лечения является улучшение симптомов, специфичных для заболевания, и общая выживаемость. Поскольку лечение направлено, главным образом, на риск, а не на доказуемое заболевание, считается, что часть пациентов, получающих адъювантную терапию, уже излечена с помощью первичной операции. [7]
Адъювантная системная терапия и лучевая терапия часто назначаются после операции по поводу многих видов рака, включая рак толстой кишки , рак легких , рак поджелудочной железы , рак молочной железы , рак простаты и некоторые гинекологические виды рака. Однако при некоторых формах рака адъювантная терапия не приносит пользы. К таким видам рака относятся почечно-клеточный рак и некоторые формы рака головного мозга . [ нужна цитата ]
Гипертермическая терапия или тепловая терапия также являются своего рода адъювантной терапией, которую иногда назначают в сочетании с лучевой терапией или химиотерапией, чтобы усилить эффект этих традиционных методов лечения рака на поздних стадиях. [8] Нагревание области опухоли повышает ее чувствительность, делая ее более чувствительной к другим используемым методам лечения. [9] Он экономически эффективен и безопасен, и считается, что он играет многообещающую роль в лечении рака. [9]
Тенденция к чрезмерному лечению является мотивом, встречающимся на протяжении всей истории лечения рака. С момента своего появления использование адъювантной терапии подвергалось тщательному изучению из-за ее неблагоприятного воздействия на качество жизни онкологических больных. Например, поскольку побочные эффекты адъювантной химиотерапии могут варьироваться от тошноты до потери фертильности, врачи регулярно соблюдают осторожность при назначении химиотерапии. [10]
В контексте меланомы некоторые методы лечения, такие как ипилимумаб , приводят к нежелательным явлениям высокой степени тяжести или нежелательным явлениям, связанным с иммунной системой , у 10–15% пациентов, что соответствует эффектам самой метастатической меланомы. [11] [12] Аналогичным образом, известно, что некоторые распространенные адъювантные методы лечения могут вызывать сердечно-сосудистые заболевания. [13] В таких случаях врачи должны взвесить стоимость рецидива с более непосредственными последствиями и учитывать такие факторы, как возраст и относительное состояние сердечно-сосудистой системы пациента, прежде чем назначать определенные виды адъювантной терапии. [ нужна цитата ]
Одним из наиболее заметных побочных эффектов адъювантной терапии является потеря фертильности. Для мужчин допубертатного возраста криоконсервация ткани яичка является вариантом сохранения будущей фертильности. У мужчин после полового созревания этот побочный эффект можно смягчить путем криоконсервации спермы. Для женщин в пременопаузе варианты сохранения фертильности зачастую гораздо более сложны. [14] Например, больным раком молочной железы фертильного возраста часто приходится взвешивать риски и преимущества, связанные с началом режима адъювантной терапии после основного лечения. В некоторых ситуациях с низким риском и низкой пользой полный отказ от адъювантного лечения может быть разумным решением, но в случаях, когда риск метастазирования высок, пациенты могут быть вынуждены принять трудное решение. Хотя существуют варианты сохранения фертильности (например, сохранение эмбрионов, криоконсервация ооцитов, подавление яичников и т. д.), они чаще всего требуют много времени и средств. [15]
В результате осложнений, которые могут возникнуть в результате либерального использования адъювантной терапии, философия использования адъювантной терапии в клинических условиях сместилась в сторону цели причинения как можно меньшего вреда пациентам. Стандарты интенсивности дозы адъювантного лечения и продолжительности лечения регулярно обновляются для оптимизации эффективности режима и минимизации токсических побочных эффектов, с которыми приходится сталкиваться пациентам.
Сопутствующая или одновременная системная терапия рака относится к назначению медицинского лечения одновременно с другими методами лечения, такими как лучевая терапия. Адъювантная гормональная терапия назначается после удаления простаты при раке простаты, но есть опасения, что побочные эффекты , особенно сердечно-сосудистые, могут перевесить риск рецидива. При раке молочной железы адъювантная терапия может состоять из химиотерапии ( доксорубицин , трастузумаб , паклитаксел , доцетаксел , циклофосфамид , фторурацил и метотрексат ) и лучевой терапии, особенно после лампэктомии , и гормональной терапии (тамоксифен, летрозол). Адъювантная терапия при раке молочной железы используется на первой и второй стадиях рака молочной железы после лампэктомии, а также на третьей стадии рака молочной железы из-за поражения лимфатических узлов . [ нужна цитата ]
При мультиформной глиобластоме адъювантная химиолучевая терапия имеет решающее значение в случае полностью удаленной опухоли, поскольку при отсутствии другой терапии рецидив происходит через 1–3 месяца .
На ранней стадии одноклеточного рака легких проводят адъювантную химиотерапию гемцитабином , цисплатином , паклитакселом , доцетакселом и другими химиотерапевтическими агентами, а также адъювантную лучевую терапию либо в легкие , чтобы предотвратить местный рецидив, либо в мозг , чтобы предотвратить метастазы .
При раке яичек после орхидэктомии можно использовать адъювантную лучевую или химиотерапию . Раньше использовалась в основном лучевая терапия, поскольку полный курс цитотоксической химиотерапии вызывал гораздо больше побочных эффектов, чем курс дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). [ нужна ссылка ] Однако было обнаружено, что однократная доза карбоплатина столь же эффективна, как и ДЛТ, при раке яичка II стадии, с лишь легкими побочными эффектами (преходящее миелосупрессивное действие по сравнению с тяжелой и продолжительной миелосупрессивной нейтропенической болезнью при обычной химиотерапии и гораздо меньшей рвотой) . , диарея , мукозит и отсутствие алопеции в 90 % случаев .
Адъювантная терапия особенно эффективна при некоторых типах рака, включая колоректальную карциному , рак легких и медуллобластому . При полностью удаленной медуллобластоме 5-летняя выживаемость составляет 85%, если проводится адъювантная химиотерапия и/или краниоспинальное облучение, и всего 10%, если не применяется адъювантная химиотерапия или краниоспинальное облучение. Профилактическое краниальное облучение при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) является технически вспомогательным, и большинство экспертов сходятся во мнении, что краниальное облучение снижает риск рецидива центральной нервной системы (ЦНС) при ОЛЛ и, возможно, острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), но оно может вызывать серьезные побочные эффекты. а адъювантный интратекальный метотрексат и гидрокортизон могут быть столь же эффективными, как краниальное облучение, без тяжелых поздних эффектов , таких как нарушения развития , деменция и повышенный риск повторного злокачественного новообразования.
Плотнодозная химиотерапия (DDC) недавно стала эффективным методом адъювантной химиотерапии. DDC использует кривую Гомпертца для объяснения роста опухолевых клеток после первоначальной операции, при которой удаляется большая часть опухолевой массы. Раковые клетки, оставшиеся после операции, обычно быстро делятся, что делает их наиболее уязвимыми для химиотерапии. Стандартные схемы химиотерапии обычно назначаются каждые 3 недели, чтобы дать нормальным клеткам время восстановиться. Эта практика привела ученых к гипотезе, что рецидив рака после операции и химиотерапии может быть вызван тем, что клетки быстро ныряют, опережая скорость введения химиотерапии. DDC пытается обойти эту проблему, проводя химиотерапию каждые 2 недели. Чтобы уменьшить побочные эффекты химиотерапии, которые могут усугубляться при более тщательном применении химиотерапии, факторы роста обычно назначаются в сочетании с DDC для восстановления количества лейкоцитов. [16] Недавний метаанализ клинических исследований DDC в 2018 году у пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях показал многообещающие результаты у женщин в пременопаузе, но DDC еще не стал стандартом лечения в клиниках. [17]
Роль адъювантной терапии при злокачественной меланоме горячо обсуждается онкологами. В 1995 году многоцентровое исследование сообщило об улучшении долгосрочной и безрецидивной выживаемости у пациентов с меланомой при использовании интерферона альфа-2b в качестве адъювантной терапии. Таким образом, позже в том же году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило интерферон альфа-2b для пациентов с меланомой, у которых в настоящее время нет заболевания, чтобы снизить риск рецидива. Однако с тех пор некоторые врачи [ кто? ] утверждают, что лечение интерфероном не продлевает выживаемость и не снижает частоту рецидивов, а лишь вызывает вредные побочные эффекты. Эти утверждения не были подтверждены научными исследованиями.
Адъювантная химиотерапия использовалась при злокачественной меланоме, но убедительных доказательств использования химиотерапии в адъювантной терапии мало. Однако меланома не является злокачественным новообразованием, устойчивым к химиотерапии. Дакарбазин , темозоломид и цисплатин имеют воспроизводимую частоту ответа 10–20% при метастатической меланоме. [ нужна цитата ] ; однако эти ответы часто бывают кратковременными и почти никогда не бывают полными. Многочисленные исследования показали, что адъювантная лучевая терапия снижает частоту местных рецидивов у пациентов с меланомой высокого риска. Исследования включают как минимум два исследования онкологического центра доктора медицины Андерсона. Однако ни одно из исследований не показало, что адъювантная лучевая терапия имела статистически значимое улучшение выживаемости.
В настоящее время проводится ряд исследований, чтобы определить, полезны ли иммуномодулирующие агенты, доказавшие свою эффективность при метастатических заболеваниях, в качестве адъювантной терапии для пациентов с резецированной стадией 3 или 4 заболевания.
Адъювантная химиотерапия эффективна в предотвращении развития микрометастатического заболевания колоректального рака, удаленного хирургическим путем. Исследования показали, что фторурацил является эффективной адъювантной химиотерапией у пациентов с микросателлитной стабильностью или низкочастотной микросателлитной нестабильностью , но не у пациентов с высокочастотной микросателлитной нестабильностью. [18] [19]
Экзокринный рак поджелудочной железы имеет один из самых низких показателей 5-летней выживаемости среди всех видов рака. [20] Из-за плохих результатов, связанных с хирургическим вмешательством, роль адъювантной терапии широко оценивалась. Ряд исследований установил, что 6-месячная химиотерапия гемцитабином или фторурацилом по сравнению с наблюдением улучшает общую выживаемость. В настоящее время проводятся новые исследования, включающие ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как ингибиторы запрограммированной смерти 1 (PD-1) и лиганд PD-1 PD-L1. [21]
В 2015 году комплексный метаанализ 47 исследований с участием 11 107 пациентов показал, что пациентам с НМРЛ полезна адъювантная терапия в виде химиотерапии и/или лучевой терапии. Результаты показали, что пациенты, получавшие химиотерапию после первичной операции, жили на 4% дольше, чем те, кто не получал химиотерапию. Считалось, что токсичность, вызванная адъювантной химиотерапией, можно контролировать. [22]
Неоадъювантная химиотерапия (NAC) с последующей радикальной цистэктомией (RC) и диссекцией тазовых лимфатических узлов является современным стандартом лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (MIBC). Использование NAC при MIBC было оправдано благодаря рандомизированному контрольному исследованию, которое показало улучшение медианы общей выживаемости (ОВ; 77 месяцев против 46 месяцев, p = 0,06) и снижение стадии патологии (pT0 в 38% против 15%) у этих пациентов. которые получали NAC на основе цисплатина с последующим хирургическим вмешательством, по сравнению с только хирургическим вмешательством. [23] Эти результаты были позже подтверждены метаанализом 11 клинических исследований, которые показали абсолютное улучшение 5-летней общей выживаемости и безрецидивной выживаемости на 5% и 9% соответственно. [24] Было продемонстрировано, что неоадъювантная химиотерапия на основе платины улучшает ОВ при распространенном раке мочевого пузыря , но существуют некоторые разногласия по поводу ее применения. [25] Непредсказуемый ответ пациента остается недостатком терапии NAC. Хотя у некоторых пациентов оно может уменьшить опухоль, другие могут вообще не реагировать на лечение. Было продемонстрировано, что задержка операции более чем на 12 недель с момента постановки диагноза может снизить выживаемость. Таким образом, время для NAC становится критическим, поскольку курс терапии NAC может задержать РЦ и позволить опухоли расти и метастазировать дальше. [26]
Микометастазы не могут быть исключены при местно-распространенном заболевании, и одного только хирургического вмешательства не всегда достаточно для полного контроля над раком. В определенных ситуациях получение точной патологической стадии может сделать адъювантную химиотерапию (АК) привлекательным вариантом. Стадийно-специфическое патологическое лечение и сокращение времени до операции могут предсказать прогноз и абсолютную пользу ОВ у пациентов, по крайней мере, с заболеванием cT3 [24] [27] [28]. улучшение выживаемости через пять лет, обусловленное более ранним введением AC; наблюдалось улучшение выживаемости при более раннем введении, а также преимущество, которое сохранялось по сравнению с контрольной группой, не получавшей АС. [28] Одним из ограничений АК является то, что плохое послеоперационное заживление или осложнения могут ограничивать раннее введение, что приводит к потенциальному распространению потенциальных микрометастазов, раннему рецидиву или снижению выживаемости, специфичной для рака. Протоколы ускоренного восстановления после операции недавно улучшили периоперационный уход и могут сделать раннее введение AC менее сложным. Недавнее одобрение адъювантной иммунотерапии для пациентов с неблагоприятной патологией может сделать более раннее введение адъюванта более переносимым и предоставлять его пациентам, получившим NAC до РЦ. [28]
Уже как минимум 30 лет известно, что адъювантная химиотерапия увеличивает безрецидивную выживаемость пациентов с раком молочной железы [ 29]. , его следует рекомендовать большинству женщин с локализованным раком молочной железы, независимо от статуса лимфатических узлов, менопаузы или статуса гормональных рецепторов». [2]
Используемые агенты включают:
Однако были высказаны этические опасения по поводу величины пользы этой терапии, поскольку она предполагает дальнейшее лечение пациентов без знания возможности рецидива. Доктор Бернард Фишер, одним из первых, кто провел клиническое исследование по оценке эффективности адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы, описал его как «оценочное суждение», в котором потенциальные выгоды должны быть оценены с учетом токсичности и стоимости лечения и других факторов. потенциальные побочные эффекты. [30]
Назначение двух или более химиотерапевтических агентов одновременно может снизить вероятность рецидива рака и увеличить общую выживаемость пациентов с раком молочной железы. Обычно используемые схемы комбинированной химиотерапии включают:
Примерно 15% случаев рака яичников выявляются на ранней стадии, при этом 5-летняя выживаемость составляет 92%. [32] Норвежский метаанализ 22 рандомизированных исследований, посвященных раку яичников на ранней стадии, выявил вероятность того, что 8 из 10 женщин, получавших цисплатин после первоначальной операции, подверглись чрезмерному лечению. [33] У пациентов с диагнозом на ранней стадии, которых лечили цисплатином сразу после операции, дела обстояли хуже, чем у пациентов, которые не получали лечения. Дополнительным хирургическим направлением для молодых женщин с раком на ранних стадиях является сохранение контралатерального яичника для сохранения фертильности.
Большинство случаев рака яичников выявляют на поздних стадиях, когда выживаемость значительно снижается. [32]
Исследования показывают, что на ранних стадиях рака шейки матки адъювантная химиотерапия на основе платины после химиолучевой терапии может улучшить выживаемость. При распространенном раке шейки матки необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности, токсичности и влияния адъювантной химиотерапии на качество жизни. [34]
Поскольку большинство случаев рака эндометрия на ранних стадиях диагностируются на ранней стадии и, как правило, поддаются хирургическому лечению, адъювантная терапия назначается только после наблюдения и гистологические факторы определяют, что пациентка находится в группе высокого риска рецидива. Адъювантная лучевая терапия органов малого таза получила пристальное внимание в связи с ее применением у женщин в возрасте до 60 лет, поскольку исследования показали снижение выживаемости и повышенный риск возникновения вторичных злокачественных новообразований после лечения. [35]
При поздней стадии рака эндометрия адъювантная терапия обычно представляет собой лучевую, химиотерапию или их комбинацию. Хотя рак на поздних стадиях составляет лишь около 15% диагнозов, на его долю приходится 50% смертей от рака эндометрия. Пациенты, проходящие лучевую и/или химиотерапию, иногда испытывают скромные улучшения перед рецидивом. [35] [36]
Для семиномы существуют три стандартных варианта: активное наблюдение, адъювантная лучевая терапия или адъювантная химиотерапия.
Для несеминомных вариантов варианты включают: активное наблюдение, адъювантную химиотерапию и диссекцию забрюшинных лимфатических узлов. [37]
Как и в случае со всеми видами рака репродуктивной системы, при принятии решения об использовании адъювантной терапии для лечения рака яичек на ранней стадии необходимо соблюдать определенную осторожность. Хотя 5-летняя выживаемость при раке яичка I стадии составляет примерно 99%, до сих пор существуют разногласия по поводу того, следует ли проводить чрезмерное лечение пациентов I стадии, чтобы предотвратить рецидив, или подождать, пока у пациентов не возникнет рецидив. [38] У пациентов, получающих стандартные схемы химиотерапии, могут возникнуть «вторичные злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания, нейротоксичность , нефротоксичность, легочная токсичность, гипогонадизм, снижение фертильности и психосоциальные проблемы». [39] Таким образом, чтобы свести к минимуму чрезмерное лечение и избежать потенциальной долгосрочной токсичности, вызванной адъювантной терапией, сегодня большинство пациентов проходят лечение под активным наблюдением. [40] [37]
В зависимости от того, какая форма лечения применяется, адъювантная терапия может иметь побочные эффекты , как и вся терапия новообразований . Химиотерапия часто вызывает рвоту , тошноту , алопецию , мукозит , миелосупрессию , особенно нейтропению , иногда приводящую к септицемии . Некоторые химиотерапевтические средства , в частности алкилирующие средства , могут вызывать острый миелолейкоз . В редких случаях этот риск может перевешивать риск рецидива первичной опухоли . В зависимости от используемых агентов побочные эффекты, такие как периферическая невропатия, вызванная химиотерапией , лейкоэнцефалопатия , повреждение мочевого пузыря , запор или диарея , кровотечение или когнитивные нарушения после химиотерапии . [ нужна цитата ] Лучевая терапия вызывает радиационный дерматит и усталость и, в зависимости от облучаемой области, может иметь другие побочные эффекты. Например, лучевая терапия головного мозга может вызвать потерю памяти , головную боль , алопецию и радиационный некроз головного мозга . При облучении брюшной полости или позвоночника могут возникнуть тошнота, рвота, диарея и дисфагия . При облучении таза могут возникнуть простатит, проктит , дизурия , метрит , диарея, боли в животе. Адъювантная гормональная терапия рака простаты может вызвать сердечно-сосудистые заболевания и другие, возможно, тяжелые побочные эффекты.