Лисдексамфетамин , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Vyvanse и Elvanse , представляет собой лекарственный стимулятор , который используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей и взрослых, а также для лечения компульсивного переедания средней и тяжелой степени у взрослых. [15] Лисдексамфетамин принимают внутрь . Эффект обычно начинается в течение двух часов и длится до 14 часов. [15] В Соединенном Королевстве обычно менее предпочтительно использовать метилфенидат для лечения детей. [16]
Общие побочные эффекты лиздексамфетамина включают потерю аппетита , беспокойство , диарею , проблемы со сном , раздражительность и тошноту . [15] Редкие, но серьезные побочные эффекты включают манию , внезапную сердечную смерть у людей с сердечными заболеваниями и психоз . [15] По данным Управления по борьбе с наркотиками США (DEA) , он имеет высокий потенциал злоупотребления психоактивными веществами . [15] Серотониновый синдром может возникнуть при применении с некоторыми другими лекарствами. [15] Его использование во время беременности может нанести вред ребенку, и производитель не рекомендует использовать его во время грудного вскармливания . [17] [15] [18]
Лисдексамфетамин — это неактивное пролекарство , которое действует после преобразования в организме в декстроамфетамин , стимулятор центральной нервной системы (ЦНС) . [15] [19] Химически лиздексамфетамин состоит из аминокислоты L -лизина , присоединенной к декстроамфетамину. [20]
Лисдексамфетамин был одобрен для медицинского использования в США в 2007 году и в Европейском Союзе в 2012 году . [22] [23] Это контролируемое вещество класса B в Соединенном Королевстве, контролируемый препарат Списка 8 в Австралии и контролируемое вещество Списка II в Соединенных Штатах. [17] [24]
Лисдексамфетамин используется в первую очередь для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и компульсивного переедания ; [7] он имеет такое же применение не по назначению, как и другие фармацевтические амфетамины. [14] Лица старше 65 лет обычно не тестировались в клинических испытаниях лиздексамфетамина при СДВГ. [7] Согласно систематическому обзору 2019 года, лиздексамфетамин оказался наиболее эффективным средством лечения СДВГ у взрослых . [25] Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных приводит к аномальному развитию дофаминовой системы или повреждению нервов, [26] [27] но у людей с СДВГ длительное использование фармацевтических амфетаминов в терапевтических целях дозы, по-видимому, улучшают развитие мозга и рост нервов. [28] [29] [30] Обзоры исследований магнитно-резонансной томографии (МРТ) показывают, что длительное лечение амфетамином уменьшает нарушения в структуре и функциях мозга, обнаруженные у пациентов с СДВГ, и улучшает функции в некоторых частях мозга, таких как как правое хвостатое ядро базальных ганглиев . [28] [29] [30]
Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного употребления амфетамина для лечения СДВГ. [31] [32] [33] Рандомизированные контролируемые исследования непрерывной стимулирующей терапии для лечения СДВГ, продолжавшиеся 2 года, продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. [31] [32] Два обзора показали, что длительная непрерывная стимулирующая терапия СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (т. е. гиперактивности, невнимательности и импульсивности), улучшения качества жизни и академической успеваемости, а также достижения улучшений. в большом количестве функциональных результатов [примечание 1] по 9 категориям результатов, связанных с учебой, антисоциальным поведением, вождением автомобиля, употреблением немедицинских наркотиков, ожирением, профессией, самооценкой, использованием услуг (т. е. академическими, профессиональными, медицинскими, финансовые и юридические услуги) и социальную функцию. [31] [33] В одном обзоре освещалось девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование лечения СДВГ у детей амфетамином, в ходе которого было обнаружено среднее увеличение IQ на 4,5 балла, продолжающееся повышение внимания и продолжающееся снижение деструктивного поведения и гиперактивности. [32] Другой обзор показал, что на основе самых длительных исследований, проведенных на сегодняшний день, стимулирующая терапия на протяжении всей жизни, начинающаяся в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [31]
Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых нейромедиаторных системах мозга ; [34] эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна к префронтальной коре . [34] Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они повышают активность нейромедиаторов в этих системах. [35] [34] [36] Примерно 80% тех, кто использует эти стимуляторы, отмечают улучшение симптомов СДВГ. [37] Дети с СДВГ, которые принимают стимулирующие препараты, обычно имеют лучшие отношения со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаются и импульсивны, а также имеют более длительную концентрацию внимания. [38] [39] В Кокрейновских обзорах [примечание 2] о лечении СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами говорится, что краткосрочные исследования показали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но при этом чаще прекращаются по сравнению с нестимулирующими препаратами из-за их неблагоприятных побочных эффектов . [41] [42] Кокрейновский обзор лечения СДВГ у детей с тиковыми расстройствами , такими как синдром Туретта, показал, что стимуляторы в целом не ухудшают тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут усугублять тики у некоторых людей. [43]
В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических исследований показал, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает скромные, но недвусмысленные улучшения когнитивных функций, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , тормозной контроль , и некоторые аспекты внимания у нормальных здоровых взрослых; [44] [45] известно, что эти эффекты амфетамина, улучшающие когнитивные функции, частично опосредованы косвенной активацией как дофаминового рецептора D 1 , так и адренорецептора α 2 в префронтальной коре головного мозга . [35] [44] Систематический обзор 2014 года показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что, в свою очередь, приводит к улучшению запоминания информации . [46] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность кортикальной сети, эффект, который способствует улучшению рабочей памяти у всех людей. [35] [47] Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают значимость задачи (мотивацию к выполнению задачи) и повышают возбуждение (бодрствование), что, в свою очередь, способствует целенаправленному поведению. [35] [48] [49] Стимуляторы, такие как амфетамин, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми учащимися в качестве вспомогательного средства для учебы и сдачи тестов. [35] [49] [50] Согласно исследованиям по самоотчетам об употреблении запрещенных стимуляторов, 5–35% студентов колледжей употребляют отвлекаемые стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для улучшения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. [51] [52] [53] Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут влиять на рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля. [35] [49]
Некоторые спортсмены используют амфетамин из-за его эффектов, улучшающих психологические и спортивные результаты , таких как повышение выносливости и бдительности; [54] [55] однако немедицинское употребление амфетамина запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются коллегиальными, национальными и международными антидопинговыми агентствами. [56] [57] Было показано, что у здоровых людей при пероральном приеме терапевтических доз амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (т. е. он задерживает наступление усталости ), одновременно улучшая время реакции . [54] [58] [59] Амфетамин улучшает выносливость и время реакции, прежде всего за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. [58] [59] [60] Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность при фиксированных уровнях воспринимаемой нагрузки, отключая «предохранительный выключатель», позволяя увеличить предел внутренней температуры , чтобы получить доступ к резервной мощности, которая обычно отключена. -пределы. [59] [61] [62] В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не ухудшают спортивные результаты; [54] [58] однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают работоспособность, такие как быстрый распад мышц и повышение температуры тела . [63] [58]
Лисдексамфетамин доступен в виде димезилата в форме капсул для перорального применения и жевательных таблеток . [7] Доза 50 мг димезилата лиздексамфетамина примерно эквивалентна дозе 20 мг сульфата декстроамфетамина или 15 мг свободного основания декстроамфетамина с точки зрения количества содержащегося декстроамфетамина . [13] [64] [65] Капсулы лисдексамфетамина можно проглатывать целиком или открывать, смешивать с водой, йогуртом или яблочным пюре и употреблять таким образом. [7] [66]
Фармацевтический лиздексамфетамин противопоказан людям с гиперчувствительностью к амфетаминовым продуктам или любому из неактивных ингредиентов препарата . [7] Он также противопоказан пациентам, которые использовали ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) в течение последних 14 дней. [7] [67] Амфетаминовые продукты противопоказаны Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA) людям с историей злоупотребления наркотиками , сердечно-сосудистыми заболеваниями , сильным возбуждением или тревогой, а также тем, кто в настоящее время страдает атеросклерозом , глаукомой , гипертиреозом , или тяжелая гипертония . [68] Однако в европейском консенсусном заявлении по поводу СДВГ у взрослых отмечается, что стимуляторы не ухудшают злоупотребление психоактивными веществами у взрослых с СДВГ и сопутствующим расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ , и их не следует избегать у этих людей. [69] В любом случае, в заявлении отмечается, что следует избегать стимуляторов немедленного высвобождения людям с СДВГ и расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, и что составы стимуляторов с медленным высвобождением, такие как OROS , следует избегать. Предпочтение следует отдавать метилфенидату (Концерта) и лиздексамфетамину из-за их меньшей вероятности злоупотребления. [69] Информация о рецептах, одобренная Австралийской администрацией терапевтических товаров, также является противопоказанием к анорексии . [70]
Продукты, содержащие лиздексамфетамин, имеют профиль безопасности, сравнимый с продуктами, содержащими амфетамин . [20] Основные побочные эффекты лиздексамфетамина в краткосрочных клинических исследованиях (частота ≥5%) включали снижение аппетита , бессонницу , сухость во рту , потерю веса , раздражительность , боль в верхней части живота , тошноту , рвоту , диарею , запор , учащенное сердцебиение. скорость , беспокойство , головокружение и чувство нервозности . [7] [15] Частота побочных эффектов может различаться у взрослых, подростков и детей. [7] Редкие, но серьезные побочные эффекты лиздексамфетамина могут включать манию , внезапную сердечную смерть у людей с сердечными заболеваниями , стимулирующий психоз и серотониновый синдром . [15] [7]
Лисдексамфетамин представляет собой неактивное пролекарство , которое превращается в организме в декстроамфетамин, фармакологически активное соединение, отвечающее за активность препарата. [79] После перорального приема лиздексамфетамин расщепляется ферментами эритроцитов с образованием L -лизина , встречающейся в природе незаменимой аминокислоты, и декстроамфетамина. [7] На превращение лиздексамфетамина в декстроамфетамин не влияет pH желудочно-кишечного тракта и маловероятно, что на него будут влиять изменения нормального времени прохождения через желудочно-кишечный тракт. [7] [80]
Оптические изомеры амфетамина , то есть декстроамфетамин и левоамфетамин , являются агонистами TAAR1 и ингибиторами везикулярного переносчика моноаминов 2 , которые могут проникать в моноаминовые нейроны; [72] [73] это позволяет им высвобождать моноаминовые нейротрансмиттеры ( дофамин , норадреналин и серотонин , среди прочих) из мест их хранения в пресинаптическом нейроне , а также предотвращать обратный захват этих нейротрансмиттеров из синаптической щели . [72] [73]
Лисдексамфетамин был разработан с целью обеспечить длительный эффект, сохраняющийся в течение дня, с меньшим риском злоупотребления. Присоединение аминокислоты лизина замедляет относительное количество декстроамфетамина, поступающего в кровоток. Поскольку в капсулах лиздексамфетамина отсутствует свободный декстроамфетамин, декстроамфетамин не становится доступным в результате механических манипуляций, таких как измельчение или простая экстракция. Для производства декстроамфетамина из лиздексамфетамина необходим относительно сложный биохимический процесс. [80] В отличие от Аддералла , который содержит соли амфетамина в соотношении декстро:лево 3:1, лиздексамфетамин представляет собой одноэнантиомерную формулу декстроамфетамина. [79] [68] Проведенные исследования показывают, что димезилат лиздексамфетамина может иметь меньший потенциал злоупотребления, чем декстроамфетамин, и профиль злоупотребления аналогичен диэтилпропиону в дозах, одобренных FDA для лечения СДВГ , но все же имеет высокий потенциал злоупотребления при превышении этой дозировки. более чем на 100%. [80]
Пероральная биодоступность амфетамина зависит от pH желудочно-кишечного тракта; [63] он хорошо всасывается из кишечника, а биодоступность обычно составляет 90%. [82] Амфетамин является слабым основанием с p K a 9,9; [83] следовательно, когда pH является основным, большая часть препарата находится в жирорастворимой форме свободного основания и большая часть абсорбируется через богатые липидами клеточные мембраны эпителия кишечника . [83] [63] И наоборот, кислый pH означает, что препарат находится преимущественно в водорастворимой катионной (солевой) форме и всасывается меньше. [83] Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связано с белками плазмы . [10] После абсорбции амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в спинномозговой жидкости и тканях головного мозга . [84]
Период полураспада энантиомеров амфетамина различается и зависит от pH мочи. [83] При нормальном pH мочи период полувыведения декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9–11 часов и 11–14 часов соответственно. [83] Сильно кислая моча сокращает период полураспада энантиомеров до 7 часов; [84] Высокощелочная моча увеличивает период полувыведения до 34 часов. [84] Варианты солей обоих изомеров с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением достигают пиковых концентраций в плазме через 3 часа и 7 часов после приема дозы соответственно. [83] Амфетамин выводится через почки , при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. [83] Когда рН мочи является основным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. [83] Когда pH мочи ненормальный, выделение амфетамина с мочой может варьироваться от 1% до 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой, соответственно. [83] После перорального приема амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. [84] Примерно 90% принятого амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. [84]
Лисдексамфетамин является пролекарством декстроамфетамина. [13] [85] Он не так чувствителен к pH, как амфетамин, при всасывании в желудочно-кишечном тракте. [85] После всасывания в кровоток лиздексамфетамин полностью преобразуется эритроцитами в декстроамфетамин и аминокислоту L -лизин путем гидролиза с помощью неопределенных ферментов аминопептидаз . [85] [13] [ 64] Это лимитирующая стадия биоактивации лиздексамфетамина. [13] Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа. [85] [13] Из-за необходимого превращения лиздексамфетамина в декстроамфетамин уровни декстроамфетамина при приеме лиздексамфетамина достигают пика примерно на час позже, чем при приеме эквивалентной дозы декстроамфетамина немедленного высвобождения. [13] [64] Предположительно из-за ограниченной скорости активации эритроцитами, внутривенное введение лиздексамфетамина демонстрирует значительно более позднее время достижения пика и снижение пиковых уровней по сравнению с внутривенным введением эквивалентной дозы декстроамфетамина. [13] Фармакокинетика лиздексамфетамина одинакова независимо от того, вводится ли он перорально, интраназально или внутривенно. [13] [64] Следовательно, в отличие от декстроамфетамина, парентеральное применение не усиливает субъективные эффекты лиздексамфетамина. [13] [64] Из-за своего поведения в качестве пролекарства и фармакокинетических различий лиздексамфетамин имеет более длительную продолжительность терапевтического эффекта, чем декстроамфетамин немедленного высвобождения, и демонстрирует меньший потенциал злоупотребления. [13] [64]
CYP2D6 , дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-КоА-лигаза (XM-лигаза) и глицин- N -ацилтрансфераза (GLYAT) являются ферментами, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты у человека. [источники 1] Амфетамин содержит множество выделяемых метаболических продуктов, включая 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксинорэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . [83] [86] Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются 4-гидроксиамфетамин , [87] 4-гидроксинорэфедрин , [88] и норэфедрин. [89] Основные метаболические пути включают ароматическое парагидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N -окисление, N -дезалкилирование и дезаминирование. [83] [90] Известные метаболические пути, обнаруживаемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у человека включают следующее:
Лисдексамфетамин представляет собой замещенный амфетамин с амидной связью, образующейся в результате конденсации декстроамфетамина с карбоксилатной группой незаменимой аминокислоты L - лизина . [20] Реакция протекает с сохранением стереохимии , поэтому продукт лиздексамфетамин существует в виде единственного стереоизомера . Существует много возможных названий лиздексамфетамина, основанных на номенклатуре IUPAC , но обычно его называют N -[(2S ) -1-фенил-2-пропанил]-L - лизинамид или (2S ) -2,6-диамино- N -[(1S ) -1-метил-2-фенилэтил]гексанамид . [100] Реакция конденсации протекает с потерей воды:
Функциональные группы аминов уязвимы к окислению на воздухе, поэтому содержащие их фармацевтические препараты обычно изготавливаются в виде солей , в которых этот фрагмент протонирован . Это повышает стабильность, растворимость в воде и, превращая молекулярное соединение в ионное соединение , увеличивает температуру плавления и тем самым обеспечивает получение твердого продукта. [101] В случае лиздексамфетамина это достигается путем реакции с двумя эквивалентами метансульфоновой кислоты с образованием димезилатной соли , водорастворимого (792 мг/мл ) порошка цвета от белого до почти белого. [7]
Димезилат лиздексамфетамина является одним из имеющихся на рынке препаратов, доставляющих декстроамфетамин. В следующей таблице препарат сравнивается с другими фармацевтическими препаратами амфетамина.
Лисдексамфетамин был разработан компанией New River Pharmaceuticals, которую купила компания Takeda Pharmaceuticals в результате приобретения компании Shire Pharmaceuticals незадолго до того, как он начал поступать на рынок. Он был разработан с целью создания более долговечной и менее легко злоупотребляемой версии декстроамфетамина, поскольку необходимость превращения в декстроамфетамин с помощью ферментов в эритроцитах задерживает начало его действия, независимо от пути введения. [109]
В феврале 2007 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лиздексамфетамин для лечения СДВГ. [110] В августе 2009 года Министерство здравоохранения Канады одобрило продажу лиздексамфетамина для использования по рецепту. [111]
В январе 2015 года лиздексамфетамин был одобрен FDA для лечения компульсивного переедания у взрослых. [112]
FDA дало предварительное одобрение дженерикам лиздексамфетамина в 2015 году. [113] Срок действия патентной защиты лиздексамфетамина в США истек 24 февраля 2023 года. [113] Срок действия канадского патента истекает через 20 лет с даты подачи заявки 1 июня 2004 года. [114]
Квоты производства на 2016 год в США составили 29 750 кг. [115]
Лисдексамфетамин является международным непатентованным названием (МНН) и представляет собой сокращение от L -лизин - декстроамфетамин . [116]
По состоянию на ноябрь 2020 года лиздексамфетамин продается под следующими торговыми марками: Aduvanz, Elvanse, Juneve, Samexid, Tyvense, Venvanse и Vyvanse. [117]
Некоторые клинические исследования, в которых лиздексамфетамин использовался в качестве дополнительной терапии с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибитором обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН) при резистентной к лечению депрессии, показали, что он не более эффективен, чем использование СИОЗС или СИОЗСН. один. [118] Другие исследования показали, что психостимуляторы усиливают действие антидепрессантов и их недостаточно назначают при резистентной к лечению депрессии. В этих исследованиях у пациентов наблюдалось значительное улучшение энергии, настроения и психомоторной активности. [119] Клинические рекомендации рекомендуют соблюдать осторожность при использовании стимуляторов при депрессии и рекомендуют их только в качестве вспомогательных средств второй или третьей линии . [120]
В феврале 2014 года компания Shire объявила, что два клинических исследования на поздней стадии показали, что Vyvanse не является эффективным средством лечения депрессии, и разработка препарата по этому показанию была прекращена. [121] [122] Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований лиздексамфетамина для усиления антидепрессантов у людей с большим депрессивным расстройством, проведенный в 2018 году — первый из проведенных — показал, что лиздексамфетамин не значительно лучше плацебо в улучшении шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга. баллы, уровень ответа или уровень ремиссии . [123] Тем не менее, были признаки небольшого эффекта в улучшении депрессивных симптомов, который приближался к значимости на уровне тенденции. [123] По данным метаанализа, лиздексамфетамин хорошо переносился. [123] Количество доказательств было ограниченным: в него были включены только четыре исследования. [123] В последующем сетевом метаанализе 2022 года лиздексамфетамин оказался значительно эффективным в качестве дополнения к антидепрессантам при резистентной к лечению депрессии. [120]
Хотя лиздексамфетамин показал ограниченную эффективность при лечении депрессии в клинических исследованиях, клиническое исследование фазы II показало, что добавление лиздексамфетамина к антидепрессанту улучшает исполнительную дисфункцию у людей с легким большим депрессивным расстройством, но сохраняющейся исполнительной дисфункцией. [124] [125]
Хотя разработка лиздексамфетамина для лечения большого депрессивного расстройства и биполярной депрессии была прекращена, по состоянию на октябрь 2021 года препарат остается на стадии II клинических испытаний для лечения расстройств настроения . [122]
Таблица 9.2 Формы стимулирующего препарата с декстроамфетамином
Декседрин [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–6 ч] ...
Аддералл [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–7 ч]
Декседрин в капсулах [Пик: 7 –8 ч] [Продолжительность: 12 ч] ...
Adderall XR [Пик: 7–8 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Vyvanse [Пик: 3–4 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Начало эффективности было самым ранним для d-MPH-ER через 0,5 часа, за ним следовали d, l-MPH-LA через 1–2 часа, MCD через 1,5 часа, d, l-MPH-OR через 1 час. до 2 часов, MAS-XR - от 1,5 до 2 часов, MTS - до 2 часов и LDX - примерно до 2 часов. ... MAS-XR и LDX обладают длительным действием через 12 часов после приема дозы.
Области базальных ганглиев, такие как правый бледный шар, правая скорлупа и хвостатое ядро, структурно поражены у детей с СДВГ. Эти изменения и изменения в лимбических областях, таких как АКК и миндалевидное тело, более выражены в нелеченых популяциях и, по-видимому, уменьшаются с течением времени от ребенка к взрослому возрасту. Лечение, по-видимому, оказывает положительное влияние на структуру мозга.
Несколько других исследований,
[97-101],
включая метааналитический обзор
[98]
и ретроспективное исследование,
[97]
предположили, что терапия стимуляторами в детстве связана со снижением риска последующего употребления психоактивных веществ, сигарет. расстройства, связанные с курением и употреблением алкоголя. ... Недавние исследования показали, что стимуляторы, наряду с атомоксетином, не являющимся стимуляторами, и гуанфацином пролонгированного действия, непрерывно эффективны в течение более чем двухлетних периодов лечения с небольшими и переносимыми побочными эффектами. Эффективность долгосрочной терапии включает не только основные симптомы СДВГ, но также улучшение качества жизни и академических достижений. Наиболее тревожные краткосрочные побочные эффекты стимуляторов, такие как повышенное кровяное давление и частота сердечных сокращений, уменьшились в долгосрочных последующих исследованиях. ... Имеющиеся данные не подтверждают потенциальное влияние стимуляторов на ухудшение или развитие тиков или злоупотребления психоактивными веществами во взрослом возрасте. В самом продолжительном исследовании (более 10 лет) пожизненное лечение стимуляторами СДВГ было эффективным и защищало от развития неблагоприятных психических расстройств.
Продолжающиеся исследования дали ответы на многие вопросы родителей и подтвердили эффективность и безопасность длительного применения лекарств.
Наибольшее улучшение результатов было зарегистрировано при комбинированном лечении (83% результатов). Среди значительно улучшенных результатов наибольший эффект был обнаружен при комбинированном лечении. Наибольшие улучшения были связаны с академическими показателями, самооценкой или социальными функциями.
Терапевтические (относительно низкие) дозы психостимуляторов, таких как метилфенидат и амфетамин, улучшают производительность при выполнении задач рабочей памяти как у нормальных людей, так и у людей с СДВГ. ... стимуляторы действуют не только на функцию рабочей памяти, но и на общий уровень возбуждения и, в прилежащем ядре, повышают значимость задач. Таким образом, стимуляторы улучшают производительность при выполнении сложных, но утомительных задач... за счет косвенной стимуляции рецепторов дофамина и норадреналина. ...
Помимо этих общих разрешающих эффектов, дофамин (действующий через рецепторы D1) и норадреналин (действующий на несколько рецепторов) могут на оптимальных уровнях улучшать рабочую память и аспекты внимания.
Только одна статья
53,
в которой изучались результаты через 36 месяцев, соответствовала критериям обзора. ... Имеются доказательства высокого уровня, свидетельствующие о том, что фармакологическое лечение может оказать существенное положительное влияние на основные симптомы СДВГ (гиперактивность, невнимательность и импульсивность) примерно в 80% случаев по сравнению с контролем плацебо в краткосрочной перспективе.
Прокогнитивное действие психостимуляторов связано только с низкими дозами. Удивительно, но, несмотря на почти 80 лет клинического применения, нейробиология прокогнитивного действия психостимуляторов стала систематически изучаться лишь недавно. Результаты этого исследования однозначно демонстрируют, что эффекты психостимуляторов, улучшающие когнитивные функции, включают преимущественное повышение катехоламинов в ПФК и последующую активацию рецепторов норадреналина α2 и дофамина D1. ... Эта дифференциальная модуляция PFC-зависимых процессов в зависимости от дозы, по-видимому, связана с дифференциальным вовлечением норадренергических α2- и α1-рецепторов. В совокупности эти данные указывают на то, что в низких, клинически значимых дозах психостимуляторы лишены поведенческих и нейрохимических действий, характерных для этого класса препаратов, а вместо этого действуют в основном как усилители когнитивных функций (улучшая ПФК-зависимую функцию). ... В частности, как у животных, так и у людей более низкие дозы максимально улучшают показатели в тестах на рабочую память и торможение реакций, тогда как максимальное подавление явного поведения и облегчение процессов внимания происходит при более высоких дозах.
В частности, в серии экспериментов, ограниченных высококачественными дизайнами, мы обнаружили значительное улучшение некоторых когнитивных способностей. ...Результаты этого метаанализа... действительно подтверждают реальность эффектов улучшения когнитивных функций у нормальных здоровых взрослых в целом, а также указывают на то, что эти эффекты скромны по размеру.
Было показано, что амфетамин улучшает консолидацию информации (0,02 ≥ P ≤ 0,05), что приводит к улучшению запоминания.
Дофамин действует в прилежащем ядре, придавая мотивационное значение стимулам, связанным с вознаграждением.
Неправильное употребление стимуляторов, отпускаемых по рецепту, стало серьезной проблемой в университетских кампусах США и недавно было зарегистрировано и в других странах. ... Действительно, большое количество студентов утверждают, что участвовали в немедицинском использовании стимуляторов, отпускаемых по рецепту, что отражается в том, что уровень распространенности злоупотребления стимуляторами, отпускаемыми по рецепту, в течение жизни варьируется от 5% до почти 34% студентов.
В целом данные свидетельствуют о том, что злоупотребление лекарствами от СДВГ и их утечка являются распространенными проблемами здравоохранения, связанными со стимуляторами, при этом распространенность, как полагают, составляет примерно от 5% до 10% учащихся старших классов и от 5% до 35% студентов колледжей. студентов, в зависимости от учебы.
Амфетамины и кофеин являются стимуляторами, которые повышают бдительность, улучшают концентрацию, уменьшают время реакции и задерживают утомление, позволяя увеличить интенсивность и продолжительность тренировок...
Физиологические эффекты и влияние на производительность
• Амфетамины увеличивают высвобождение дофамина/норадреналина и подавляют их обратный захват. , что приводит к стимуляции центральной нервной системы (ЦНС)
• Амфетамины, по-видимому, улучшают спортивные результаты в анаэробных условиях 39, 40
• Улучшение времени реакции
• Увеличение мышечной силы и замедление мышечной усталости
• Увеличение ускорения
• Повышение внимательности и внимания к задаче
В 1980 году Чендлер и Блэр
47
показали значительное увеличение силы разгибания колена, ускорения, анаэробной способности, времени до утомления во время тренировки, предтренировочной и максимальной частоты сердечных сокращений, а также времени до утомления во время тестирования максимального потребления кислорода (VO2 max). после приема 15 мг декстроамфетамина по сравнению с плацебо. Большая часть информации для ответа на этот вопрос была получена за последнее десятилетие в результате исследований усталости, а не попыток систематического изучения влияния препаратов от СДВГ на физические упражнения.
При высоких температурах окружающей среды дофаминергические манипуляции явно улучшают производительность. Распределение выходной мощности показывает, что после ингибирования обратного захвата дофамина испытуемые способны поддерживать более высокую выходную мощность по сравнению с плацебо. ... Дофаминергические препараты, по-видимому, игнорируют предохранительный переключатель и позволяют спортсменам использовать резервные возможности, которые в нормальной (плацебо) ситуации «запрещены».
Манипулирование дофаминергической передачей сигналов глубоко влияет на время интервала, что приводит к гипотезе о том, что дофамин влияет на активность внутреннего кардиостимулятора или «часов». Например, амфетамин, который увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели, ускоряет начало реакции во время интервального времени, тогда как антагонисты дофаминовых рецепторов типа D2 обычно замедляют время;... Истощение дофамина у здоровых добровольцев ухудшает время, в то время как амфетамин высвобождает синаптические дофамина и ускоряет время.
Помимо учета снижения производительности умственно утомленных участников, эта модель рационализирует снижение RPE и, следовательно, улучшение результатов в гонках на время у спортсменов, использующих жидкость для полоскания рта с глюкозой (Chambers et al., 2009), а также большую выходную мощность во время RPE. аналогичное испытание на время на велосипеде после приема амфетамина (Swart, 2009). ... Известно, что препараты, стимулирующие дофамин, улучшают физические показатели (Roelands et al., 2008).
Это указывает на то, что испытуемые не чувствовали, что производят больше энергии и, следовательно, больше тепла. Авторы пришли к выводу, что «предохранительный переключатель» или механизмы, существующие в организме для предотвращения вредного воздействия, игнорируются приемом лекарств (Roelands et al., 2008b). В совокупности эти данные указывают на сильные эргогенные эффекты повышенной концентрации DA в мозге без каких-либо изменений в восприятии усилия.
Неактивный лиздексамфетамин полностью (>98%) превращается в свой активный метаболит D-амфетамин в кровообращении (Pennick, 2010; Sharman and Pennick, 2014). При неправильном применении лиздексамфетамина интраназально или внутривенно фармакокинетика аналогична таковой при пероральном применении (Jasinski and кришнан, 2009b; Ermer et al., 2011), а субъективные эффекты не усиливаются при парентеральном введении в отличие от D-амфетамина (Lile et al., 2011). ., 2011), что снижает риск парентерального злоупотребления лиздексамфетамином по сравнению с D-амфетамином. Внутривенное употребление лиздексамфетамина также приводило к значительно меньшему увеличению «пристрастия к наркотику» и «стимулирующего эффекта» по сравнению с D-амфетамином у потребителей психоактивных веществ внутривенно (Jasinski and Srisan, 2009a).
2. Качественный и количественный состав. Капсулы по 30 мг: каждая капсула содержит 30 мг димезилата лиздексамфетамина, что эквивалентно 8,9 мг дексамфетамина. Капсулы по 50 мг: каждая капсула содержит 50 мг димезилата лиздексамфетамина, что эквивалентно 14,8 мг дексамфетамина. Капсулы по 70 мг: каждая капсула содержит 70 мг димезилата лиздексамфетамина, что эквивалентно 20,8 мг дексамфетамина.
VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR) ... [Следовые аминергические ] нейроны в ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения и биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC).
Несмотря на трудности определения pH синаптических везикул, градиент протонов через мембрану везикул имеет фундаментальное значение для ее функции. Воздействие протонофоров на изолированные везикулы катехоламинов разрушает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри пузырька наружу. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, представляют собой слабоосновные соединения и являются единственным широко используемым классом наркотиков, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора по неэкзоцитическому механизму. В качестве субстратов как для DAT, так и для VMAT, амфетамины могут переноситься в цитозоль, а затем изолироваться в везикулах, где они действуют, разрушая везикулярный градиент pH.
Недавно появились три важных новых аспекта действия ТА: (а) ингибирование возбуждения из-за повышенного высвобождения дофамина; (б) снижение тормозных реакций, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты вследствие растормаживания); и (c) прямая активация GIRK-каналов, опосредованная рецептором TA1, которая вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны.
• тонически активирует внутренние выпрямляющие K(+) каналы, что снижает базальную частоту импульсов дофаминовых (DA) нейронов вентральной покрышки (VTA)
AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), что связано с активацией кальмодулина/CamKII (Wei et al., 2007), а также модуляцией и транспортировкой DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al. ., 2012). ... Например, AMPH увеличивает внеклеточный глутамат в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996). , но не установлено, можно ли объяснить это изменение увеличением синаптического высвобождения или снижением клиренса глутамата. ... DHK-чувствительный, поглощение EAAT2 не изменялось под действием AMPH (рис. 1А). Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредован EAAT3, и этот компонент был значительно уменьшен AMPH.
АМФГ и МЕТН также стимулируют отток ДА, который считается решающим элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы являются PKCβ- и CaMK-зависимыми [72, 82], а у мышей с нокаутом PKCβ наблюдается снижение индуцированного AMPH оттока, что коррелирует со снижением индуцированной AMPH локомоции [72].
Амфетамин обычно употребляют ингаляционно или перорально, либо в форме рацемической смеси (левоамфетамин и декстроамфетамин), либо в виде отдельного декстроамфетамина (Childress et al. 2019). В целом все амфетамины обладают высокой биодоступностью при пероральном употреблении, а в конкретном случае амфетамина 90% принятой дозы всасывается в желудочно-кишечном тракте, без существенных различий в скорости и степени всасывания между двумя энантиомерами (Карвалью и др. 2012; Чилдресс и др. 2019). Начало действия происходит примерно через 30–45 минут после употребления, в зависимости от принятой дозы и степени чистоты или одновременного употребления определенных продуктов питания (Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости, 2021a; Steingard et al., 2019). Описано, что вещества, способствующие закислению желудочно-кишечного тракта, вызывают снижение всасывания амфетамина, тогда как подщелачивание желудочно-кишечного тракта может быть связано с увеличением всасывания соединения (Марковиц и Патрик, 2017).
Продолжительность эффекта варьируется в зависимости от препарата и pH мочи. Выведение усиливается при более кислой моче. Период полувыведения составляет от 7 до 34 часов и частично зависит от pH мочи (период полувыведения увеличивается при щелочной реакции мочи). ... Амфетамины распределяются в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в мозге и спинномозговой жидкости. Амфетамин появляется в моче примерно через 3 часа после перорального приема. ... Через три дня после приема дозы (+ или -)-амфетамина у людей 91% (14)C выводился с мочой.
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общей структурной матрицей для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA-β-гидроксилазой дает п -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA-β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода про-
R
и образование 1-норэфедрина, (2S
,
1R
)
-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из
d
-амфетамина.
Гидроксиамфетамин вводили перорально пяти людям... Поскольку превращение гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и эффекта его действия. ингибиторы у человека. ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту свидетельствует о том, что гидроксилирование происходит в тканях организма. ... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в тканях, не относящихся к надпочечникам. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным в том, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
Рисунок 1. Глициновая конъюгация бензойной кислоты. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Сначала бензоат лигируется с CoASH с образованием высокоэнергетического тиоэфира бензоил-КоА. Эта реакция катализируется лигазами средней цепи кислоты HXM-A и HXM-B:CoA и требует энергии в виде АТФ. ... Бензоил-КоА затем конъюгируется с глицином с помощью GLYAT с образованием гиппуровой кислоты, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в рамках, уровни АТФ, КоАСГ и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
Биологическое значение различных уровней активности DβH в сыворотке изучалось двумя способами. Во-первых, способность in vivo β-гидроксилировать синтетический субстрат гидроксиамфетамин сравнивали у двух субъектов с низкой активностью DβH в сыворотке и у двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (паредрин), синтетический субстрат DβH, вводили субъектам с низким или средним уровнем активности DβH в сыворотке. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксинорэфедрина, был сопоставим у всех испытуемых (6,5–9,62) (табл. 3).
У видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является основным путем метаболизма,
п
-гидроксиамфетамин (POH) и
п
-гидроксинорэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного препарата. ... Расположение реакций
p
-гидроксилирования и β-гидроксилирования важно для видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения амфетамина крысам ПОН был обнаружен в моче и плазме.
Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в головном мозге после внутрижелудочкового введения (+)-амфетамина и образование значительных количеств PHN из (+)-POH в тканях мозга in vivo подтверждают точку зрения, что ароматическое гидроксилирование амфетамина после его системное введение происходит преимущественно на периферии, и затем POH транспортируется через гематоэнцефалический барьер, поглощаясь норадренергическими нейронами головного мозга, где (+)-POH преобразуется в везикулах-хранилищах под действием дофамин-β-гидроксилазы в PHN.
Метаболизм
p
-OHA в
p
-OHNor хорошо известен, и дофамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренэргических нейронах, может легко превращать
p
-OHA в
p
-OHNor после внутрижелудочкового введения.
В США ведутся клинические разработки расстройств настроения у детей и подростков, связанных с компульсивным перееданием и СДВГ.
