Сульфонилмочевины или сульфонилмочевины — это класс органических соединений, используемых в медицине и сельском хозяйстве . Функциональная группа состоит из сульфонильной группы (-S(=O) 2 ) с атомом серы, связанным с атомом азота уреиленовой группы (N,N-дегидромочевина, дегидрированное производное мочевины ). Боковые цепи R1 и R2 отличают различные сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины являются наиболее широко используемым гербицидом. [1]
Многие сульфонилмочевины также используются в качестве гербицидов , поскольку они могут мешать биосинтезу некоторых аминокислот в растениях . [2]
В качестве гербицидов сульфонилмочевины действуют путем вмешательства в биосинтез аминокислот валина, изолейцина и лейцина, в частности, посредством ингибирования ацетолактатсинтазы . Соединения этого класса включают амидосульфурон, азимсульфурон, бенсульфурон-метил, хлоримурон-этил, хлорсульфурон , этаметсульфурон-метил, циносульфурон, этоксисульфурон, флазасульфурон , флупирсульфурон-метил-натрий, имазосульфурон, метсульфурон-метил , никосульфурон, [3] оксасульфурон, примисульфурон-метил, просульфурон, пиразосульфурон-этил, римсульфурон, сульфометурон-метил , сульфосульфурон, тифенсульфурон-метил, триасульфурон, трибенурон-метил и трифлусульфурон-метил. [4] Это гербициды широкого спектра действия, которые убивают растения, сорняки или вредителей путем ингибирования фермента ацетолактатсинтазы . В 1960-х годах обычно применялось более 1 кг/га (0,89 фунта/акр) химикатов для защиты растений, в то время как сульфонилуреаты позволяют использовать всего 1% материала для достижения того же эффекта. [5] [6]
Они широко используются в качестве противодиабетических препаратов при лечении сахарного диабета 2 типа . Они действуют путем увеличения секреции инсулина из бета - клеток поджелудочной железы . [7]
Препараты сульфонилмочевины неэффективны при абсолютном дефиците выработки инсулина, например, при диабете 1 типа или после панкреатэктомии. [8]
Сульфонилмочевины могут использоваться для лечения некоторых типов неонатального диабета . Исторически сложилось так, что людям с гипергликемией и низким уровнем инсулина в крови по умолчанию диагностировали диабет 1 типа, но было обнаружено, что пациенты, которым поставили этот диагноз до 6-месячного возраста, часто являются кандидатами на прием сульфонилмочевины, а не инсулина на протяжении всей жизни. [9]
Систематический обзор Cochrane 2011 года оценил влияние лечения латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA) и обнаружил, что сульфонилмочевины не улучшили метаболический контроль глюкозы через 3 и 12 месяцев, даже ухудшив уровень HbA1c в некоторых случаях по сравнению с инсулином. [10] Тот же обзор не обнаружил улучшения уровня С-пептида натощак после лечения сульфонилмочевиной. [10] Тем не менее, важно подчеркнуть, что исследования, доступные для включения в этот обзор, имели значительные недостатки в качестве и дизайне. [10]
В то время как предыдущие сульфонилмочевины были связаны с худшими результатами, новые агенты, по-видимому, не увеличивают риск смерти, сердечных приступов или инсультов. [11] Это еще раз подтверждается систематическим обзором Кокрейна 2020 года , который не нашел достаточных доказательств снижения смертности от всех причин, серьезных нежелательных явлений, сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда , нефатального инсульта или терминальной стадии почечной недостаточности при сравнении монотерапии метформином с сульфонилмочевинами. [12] Этот же обзор также не обнаружил улучшения качества жизни, связанного со здоровьем. [12]
У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе систематический обзор 2019 года обнаружил только одно подходящее исследование, сравнивающее эффекты сульфонилмочевины с метформином в снижении или задержке риска развития диабета 2 типа, однако в этом исследовании не сообщалось о результатах, значимых для пациента. [13] Другой систематический обзор, завершенный в том же году, показал, что имеются ограниченные доказательства того, обеспечивает ли комбинированное применение метформина с сульфонилмочевиной по сравнению с комбинацией метформина и другого вмешательства по снижению уровня глюкозы пользу или вред с точки зрения смертности, тяжелых нежелательных явлений, макрососудистых и микрососудистых осложнений . [14] Комбинированная терапия метформином и сульфонилмочевиной, по-видимому, привела к более высокому риску гипогликемии . [14]
Сульфонилмочевины также используются экспериментально для ингибирования высвобождения интерлейкина 1 бета из инфламмасомы NALP3 (или NLRP3) . [15] [16]
Сульфонилмочевины — в отличие от метформина , тиазолидиндионов , прамлинтида и других новых методов лечения — могут вызывать гипогликемию в результате избыточной выработки и высвобождения инсулина. Гипогликемия, по-видимому, случается чаще при приеме сульфонилмочевины, чем при приеме других методов лечения. [17] Обычно это происходит, если доза слишком высока, а пациент голодает. Некоторые люди пытаются изменить привычки питания, чтобы предотвратить это, однако это может быть контрпродуктивным.
Как и инсулин , сульфонилмочевины могут вызывать увеличение веса, в основном в результате их эффекта повышения уровня инсулина и, таким образом, использования глюкозы и других метаболических топлив. Другие побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, головная боль и реакции гиперчувствительности .
Безопасность терапии сульфонилмочевиной во время беременности не установлена. Длительная гипогликемия (от 4 до 10 дней) была зарегистрирована у детей, рожденных матерями, принимавшими сульфонилмочевины во время родов. [18] Нарушение функции печени или почек увеличивает риск гипогликемии и является противопоказанием. Поскольку другие противодиабетические препараты не могут быть использованы ни при каких обстоятельствах, инсулинотерапия обычно рекомендуется во время беременности и при печеночной и почечной недостаточности , хотя некоторые из новых препаратов предлагают потенциально лучшие варианты.
Обзор Cochrane 2011 года обнаружил доказательства того, что лечение LADA с использованием сульфонилмочевины приводит к более ранней инсулиновой зависимости примерно в 30% случаев. [10]
Обзор Cochrane 2014 года обнаружил предварительные доказательства того, что у людей, лечившихся сульфонилмочевиной, было меньше нефатальных сердечно-сосудистых событий, чем у тех, кто лечился метформином (RR 0,7), но более высокий риск тяжелой гипогликемии (RR 5,6). Не было достаточно данных, чтобы определить риск смертности или сердечно-сосудистой смертности. [19] Более ранний обзор той же группы обнаружил статистически значимое увеличение риска сердечно-сосудистой смерти для сульфонилмочевины первого поколения по сравнению с плацебо (RR 2,6), но не было достаточно данных, чтобы определить относительный риск сульфонилмочевины первого поколения по сравнению с инсулином (RR 1,4). Аналогичным образом, было невозможно определить относительный риск смертности сульфонилмочевины второго поколения по сравнению с метформином (RR 1,0), инсулином (RR 1,0) или плацебо. [20] FDA требует, чтобы на этикетке сульфонилмочевины содержалось предупреждение о повышенном риске сердечно-сосудистой смерти. [18]
Систематический обзор Cochrane 2020 года , сравнивающий монотерапию метформином с сульфонилмочевинами, не обнаружил достаточных доказательств снижения смертности от всех причин, серьезных нежелательных явлений, сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда , нефатального инсульта или терминальной стадии почечной недостаточности . [12]
Препараты сульфонилмочевины второго поколения обладают повышенной эффективностью по сравнению с препаратами сульфонилмочевины первого поколения. [21] Аналогичным образом, исследования ACCORD (Меры по контролю сердечно-сосудистого риска при диабете) [22] и VADT (Исследование диабета Министерства по делам ветеранов) [23] не показали снижения частоты сердечных приступов или смерти у пациентов, которым был назначен жесткий контроль уровня глюкозы с помощью различных препаратов.
Препараты, которые усиливают или продлевают действие сульфонилмочевины и, следовательно, увеличивают риск гипогликемии, включают ацетилсалициловую кислоту и ее производные, аллопуринол , сульфаниламиды и фибраты . Препараты, которые ухудшают толерантность к глюкозе , противореча эффекту противодиабетических средств, включают кортикостероиды , изониазид , оральные контрацептивы и другие эстрогены , симпатомиметики и гормоны щитовидной железы . Сульфонилмочевины, как правило, взаимодействуют с широким спектром других препаратов, но эти взаимодействия, а также их клиническое значение, различаются от вещества к веществу. [24] [25]
Сульфонилмочевины содержат центральную структуру S -арилсульфонилмочевины с p -заместителем на фенильном кольце ( R1 ) и различными группами, завершающими N′ концевую группу мочевины ( R2 ) . Химически эта функциональность может быть легко установлена путем реакции арилсульфонамидов ( R1 —C6H4 —SO2NH2 ) с изоцианатами ( R2 —NCO ) .
Препараты сульфонилмочевины по терапевтической эффективности их противодиабетического действия делятся на 3 класса:
К ним относятся ацетогексамид , карбутамид , хлорпропамид , глицикламид (толцикламид), метагексамид , толазамид и толбутамид .
К ним относятся глибенкламид (глибурид), глиборнурид , гликлазид , глипизид , гликвидон , глизоксепид и гликопирамид .
К ним относится глимепирид , хотя его иногда считают препаратом второго поколения. [26] [27]
Сульфонилмочевины связываются и закрывают АТФ-чувствительные каналы K + (K ATP ) на клеточной мембране бета -клеток поджелудочной железы , что деполяризует клетку, предотвращая выход калия. Эта деполяризация открывает потенциалзависимые каналы Ca 2+ . Повышение внутриклеточного кальция приводит к увеличению слияния гранул инсулина с клеточной мембраной и, следовательно, к увеличению секреции зрелого инсулина. [28]
Имеются некоторые доказательства того, что сульфонилмочевины также повышают чувствительность β-клеток к глюкозе, что они ограничивают выработку глюкозы в печени , что они снижают липолиз (расщепление и высвобождение жирных кислот жировой тканью ) и снижают клиренс инсулина печенью. [29]
Канал K АТФ представляет собой октамерный комплекс внутреннего выпрямляющего калиевого ионного канала K ir 6.x и рецептора сульфонилмочевины SUR, которые ассоциируются со стехиометрией 4:4. [28]
Кроме того, было показано, что сульфонилмочевины взаимодействуют с фактором обмена нуклеотидов Epac2 . [30] [31] У мышей, у которых отсутствовал этот фактор, наблюдалось снижение эффекта снижения уровня глюкозы при лечении сульфонилмочевиной.
Сульфонилмочевины были открыты в 1942 году химиком Марселем Жанбоном и его коллегами во Франции [32] , которые изучали сульфаниламидные антибиотики и обнаружили, что соединение сульфонилмочевина вызывает гипогликемию у животных. [33]
Исследования и разработки ( трансляционные исследования и разработка коммерческого применения) сульфонилмочевин в качестве фармацевтических препаратов (как диагностических и терапевтических средств при предиабете и диабете) проводились в 1950-х и 1960-х годах, как описано в Tolbutamide § History .
Исследования и разработки (трансляционные исследования и разработка коммерческого применения) сульфонилмочевин в качестве гербицидов проводились в 1970-х и 1980-х годах, как описано, например, в томе серии Sloan Technology, посвященном социально-технологическим аспектам сельского хозяйства (Canine 1995); [34] экспериментальная станция DuPont возглавила эту разработку. [34]