stringtranslate.com

Орексин

Орексин ( / ɒ ˈ r ɛ k s ɪ n / ), также известный как гипокретин , является нейропептидом , который регулирует возбуждение , бодрствование и аппетит . [5] Он существует в формах орексина-А и орексина-В . Наиболее распространенная форма нарколепсии , тип 1, при которой человек испытывает кратковременную потерю мышечного тонуса («дроп-атаки» или катаплексия ), вызвана недостатком орексина в мозге из-за разрушения клеток, которые его производят. [6] [7]

В человеческом мозге насчитывается 50 000–80 000 нейронов , продуцирующих орексин, [8] расположенных преимущественно в перифорникальной области и латеральном гипоталамусе . [5] [9] Они широко проецируются по всей центральной нервной системе, регулируя бодрствование, прием пищи и другие виды поведения. [5] Существует два типа пептида орексина и два типа рецепторов орексина . [10] [9]

Орексин был открыт в 1998 году почти одновременно двумя независимыми группами исследователей, работавшими над мозгом крысы . [11] [12] [13] Одна группа назвала его орексин , от orexis , что означает «аппетит» на греческом языке; другая группа назвала его гипокретин , потому что он вырабатывается в гипоталамусе и имеет слабое сходство с секретином , другим пептидом . [6] Официально гипокретин ( HCRT ) используется для обозначения генов и транскриптов , в то время как орексин используется для обозначения закодированных пептидов . [14] Существует значительное сходство между системой орексина в мозге крысы и в мозге человека. [10]

Открытие

В 1998 году сообщения об открытии орексина/гипокретина были опубликованы почти одновременно. Луис де Лесеа, Томас Килдафф и коллеги сообщили об открытии системы гипокретина в то же время, когда Такеши Сакурай из лаборатории Масаши Янагисавы в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета в Далласе сообщил об открытии орексинов, отражающих орексигенную (стимулирующую аппетит) активность этих пептидов. В своей статье 1998 года, описывающей эти нейропептиды, они также сообщили об открытии двух рецепторов орексина, названных рецептором орексина типа 1 (OX 1 R или OX1) и рецептором орексина типа 2 (OX 2 R или OX2). [11] Масаши Янагисава и Эммануэль Миньо были награждены премией Breakthrough Prize в 2022 году за это открытие.

Две группы также использовали разные подходы к своему открытию. Одна группа была заинтересована в поиске новых генов, которые были бы выражены в гипоталамусе. В 1996 году ученые из Научно-исследовательского института Скриппса сообщили об открытии нескольких генов в мозге крысы, включая один, который они окрестили «клон 35». Их работа показала, что экспрессия клона 35 была ограничена латеральным гипоталамусом. [15] Они извлекли селективную ДНК, обнаруженную в латеральном гипоталамусе. Они клонировали эту ДНК и изучили ее с помощью электронной микроскопии. Нейротрансмиттеры, обнаруженные в этой области, были странно похожи на гормон кишечника, секретин, член семейства инкретинов , поэтому они назвали гипокретин, чтобы обозначить гипоталамического члена семейства инкретинов. [16] Сначала считалось, что эти клетки находятся и работают только в области латерального гипоталамуса, но методы иммуноцитохимии выявили различные проекции, которые эта область действительно имела в других частях мозга. Большинство этих проекций достигало лимбической системы и связанных с ней структур (включая миндалевидное тело, перегородку и базальную часть переднего мозга).

С другой стороны, Сакурай и коллеги изучали систему орексина как рецепторы-сироты . С этой целью они использовали трансгенные клеточные линии, которые экспрессировали отдельные рецепторы-сироты, а затем подвергали их воздействию различных потенциальных лигандов. Они обнаружили, что пептиды орексина активировали клетки, экспрессирующие рецепторы орексина, и продолжили поиски экспрессии пептида орексина, в частности, в гипоталамусе. Кроме того, когда любой из пептидов орексина вводился крысам, он стимулировал кормление, что дало начало названию «орексин». [11]

Номенклатура системы орексин/гипокретин теперь учитывает историю ее открытия. «Гипокретин» относится к гену или генетическим продуктам, а «орексин» относится к белку, что отражает различные подходы, которые привели к его открытию. [13] Использование обоих терминов также является практической необходимостью, поскольку «HCRT» является стандартным символом гена в базах данных, таких как GenBank , а «OX» используется для обозначения фармакологии пептидной системы Международным союзом базовой и клинической фармакологии . [14]

Изоформы

Существует два типа орексина: орексин-A и орексин-B (гипокретин-1 и гипокретин-2). [17] [18] Они представляют собой возбуждающие нейропептиды с приблизительно 50% идентичностью последовательностей, производимые путем расщепления одного белка-предшественника. [17] Этот белок-предшественник известен как препро-орексин (или препрогипокретин ) и представляет собой препропептид из 130 аминокислот , кодируемый геном HRCT и расположенный на хромосоме 17 (17q21). [19] Орексин-A имеет длину 33 аминокислотных остатка и две внутрицепочечные дисульфидные связи ; орексин-B представляет собой линейный пептид из 28 аминокислотных остатков. [17] Хотя эти пептиды производятся очень небольшой популяцией клеток в латеральном и заднем гипоталамусе , они посылают проекции по всему мозгу. Пептиды орексина связываются с двумя рецепторами орексина , сопряженными с G-белком , OX 1 и OX 2 , при этом орексин-A связывается как с OX 1 , так и с OX 2 с приблизительно одинаковой аффинностью , в то время как орексин-B связывается в основном с OX 2 и в 5 раз менее эффективен в отношении OX 1. [20] [21]

Орексины — это строго консервативные пептиды, обнаруженные во всех основных классах позвоночных. [22]

Функция

Первоначально предполагалось, что система орексина в первую очередь участвует в стимуляции потребления пищи, основываясь на открытии того, что центральное введение орексина-A и -B увеличивает потребление пищи. Кроме того, она стимулирует бодрствование, регулирует расход энергии и модулирует висцеральную функцию. Была выдвинута гипотеза, что система орексина функционирует путем возбуждения других нейронов, которые производят нейротрансмиттеры (например, голубое пятно), а также путем ингибирования нейронов в вентролатеральном преоптическом ядре, которое является областью мозга, нейронная активность которой необходима для правильной функции сна. [23]

Активация бурого жира

Многие исследования подтверждают, что нейроны орексина регулируют активность бурой жировой ткани (БЖТ) через симпатическую нервную систему, увеличивая расход энергии. [24] [25] Хотя сообщалось, что у мышей с нокаутированным орексином наблюдалось неправильное развитие бурой жировой ткани (БЖТ), [26] последующий отчет показал нормальное развитие БЖТ. [27]

Бодрствование

Орексин, по-видимому, способствует бодрствованию . Исследования показывают, что основная роль системы орексина заключается в интеграции метаболических, циркадных и долговых влияний сна для определения того, должно ли животное спать или бодрствовать и быть активным. Нейроны орексина сильно возбуждают различные ядра мозга, играющие важную роль в бодрствовании, включая системы дофамина , норадреналина , гистамина и ацетилхолина [28] [29] и, по-видимому, играют важную роль в стабилизации бодрствования и сна.

Открытие того, что мутация рецептора орексина вызывает расстройство сна собачью нарколепсию [30] у доберманов-пинчеров, впоследствии указало на важную роль этой системы в регуляции сна . Генетически нокаутированные мыши, у которых отсутствует ген орексина, также, как сообщалось, проявляли нарколепсию. [31] Часто и быстро переходя между сном и бодрствованием, эти мыши проявляют многие из симптомов нарколепсии. Исследователи используют эту животную модель нарколепсии для изучения заболевания. [32] Нарколепсия приводит к чрезмерной дневной сонливости , неспособности консолидировать бодрствование в течение дня (и спать ночью) и катаплексии , которая представляет собой потерю мышечного тонуса в ответ на сильные, обычно положительные, эмоции. Собаки, у которых отсутствует функциональный рецептор орексина, страдают нарколепсией, в то время как животные и люди, у которых отсутствует сам нейропептид орексина, также страдают нарколепсией. Было также обнаружено, что организмы с нарколепсией испытывают фазу быстрого сна в любое время суток, что предполагает изменение функции быстрого сна, которое может привести к гипнагогическим галлюцинациям (галлюцинациям, которые возникают, когда организм засыпает). [33]

Центральное введение орексина-А сильно способствует бодрствованию, повышает температуру тела и локомоцию, а также вызывает сильное увеличение расхода энергии. Недостаток сна также увеличивает передачу орексина-А. Таким образом, система орексина может быть более важна в регуляции расхода энергии, чем в регуляции потребления пищи. Фактически, у людей с дефицитом орексина и нарколепсией наблюдается повышенное ожирение, а не сниженный ИМТ , как можно было бы ожидать, если бы орексин был в первую очередь пептидом, стимулирующим аппетит. Другим признаком того, что дефицит орексина вызывает нарколепсию, является то, что лишение обезьян сна в течение 30–36 часов, а затем инъекция им нейрохимического вещества облегчает когнитивные нарушения, обычно наблюдаемые при такой потере сна. [34] [35]

У людей нарколепсия связана с определенным вариантом комплекса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). [36] Более того, полногеномный анализ показывает, что в дополнение к варианту HLA у людей с нарколепсией также наблюдается определенная генетическая мутация в локусе альфа- рецептора Т-клеток . [37] В совокупности эти генетические аномалии заставляют иммунную систему атаковать и убивать критические орексиновые нейроны. Следовательно, отсутствие орексиновых нейронов у людей с нарколепсией может быть результатом аутоиммунного расстройства. [38]

Прием пищи

Орексин усиливает тягу к еде и коррелирует с функцией веществ, которые способствуют ее выработке. Также показано, что орексин увеличивает размер порции, подавляя тормозящую постпищеварительную обратную связь. [39] Однако некоторые исследования предполагают, что стимулирующее действие орексина на кормление может быть вызвано общим возбуждением без обязательного увеличения общего потребления пищи. [40]

Результаты обзора показывают, что гипергликемия , возникающая у мышей из-за привычной диеты с высоким содержанием жиров, приводит к снижению сигнализации рецептора орексина-2, и что рецепторы орексина могут стать будущей терапевтической целью. [41] Лептин — это гормон, вырабатываемый жировыми клетками, и действует как долгосрочная внутренняя мера энергетического состояния. Грелин — это краткосрочный фактор, секретируемый желудком непосредственно перед ожидаемым приемом пищи, и сильно способствует приему пищи. Было показано, что клетки, продуцирующие орексин, ингибируются лептином (через путь рецептора лептина), но активируются грелином и гипогликемией ( глюкоза ингибирует выработку орексина). Орексин, по состоянию на 2007 год, считается очень важным связующим звеном между метаболизмом и регуляцией сна. [42] [43] Такая связь давно предполагалась, основываясь на наблюдении, что длительное лишение сна у грызунов резко увеличивает потребление пищи и энергетический обмен веществ, т. е. катаболизм , с летальными последствиями в долгосрочной перспективе. Затем лишение сна приводит к недостатку энергии. Чтобы восполнить этот недостаток энергии, многие люди употребляют пищу с высоким содержанием углеводов и жиров, что в конечном итоге может привести к ухудшению здоровья и увеличению веса. Другие пищевые вещества, аминокислоты, также могут активировать нейроны орексина, и они могут подавлять реакцию нейронов орексина на глюкозу при физиологической концентрации, в результате чего энергетический баланс, который поддерживает орексин, нарушается с его нормального цикла. [44]

Зависимость

Предварительные исследования показывают потенциал блокаторов орексина в лечении кокаиновой, опиоидной и алкогольной зависимости. [45] [46] [47] Например, лабораторные крысы , которым давали препараты, воздействующие на орексиновую систему, теряли интерес к алкоголю, несмотря на то, что в экспериментах им предоставлялся свободный доступ к нему. [48] [49] Было обнаружено, что дикие мыши, которым давали морфин, подвергались более высокому риску развития зависимости по сравнению с мышами, у которых не вырабатывался орексин. [50]

Исследования участия орексина в никотиновой зависимости дали неоднозначные результаты. Например, блокирование рецептора орексина-1 селективным антагонистом орексина SB-334,867 снизило самостоятельное употребление никотина у крыс, а курильщики, получившие повреждение островка , области мозга, которая регулирует тягу и содержит рецепторы орексина-1, потеряли желание курить. [51] Однако другие исследования на крысах с использованием двойного антагониста рецепторов орексина TCS 1102 не обнаружили подобных эффектов. [52]

Липидный обмен веществ

Было показано, что орексин-А (OXA) оказывает прямое влияние на один из аспектов липидного обмена. OXA стимулирует поглощение глюкозы в адипоцитах 3T3-L1 , и что повышенное поглощение энергии сохраняется в виде липидов ( триацилглицеринов ). Таким образом, OXA увеличивает липогенез . Он также ингибирует липолиз и стимулирует секрецию адипонектина . Считается, что эти эффекты в основном передаются через путь PI3K , поскольку этот ингибитор пути (LY294002) полностью блокирует эффекты OXA в адипоцитах. [53] Связь между OXA и липидным обменом в настоящее время изучается.

Настроение

Высокие уровни орексина-А были связаны со счастьем у людей, в то время как низкие уровни были связаны с грустью. [54] Открытие предполагает, что повышение уровней орексина-А может поднять настроение у людей, таким образом, являясь возможным будущим лечением таких расстройств, как депрессия. Также была выдвинута гипотеза, что орексины способствуют развитию устойчивости к реакции на стресс, поскольку было обнаружено, что их активность в вентральном паллидуме снижает депрессивные симптомы путем активации ГАМКергических нейронов в этом месте. [55]

Было отмечено, что орексин, хотя и участвует в зависимости и депрессии, также участвует в проявлении ангедонии при СДВГ. Было показано, что правильное функционирование орексина имеет большую степень контроля над поведением, которое мотивировано потребностью выжить, например, поиском пищи, когда организм голодает. Когда орексин не функционирует так, как задумано, он ухудшает способность организма чувствовать удовольствие от сильно мотивированных действий. [56]

Орексиновые нейроны

Нейротрансмиттеры

Было показано, что орексинергические нейроны чувствительны к сигналам от метаботропных глутаматных рецепторов группы III , [57] каннабиноидных рецепторов 1 и гетеродимеров рецепторов CB1–OX1 , [58] [59] [60] аденозиновых рецепторов A 1 , [61] мускариновых рецепторов M 3 , [62] серотониновых рецепторов 5-HT 1A , [63] рецепторов нейропептида Y , [64] холецистокининовых рецепторов A , [65] и катехоламинам , [66] [67] а также к грелину , лептину и глюкозе . [68] Сами орексинергические нейроны регулируют высвобождение ацетилхолина , [69] [70] серотонина и норадреналина . [71]

Орексинергические нейроны можно разделить на две группы на основе связности и функциональности. Орексинергические нейроны в латеральной гипоталамической группе тесно связаны с функциями, связанными с вознаграждением, такими как обусловленное предпочтение места . Эти нейроны преимущественно иннервируют вентральную тегментальную область и вентромедиальную префронтальную кору . Нейроны, обнаруженные в вентральной тегментальной области, вентромедиальной префронтальной коре и оболочке прилежащего ядра, тесно связаны с зависимостью и сенсибилизацией нейронов к стимулирующим препаратам (таким как амфетамины). Было обнаружено, что продуцирующие орексин нейроны в этих областях в первую очередь проявляют поисковое поведение при внешней стимуляции сигналами окружающей среды, такими как стресс. [72] Эти нейроны, в отличие от латеральных гипоталамических нейронов, перифорникально-дорсальной группы орексинергических нейронов участвуют в функциях, связанных с возбуждением и автономной реакцией. Эти нейроны проецируются в межгипоталамическом направлении, а также в ствол мозга, где высвобождение орексина модулирует различные автономные процессы. [73] [74]

Дисфункция системы орексина

Дисфункция системы орексина/гипокретина может быть связана с различными расстройствами и медицинскими состояниями. [75] [76]

Синдром Такоцубо

Дисфункция системы орексина/гипокретина была предложена в качестве новой патофизиологической модели синдрома Такоцубо (синдром острой недостаточности). [77]

СУЩНОСТЬ

ESSENCE (ранние симптоматические синдромы, вызывающие нейроразвивающие клинические обследования) — это обобщающий термин, охватывающий широкий спектр нарушений и трудностей нейроразвития (СДВГ, расстройство координации развития, расстройство аутистического спектра), а также состояния, связанные с ESSENCE (синдромы поведенческого фенотипа, некоторые неврологические состояния и расстройства и тяжелые психические расстройства с ранним началом). Дисфункция системы орексина/гипокретина может быть связана со многими симптомами в различных ESSENCE. [78]

Клиническое применение

Система орексина/гипокретина является целью препарата от бессонницы суворексант (Белсомра), который действует, блокируя оба рецептора орексина. [79] Суворексант прошел три фазы III испытаний и был одобрен в 2014 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) после того, как ему было отказано в одобрении годом ранее. [80] Другими одобренными FDA антагонистами орексина являются лемборексант (Дайвиго) [81] и даридорексант (Кувивик). [82]

В 2016 году Центр медицинских наук Техасского университета зарегистрировал клиническое исследование по использованию суворексанта для людей с кокаиновой зависимостью . Они планируют измерить реактивность стимулов, тревожность и стресс. [83]

В 2022 году Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило использование даридорексанта (Quviviq) при расстройствах начала и поддержания сна. [84]

Другие возможные варианты использования

Интраназальный орексин способен усиливать познавательные способности у приматов, особенно в ситуациях, связанных с недостатком сна, [85], что может предоставить возможность для лечения чрезмерной дневной сонливости. [86]

Исследование показало, что трансплантация орексиновых нейронов в ретикулярную формацию моста у крыс осуществима, что указывает на разработку альтернативных терапевтических стратегий в дополнение к фармакологическим вмешательствам для лечения нарколепсии. [87]

Также считается, что орексины могут иметь потенциальное значение в обучении и помогать в борьбе с такими заболеваниями, как деменция и другие расстройства, которые нарушают познавательные способности. [72]

Эволюция

Архитектура экзонов орексина сохраняется у всех позвоночных . [88]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000161610 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000045471 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Davis JF, Choi DL, Benoit SC (2011). "24. Орексигенные гипоталамические пептиды. Поведение и питание - 24.5 Орексин". В Preedy VR, Watson RR, Martin CR (ред.). Справочник по поведению, еде и питанию . Springer. стр. 361–2. ISBN 9780387922713.
  6. ^ ab Стэнфордский центр нарколепсии FAQ (получено 27 марта 2012 г.)
  7. ^ Sutcliffe JG, de Lecea L (октябрь 2000 г.). «Гипокретины: возбуждающие нейромодуляторные пептиды для множественных гомеостатических систем, включая сон и питание». Journal of Neuroscience Research . 62 (2): 161–168. doi :10.1002/1097-4547(20001015)62:2<161::AID-JNR1>3.0.CO;2-1. PMID  11020209. S2CID  33215844.
  8. ^ Scammell TE, Winrow CJ (2011-02-10). «Орексиновые рецепторы: фармакология и терапевтические возможности». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 51 : 243–266. doi :10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528. PMC 3058259. PMID  21034217 . 
  9. ^ ab Marcus JN, Elmquist JK (2006). "3. Проекции орексина и локализация рецепторов орексина". В Nishino S, Sakurai T (ред.). Система орексина/гипокретина: физиология и патофизиология . Springer. стр. 195. ISBN 9781592599509.
  10. ^ ab Boss C, Roch C (август 2015 г.). «Последние тенденции в исследовании орексина — с 2010 по 2015 г.». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 25 (15): 2875–2887. doi :10.1016/j.bmcl.2015.05.012. PMID  26045032.
  11. ^ abc Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H и др. (февраль 1998 г.). «Орексины и рецепторы орексина: семейство гипоталамических нейропептидов и рецепторов, сопряженных с G-белком, которые регулируют пищевое поведение». Cell . 92 (4): 573–585. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80949-6 . PMID  9491897. S2CID  16294729.
  12. ^ de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE и др. (январь 1998 г.). «Гипокретины: пептиды, специфичные для гипоталамуса, с нейровозбуждающей активностью». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 322–327. Bibcode : 1998PNAS...95..322D. doi : 10.1073 /pnas.95.1.322 . PMC 18213. PMID  9419374. 
  13. ^ ab Extance A (2022-11-07). «Химические вещества мозга, которые контролируют то, что нам нравится». chemistryworld.com . Королевское химическое общество . Получено 2023-04-04 .
  14. ^ ab Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (июль 2012 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. LXXXVI. Функция рецептора орексина, номенклатура и фармакология». Pharmacological Reviews . 64 (3): 389–420. doi :10.1124/pr.111.005546. PMID  22759794. S2CID  2038246.
  15. ^ Gautvik KM, de Lecea L, Gautvik VT, Danielson PE, Tranque P, Dopazo A и др. (август 1996 г.). «Обзор наиболее распространенных мРНК, специфичных для гипоталамуса, как идентифицировано с помощью направленного вычитания меток ПЦР». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (16): 8733–8738. Bibcode : 1996PNAS...93.8733G. doi : 10.1073/pnas.93.16.8733 . PMC 38742. PMID  8710940 . 
  16. ^ Ebrahim IO, Howard RS, Kopelman MD, Sharief MK, Williams AJ (май 2002 г.). «Система гипокретин/орексин». Журнал Королевского медицинского общества . 95 (5): 227–230. doi :10.1177/014107680209500503. PMC 1279673. PMID  11983761 . 
  17. ^ abc Inutsuka A, Yamanaka A (2013). "Физиологическая роль нейронов орексина/гипокретина в регуляции сна/бодрствования и нейроэндокринных функций". Frontiers in Endocrinology . 4 : 18. doi : 10.3389/fendo.2013.00018 . PMC 3589707. PMID  23508038 . 
  18. ^ Mogavero MP, Silvani A, Lanza G, DelRosso LM, Ferini-Strambi L, Ferri R (2023-01-22). «Воздействие на рецепторы орексина для лечения бессонницы: от физиологических механизмов до современных клинических данных и рекомендаций». Nature and Science of Sleep (обзор). 15 : 17–38. doi : 10.2147/NSS.S201994 . PMC 9879039 . PMID  36713640. 
  19. ^ Nakamachi T (2021). «Орексин». Справочник по гормонам (2-е изд.). Elsevier. стр. 133–135. doi :10.1016/B978-0-12-820649-2.00036-X. ISBN 9780128206492. S2CID  243394088.
  20. ^ Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (январь 2004 г.). «Характеристика связывания [3H]-SB-674042, нового непептидного антагониста, с рецептором орексина-1 человека». British Journal of Pharmacology . 141 (2): 340–346. doi :10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197 . PMID  14691055. 
  21. ^ Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F и др. (сентябрь 1999 г.). «Характеристика фармакологии рекомбинантного человеческого орексина в клеточной линии яичника китайского хомячка с использованием FLIPR». British Journal of Pharmacology . 128 (1): 1–3. doi :10.1038/sj.bjp.0702780. PMC 1571615 . PMID  10498827. 
  22. ^ Wong KK, Ng SY, Lee LT, Ng HK, Chow BK (апрель 2011 г.). «Орексины и их рецепторы от рыб до млекопитающих: сравнительный подход». Общая и сравнительная эндокринология . 171 (2): 124–130. doi :10.1016/j.ygcen.2011.01.001. PMID  21216246.
  23. ^ Кавашима С., Лу Ф., Кусумото-Ёсида И., Хао Л., Куваки Т. (февраль 2023 г.). «Активация оболочки рострального прилежащего ядра с помощью оптогенетики вызывает поведение, подобное катаплексии, у мышей с удаленными нейронами орексина». Scientific Reports . 13 (1): 2546. doi :10.1038/s41598-023-29488-x. PMC 9925750 . PMID  36781929. 
  24. ^ Мартинс Л., Сеоане-Коллазо П., Контрерас К., Гонсалес-Гарсия И., Мартинес-Санчес Н., Гонсалес Ф. и др. (август 2016 г.). «Функциональная связь между AMPK и орексином опосредует влияние BMP8B на энергетический баланс». Cell Reports . 16 (8): 2231–2242. doi :10.1016/j.celrep.2016.07.045. PMC 4999418 . PMID  27524625. 
  25. ^ Tupone D, Madden CJ, Cano G, Morrison SF (ноябрь 2011 г.). «Орексинергическая проекция от перифорникального гипоталамуса к бледному шву увеличивает термогенез бурой жировой ткани крыс». The Journal of Neuroscience . 31 (44): 15944–15955. doi :10.1523/JNEUROSCI.3909-11.2011. PMC 3224674 . PMID  22049437. 
  26. ^ Селлайя Д., Бхарадж П., Сикдер Д. (октябрь 2011 г.). «Орексин необходим для развития, дифференцировки и функционирования бурой жировой ткани». Клеточный метаболизм . 14 (4): 478–490. дои : 10.1016/j.cmet.2011.08.010 . ПМИД  21982708.
  27. ^ Какидзаки М., Цунеока Ю., Такасе К., Ким С.Дж., Чой Дж., Иккю А. и др. (октябрь 2019 г.). «Дифференциальные роли каждого рецептора орексина, передающего сигналы при ожирении». iScience . 20 : 1–13. Бибкод : 2019iSci...20....1K. doi : 10.1016/j.isci.2019.09.003. ПМК 6817686 . ПМИД  31546102. 
  28. ^ Шерин Дж. Э., Элмквист Дж. К., Торреальба Ф., Сапер К. Б. (июнь 1998 г.). «Иннервация гистаминергических туберомаммиллярных нейронов ГАМКергическими и галанинергическими нейронами в вентролатеральном преоптическом ядре крысы». Журнал нейронауки . 18 (12): 4705–4721. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-12-04705.1998. PMC 6792696. PMID  9614245 . 
  29. ^ Lu J, Bjorkum AA, Xu M, Gaus SE, Shiromani PJ, Saper CB (июнь 2002 г.). «Избирательная активация расширенного вентролатерального преоптического ядра во время быстрого сна с движением глаз». The Journal of Neuroscience . 22 (11): 4568–4576. PMC 6758802. PMID  12040064 . 
  30. ^ Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X и др. (август 1999 г.). «Расстройство сна нарколепсия у собак вызвано мутацией в гене рецептора гипокретина (орексина) 2». Cell . 98 (3): 365–376. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81965-0 . PMID  10458611. S2CID  902666.
  31. ^ Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C и др. (август 1999 г.). «Нарколепсия у мышей с нокаутом орексина: молекулярная генетика регуляции сна». Cell . 98 (4): 437–451. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81973-X . PMID  10481909. S2CID  89799178.
  32. ^ Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE (июль 2004 г.). «Нестабильность поведенческого состояния у мышей с нокаутом орексина». The Journal of Neuroscience . 24 (28): 6291–6300. doi :10.1523/JNEUROSCI.0586-04.2004. PMC 6729542. PMID  15254084 . 
  33. ^ Scammell TE, Winrow CJ (2011-02-10). «Орексиновые рецепторы: фармакология и терапевтические возможности». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 51 : 243–266. doi :10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528. PMC 3058259. PMID  21034217 . 
  34. ^ Алексис Мадригал (28.12.2007). «Вдыхание химикатов для мозга может заменить сон». Wired . Wired News, Condé Nast . Получено 05.02.2008 .
  35. ^ Deadwyler SA, Porrino L, Siegel JM, Hampson RE (декабрь 2007 г.). «Системная и назальная доставка орексина-A (гипокретина-1) снижает влияние лишения сна на когнитивные способности у нечеловекообразных приматов». The Journal of Neuroscience . 27 (52): 14239–14247. doi :10.1523/JNEUROSCI.3878-07.2007. PMC 6673447 . PMID  18160631. 
  36. ^ Klein J, Sato A (сентябрь 2000 г.). «Система HLA. Вторая из двух частей». The New England Journal of Medicine . 343 (11): 782–786. doi :10.1056/NEJM200009143431106. PMID  10984567.
  37. ^ Hallmayer J, Faraco J, Lin L, Hesselson S, Winkelmann J, Kawashima M и др. (июнь 2009 г.). «Нарколепсия тесно связана с локусом альфа-рецептора Т-клеток». Nature Genetics . 41 (6): 708–711. doi :10.1038/ng.372. PMC 2803042 . PMID  19412176. 
  38. ^ "Нарколепсия — это аутоиммунное заболевание, утверждает исследователь из Стэнфорда". EurekAlert . Американская ассоциация содействия развитию науки. 2009-05-03 . Получено 2009-05-31 .
  39. ^ Baird JP, Choe A, Loveland JL, Beck J, Mahoney CE, Lord JS, Grigg LA (март 2009 г.). «Гиперфагия орексина-A: участие заднего мозга в консумматорных реакциях питания». Эндокринология . 150 (3): 1202–1216. doi :10.1210/en.2008-0293. PMC 2654731. PMID 19008313  . 
  40. ^ Ida T, Nakahara K, Katayama T, Murakami N, Nakazato M (март 1999). «Влияние боковой церебровентрикулярной инъекции нейропептида, стимулирующего аппетит, орексина и нейропептида Y, на различные поведенческие активности крыс». Brain Research . 821 (2): 526–529. doi :10.1016/S0006-8993(99)01131-2. PMID  10064841. S2CID  39775146.
  41. ^ Цунэки Х, Вада Т, Сасаока Т (март 2010 г.). «Роль орексина в регуляции гомеостаза глюкозы». Акта Физиологика . 198 (3): 335–348. дои : 10.1111/j.1748-1716.2009.02008.x. PMID  19489767. S2CID  23346403.
  42. ^ Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S и др. (февраль 2007 г.). «Продвижение сна путем воздействия на систему орексина у крыс, собак и людей». Nature Medicine . 13 (2): 150–155. doi :10.1038/nm1544. PMID  17259994. S2CID  40999737.
  43. ^ Sakurai T (март 2007). «Нейронная цепь орексина (гипокретина): поддержание сна и бодрствования». Nature Reviews. Neuroscience . 8 (3): 171–181. doi :10.1038/nrn2092. PMID  17299454. S2CID  8932862.
  44. ^ Inutsuka A, Yamanaka A (2013-03-06). "Физиологическая роль нейронов орексина/гипокретина в регуляции сна/бодрствования и нейроэндокринных функций". Frontiers in Endocrinology . 4 (18): 18. doi : 10.3389/fendo.2013.00018 . PMC 3589707. PMID  23508038 . 
  45. ^ "Нейротрансмиттер орексин, связанный с путями удовольствия и вознаграждения в мозге". ScienceDaily . Получено 2018-05-08 .
  46. ^ Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G (сентябрь 2005 г.). «Роль латеральных гипоталамических орексиновых нейронов в поиске вознаграждения». Nature . 437 (7058): 556–559. Bibcode :2005Natur.437..556H. doi : 10.1038/nature04071 . PMID  16100511. S2CID  4386257.
  47. ^ Смит Р. Дж., См. RE, Астон-Джонс Г. (август 2009 г.). «Сигнализация орексина/гипокретина на рецепторе орексина 1 регулирует вызванный сигналом поиск кокаина». Европейский журнал нейронауки . 30 (3): 493–503. doi :10.1111/j.1460-9568.2009.06844.x. PMC 2771107. PMID  19656173 . 
  48. ^ Хелен Паттик (2006-12-26). "Надежда в борьбе с алкоголизмом". The Herald . Архивировано из оригинала 2012-02-10 . Получено 2007-02-11 .
  49. ^ Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B (июль 2006 г.). «Система орексина регулирует поиск алкоголя у крыс». British Journal of Pharmacology . 148 (6): 752–759. doi :10.1038/sj.bjp.0706789. PMC 1617074 . PMID  16751790. 
  50. ^ Chieffi S, Carotenuto M, Monda V, Valenzano A, Villano I, Precenzano F и др. (2017-05-31). «Система орексина: ключ к здоровой жизни». Frontiers in Physiology . 8 : 357. doi : 10.3389/fphys.2017.00357 . PMC 5450021. PMID  28620314 . 
  51. ^ "Блокирование нейропептидного рецептора снижает никотиновую зависимость". ScienceDaily LLC. 2008-12-01 . Получено 2009-02-11 .
  52. ^ Khoo SY, McNally GP, Clemens KJ (2017). «Двойной антагонист рецепторов орексина TCS1102 не влияет на восстановление поиска никотина». PLOS ONE . 12 (3): e0173967. Bibcode : 2017PLoSO..1273967K. doi : 10.1371/journal.pone.0173967 . PMC 5351999. PMID  28296947 . 
  53. ^ Skrzypski M, T Le T, Kaczmarek P, Pruszynska-Oszmalek E, Pietrzak P, Szczepankiewicz D и др. (Июль 2011 г.). «Орексин А стимулирует поглощение глюкозы, накопление липидов и секрецию адипонектина из адипоцитов 3T3-L1 и изолированных первичных адипоцитов крысы». Diabetologia . 54 (7): 1841–1852. doi : 10.1007/s00125-011-2152-2 . PMID  21505958.
  54. ^ Blouin AM, Fried I, Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA и др. (2013). «Уровни человеческого гипокретина и меланин-концентрирующего гормона связаны с эмоциями и социальным взаимодействием». Nature Communications . 4 : 1547. Bibcode : 2013NatCo ...4.1547B. doi : 10.1038/ncomms2461. PMC 3595130. PMID  23462990. 
    • Краткое содержание: «Является ли этот пептид ключом к счастью? Результаты исследования предполагают возможное новое лечение депрессии и других расстройств». Science Daily (пресс-релиз). 7 марта 2013 г.
  55. ^ Ji MJ, Zhang XY, Chen Z, Wang JJ, Zhu JN (февраль 2019 г.). «Орексин предотвращает депрессивно-подобное поведение, способствуя устойчивости к стрессу». Молекулярная психиатрия . 24 (2): 282–293. doi :10.1038/s41380-018-0127-0. PMC 6755988. PMID  30087452 . 
  56. ^ Katzman MA, Katzman MP (январь 2022 г.). «Нейробиология системы орексина и ее потенциальная роль в регуляции гедонистического тона». Brain Sciences . 12 (2): 150. doi : 10.3390/brainsci12020150 . PMC 8870430 . PMID  35203914. 
  57. ^ Acuna-Goycolea C, Li Y, Van Den Pol AN (март 2004). «Группа III метаботропных рецепторов глутамата поддерживает тоническое торможение возбуждающего синаптического входа в нейроны гипокретина/орексина». Журнал нейронауки . 24 (12): 3013–3022. doi :10.1523/JNEUROSCI.5416-03.2004. PMC 6729849. PMID  15044540 . 
  58. ^ Флорес А., Мальдонадо Р., Беррендеро Ф. (декабрь 2013 г.). «Взаимодействие каннабиноидов и гипокретина в центральной нервной системе: что мы знаем на данный момент». Frontiers in Neuroscience . 7 : 256. doi : 10.3389/fnins.2013.00256 . PMC 3868890 . PMID  24391536. Прямое взаимодействие CB1-HcrtR1 было впервые предложено в 2003 г. (Hilairet et al., 2003). Действительно, 100-кратное увеличение эффективности гипокретина-1 для активации сигнализации ERK наблюдалось при совместной экспрессии CB1 и HcrtR1 ... В этом исследовании сообщалось о более высокой эффективности гипокретина-1 для регуляции гетеромера CB1-HcrtR1 по сравнению с гомомером HcrtR1-HcrtR1 (Ward et al., 2011b). Эти данные обеспечивают однозначную идентификацию гетеромеризации CB1-HcrtR1, которая имеет существенное функциональное влияние. ... Существование перекрестных помех между гипокретинэргической и эндоканнабиноидной системами убедительно подтверждается их частично перекрывающимся анатомическим распределением и общей ролью в нескольких физиологических и патологических процессах. Однако мало что известно о механизмах, лежащих в основе этого взаимодействия. 
     • Рисунок 1: Схема экспрессии CB1 в мозге и орексинергических нейронов, экспрессирующих OX1 или OX2
     • Рисунок 2: Синаптические сигнальные механизмы в каннабиноидных и орексиновых системах
     • Рисунок 3: Схема мозговых путей, участвующих в приеме пищи
  59. ^ Томпсон МД, Ксхард Х, Сакурай Т, Райнеро И, Кукконен ДжП (2014). "Фармакогенетика рецепторов орексина/гипокретина OX1 и OX2". Frontiers in Neuroscience . 8 : 57. doi : 10.3389/fnins.2014.00057 . PMC 4018553 . PMID  24834023. Было высказано предположение, что димеризация OX1–CB1 сильно усиливает сигнализацию рецептора орексина, но вероятное объяснение потенцирования сигнала, вместо этого, предлагается способностью сигнализации рецептора OX1 производить 2-арахидоноилглицерин, лиганд рецептора CB1, и последующую совместную сигнализацию рецепторов (Haj-Dahmane и Shen, 2005; Turunen и др., 2012; Jäntti и др., 2013). Однако это не исключает димеризацию. 
  60. ^ Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (март 2014 г.). «Человеческие рецепторы орексина/гипокретина образуют конститутивные гомо- и гетеромерные комплексы друг с другом и с человеческими каннабиноидными рецепторами CB1». Biochemical and Biophysical Research Communications . 445 (2): 486–490. doi :10.1016/j.bbrc.2014.02.026. PMID  24530395. Подтипы рецепторов орексина легко образуют гомо- и гетеро(ди)меры, о чем свидетельствуют значительные сигналы BRET. Рецепторы CB1 образуют гомодимеры, и они также гетеродимеризуются с обоими рецепторами орексина. ... В заключение следует отметить, что рецепторы орексина имеют значительную склонность к образованию гомо- и гетероди-/олигомерных комплексов. Однако неясно, влияет ли это на их сигнализацию. Поскольку рецепторы орексина эффективно передают сигналы посредством продукции эндоканнабиноидов рецепторам CB1, димеризация может быть эффективным способом формирования сигнальных комплексов с оптимальными концентрациями каннабиноидов, доступными для каннабиноидных рецепторов.
  61. ^ Liu ZW, Gao XB (январь 2007 г.). «Аденозин ингибирует активность нейронов гипокретина/орексина рецептором A1 в латеральном гипоталамусе: возможный эффект, способствующий сну». Журнал нейрофизиологии . 97 (1): 837–848. doi : 10.1152/jn.00873.2006. PMC 1783688. PMID  17093123. 
  62. ^ Ohno K, Hondo M, Sakurai T (март 2008). «Холинергическая регуляция нейронов орексина/гипокретина через мускариновый рецептор M(3) у мышей». Журнал фармакологических наук . 106 (3): 485–491. doi : 10.1254/jphs.FP0071986 . PMID  18344611.
  63. ^ Muraki Y, Yamanaka A, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T (август 2004 г.). «Серотонинергическая регуляция нейронов орексина/гипокретина через рецептор 5-HT1A». The Journal of Neuroscience . 24 (32): 7159–7166. doi :10.1523/JNEUROSCI.1027-04.2004. PMC 6729168. PMID  15306649 . 
  64. ^ Fu LY, Acuna-Goycolea C, van den Pol AN (октябрь 2004 г.). «Нейропептид Y ингибирует нейроны гипокретина/орексина с помощью множественных пресинаптических и постсинаптических механизмов: тоническая депрессия гипоталамической системы возбуждения». The Journal of Neuroscience . 24 (40): 8741–8751. doi :10.1523/JNEUROSCI.2268-04.2004. PMC 6729969 . PMID  15470140. 
  65. ^ Tsujino N, Yamanaka A, Ichiki K, Muraki Y, Kilduff TS, Yagami K и др. (август 2005 г.). «Холецистокинин активирует нейроны орексина/гипокретина через рецептор холецистокинина А». The Journal of Neuroscience . 25 (32): 7459–7469. doi :10.1523/JNEUROSCI.1193-05.2005. PMC 6725310. PMID  16093397. 
  66. ^ Li Y, van den Pol AN (январь 2005 г.). «Прямое и косвенное ингибирование катехоламинами гипокретиновых/орексиновых нейронов». The Journal of Neuroscience . 25 (1): 173–183. doi :10.1523/JNEUROSCI.4015-04.2005. PMC 6725201. PMID  15634779 . 
  67. ^ Yamanaka A, Muraki Y, Ichiki K, Tsujino N, Kilduff TS, Goto K, Sakurai T (июль 2006 г.). «Орексиновые нейроны напрямую и косвенно регулируются катехоламинами сложным образом». Journal of Neurophysiology . 96 (1): 284–298. CiteSeerX 10.1.1.320.260 . doi :10.1152/jn.01361.2005. PMID  16611835. 
  68. ^ Ohno K, Sakurai T (январь 2008). «Нейрональная схема орексина: роль в регуляции сна и бодрствования». Frontiers in Neuroendocrinology . 29 (1): 70–87. doi :10.1016/j.yfrne.2007.08.001. PMID  17910982. S2CID  7888110.
  69. ^ Bernard R, Lydic R, Baghdoyan HA (октябрь 2003 г.). «Гипокретин-1 вызывает активацию G-белка и увеличивает высвобождение АХ в мосту крыс». The European Journal of Neuroscience . 18 (7): 1775–1785. doi :10.1046/j.1460-9568.2003.02905.x. hdl : 2027.42/75751 . PMID  14622212. S2CID  18515164.
  70. ^ Frederick-Duus D, Guyton MF, Fadel J (ноябрь 2007 г.). «Вызванное пищей увеличение высвобождения коркового ацетилхолина требует передачи орексина». Neuroscience . 149 (3): 499–507. doi :10.1016/j.neuroscience.2007.07.061. PMID  17928158. S2CID  19452926.
  71. ^ Soffin EM, Gill CH, Brough SJ, Jerman JC, Davies CH (июнь 2004 г.). «Фармакологическая характеристика подтипа рецептора орексина, опосредующего постсинаптическое возбуждение в дорсальном ядре шва крысы». Neuropharmacology . 46 (8): 1168–1176. doi :10.1016/j.neuropharm.2004.02.014. PMID  15111023. S2CID  45872346.
  72. ^ ab Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G (2012). «Множественные роли орексина/гипокретина в зависимости». Система орексина/гипокретина . Прогресс в исследовании мозга. Том 198. С. 79–121. doi :10.1016/B978-0-444-59489-1.00007-0. ISBN 9780444594891. ISSN  0079-6123. PMC  3643893 . PMID  22813971.
  73. ^ Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L, Tahsili-Fahadan P, Richardson KA (февраль 2010 г.). «Латеральные гипоталамические орексиновые/гипокретиновые нейроны: роль в поиске вознаграждения и зависимости». Brain Research . 1314 : 74–90. doi :10.1016/j.brainres.2009.09.106. PMC 2819557. PMID  19815001 . 
  74. ^ Grimaldi D, Silvani A, Benarroch EE, Cortelli P (январь 2014 г.). «Система орексина/гипокретина и автономный контроль: новые идеи и клинические корреляции». Neurology . 82 (3): 271–278. doi :10.1212/WNL.00000000000000045. PMID  24363130. S2CID  9209963.
  75. ↑ Аль-Курайши Х.М., Абдулхади М.Х., Хусейн Н.Р., Аль-Ниеми М.С., Рашид Х.А., Аль-Гариб А.И. (26 июня 2020 г.). «Вовлечение орексинергической системы в психические и нейродегенеративные расстройства: обзорный обзор». Мозговое кровообращение . 6 (2): 70–80. дои : 10.4103/bc.bc_42_19 . ПМЦ 7511915 . ПМИД  33033776. 
  76. ^ Villano I, La Marra M, Di Maio G, Monda V, Chieffi S, Guatteo E и др. (Июль 2022 г.). «Физиологическая роль орексинергической системы для здоровья». Международный журнал исследований окружающей среды и общественного здравоохранения . 19 (14): 8353. doi : 10.3390/ijerph19148353 . PMC 9323672. PMID  35886210 . 
  77. ^ Knez R, Niksic M, Omerovic E (3 ноября 2022 г.). «Дисфункция системы орексина/гипокретина у пациентов с синдромом Такоцубо: новое патофизиологическое объяснение». Frontiers in Cardiovascular Medicine . 9 : 1016369. doi : 10.3389/fcvm.2022.1016369 . PMC 9670121. PMID  36407467 . 
  78. ^ Knez R, Stevanovic D, Fernell E, Gillberg C (15 ноября 2022 г.). «Дисфункция системы Orexin/Hypocretin в ESSENCE (ранние симптоматические синдромы, вызывающие клинические обследования нейроразвития)». Neuropsychiatric Disease and Treatment . 18 : 2683–2702. doi : 10.2147 /NDT.S358373 . PMC 9675327. PMID  36411777. 
  79. ^ "BELSOMRA® (suvorexant) C-IV". Belsomra . Получено 2015-10-31 .
  80. ^ Ventura J, ред. (2014-08-31). "FDA одобряет новый тип снотворного, Belsomra". Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Получено 2015-10-31 .
  81. ^ "Dayvigo- lemborexant tablet, film coated". DailyMed . US National Library of Medicine . Получено 30 сентября 2021 г. .
  82. ^ ""Quviviq- даридорексант таблетка" (PDF) . fda.gov .
  83. ^ Номер клинического исследования NCT02785406 для «Роль системы рецепторов орексина в стрессе, сне и употреблении кокаина» на ClinicalTrials.gov
  84. ^ "Quviviq". Европейское агентство по лекарственным средствам . 22 февраля 2022 г.
  85. ^ Nixon JP, Mavanji V, Butterick TA, Billington CJ, Kotz CM, Teske JA (март 2015 г.). «Нарушения сна, ожирение и старение: роль орексина». Ageing Research Reviews . 20 : 63–73. doi :10.1016/j.arr.2014.11.001. PMC 4467809. PMID  25462194 . 
  86. ^ Billiard M (июнь 2008 г.). «Нарколепсия: современные варианты лечения и будущие подходы». Нейропсихиатрические заболевания и лечение . 4 (3): 557–566. PMC 2526380. PMID  18830438 . 
  87. ^ Ариас-Каррион О, Мурильо-Родригес Э, Сюй М, Бланко-Центурион С, Друкер-Колин Р, Широмани П.Дж. (декабрь 2004 г.). «Трансплантация гипокретиновых нейронов в ретикулярную формацию моста: предварительные результаты» (PDF) . Спать . 27 (8): 1465–1470. дои : 10.1093/sleep/27.8.1465. ПМК 1201562 . PMID  15683135. Архивировано из оригинала (PDF) 03 марта 2016 г. 
  88. ^ López JM, Sanz-Morello B, González A (ноябрь 2014 г.). «Организация системы орексина/гипокретина в мозге двух базальных лучепёрых рыб, кладистий Polypterus senegalus и Erpetoichthys calabaricus». Пептиды . 61 : 23–37. doi : 10.1016/j.peptides.2014.08.011. PMID  25169954. S2CID  34333729.

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Орексин .