Гистаминовый рецептор H3

Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens

Гистаминовые H3 _- рецепторы экспрессируются в центральной нервной системе и, в меньшей степени, в периферической нервной системе , где они действуют как ауторецепторы в пресинаптических гистаминергических нейронах и контролируют оборот гистамина путем ингибирования синтеза и высвобождения гистамина по принципу обратной связи. ^[5] Также было показано, что рецептор H ₃ пресинаптически ингибирует высвобождение ряда других нейротрансмиттеров (т.е. он действует как ингибирующий гетерорецептор), включая, помимо прочего, дофамин , ГАМК , ацетилхолин , норадреналин , гистамин и серотонин .

Последовательность генов рецепторов H ₃ имеет лишь около 22% и 20% гомологии с рецепторами H ₁ и H ₂ соответственно.

Существует большой интерес к рецептору гистамина H ₃ как к потенциальной терапевтической мишени из-за его участия в нейрональном механизме, лежащем в основе многих когнитивных расстройств, и особенно из-за его расположения в центральной нервной системе. ^{[6] [7]}

Распределение тканей

• Центральная нервная система
• Периферическая нервная система
• Сердце
• Легкие
• Желудочно-кишечный тракт
• Эндотелиальные клетки

Функция

Как и все гистаминовые рецепторы, рецептор H3 _{является} рецептором, связанным с G-белком . Рецептор H3 связан с G i G _- белком , что приводит к ингибированию образования цАМФ . Кроме того, субъединицы β и γ взаимодействуют с потенциалзависимыми кальциевыми каналами N-типа , уменьшая опосредованный потенциалом действия приток кальция и, следовательно, уменьшая высвобождение нейромедиаторов. H3 _- рецепторы функционируют как пресинаптические ауторецепторы на гистаминсодержащих нейронах. ^[8]

Разнообразная экспрессия Н3 _- рецепторов в коре и подкорке указывает на его способность модулировать высвобождение большого количества нейромедиаторов.

Считается, что рецепторы H ₃ играют роль в контроле насыщения. ^[9]

Изоформы

У человека существует по меньшей мере шесть изоформ рецептора _{H3 , и к настоящему времени обнаружено более 20.} ^[10] На данный момент у крыс идентифицировано шесть подтипов рецепторов H ₃ . У мышей также есть три изоформы. ^[11] Все эти подтипы имеют тонкие различия в своей фармакологии (и, предположительно, в распространении, основанном на исследованиях на крысах), но точная физиологическая роль этих изоформ до сих пор неясна.

Фармакология

Гистамин

Агонисты

В настоящее время не существует терапевтических продуктов, действующих как селективные агонисты H3 _- рецепторов, хотя в качестве исследовательских инструментов используются несколько соединений, которые являются достаточно селективными агонистами. Некоторые примеры:

• ( R )-α-метилгистамин
• Ципрализант (первоначально оцениваемый как антагонист H3 _, позже признанный агонистом, проявляет функциональную селективность , активируя некоторые пути, связанные с G-белком, но не другие) ^[12]
• Имбутамин (также агонист H4)
• Иммепип
• Иметит
• Имметридин
• Метимепип
• Проксифан (комплексная функциональная селективность; частичное агонистическое действие на ингибирование цАМФ и активность МАРК, антагонист на высвобождение гистамина и обратный агонист на высвобождение арахидоновой кислоты)

Антагонисты

К ним относятся: ^[13]

• A-304121 (Нет формирования толерантности, молчаливый антагонист) ^[14]
• А-349 821 ^[15]
• АБТ-239
• Бетагистин (также слабый агонист H ₁ )
• Буримамид (также слабый антагонист H _{2 )}
• Ципроксифан
• Клобенпропит (также антагонист H _{4 )}
• Конессина
• Фаилпроксифан ^{[ нужна ссылка ]} (Нет формирования толерантности) ^{[ нужна ссылка ]}
• Импентамин
• Йодофенпропит
• Ирдабисант
• Питолизант
• Тиоперамид (также антагонист H _{4 )}
• ВУФ-5681 (4-[3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил]пиперидин)

Терапевтический потенциал

H3-рецептор является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью для многих (когнитивных) расстройств, вызванных гистаминергической дисфункцией H3R, поскольку он связан с центральной нервной системой и ее регуляцией других нейротрансмиттеров. ^{[6] [16] [17]} Примерами таких расстройств являются: нарушения сна (включая нарколепсию), синдром Туретта, Паркинсона, ОКР, СДВГ, АСС и наркотическая зависимость. ^{[6] [17]}

Этот рецептор был предложен в качестве мишени для лечения нарушений сна . ^[18] Рецептор также был предложен в качестве мишени для лечения нейропатической боли . ^[19]

Из-за своей способности модулировать другие нейротрансмиттеры лиганды рецепторов _H3 исследуются для лечения многочисленных неврологических состояний, включая ожирение (из-за взаимодействия гистамин/ орексинергической системы), двигательные расстройства (из-за модуляции рецептором H3 _{дофамина} и ГАМК в базальных ганглиях ), шизофрении и СДВГ (опять же из-за модуляции дофамина), а также проводятся исследования, чтобы определить, могут ли лиганды рецептора H ₃ быть полезны в модуляции бодрствования (из-за воздействия на норадреналин, глутамат и гистамин). ^{[20] [7]}

Есть также данные о том, что H3-рецептор играет важную роль в синдроме Туретта . ^[21] Модели на мышах и другие исследования показали, что снижение концентрации гистамина в H3R вызывает тики, но добавление гистамина в полосатое тело уменьшает симптомы. ^{[22] [23] [24]} Взаимодействие между гистамином (H3-рецептор) и дофамином, а также другими нейротрансмиттерами является важным механизмом, лежащим в основе расстройства. ^[25]

История

• 1983 Рецептор H ₃ фармакологически идентифицирован. ^[26]
• 1988 Обнаружено, что рецептор H ₃ опосредует ингибирование высвобождения серотонина в коре головного мозга крыс. ^[27]
• 1997 Показано, что H ₃ -рецепторы модулируют ишемическое высвобождение норадреналина у животных. ^[28]
• 1999 г. Клонирован рецептор H ₃ ^[29]
• 2000 H3 _- рецепторы названы «новым рубежом в области ишемии миокарда » ^[30]
• 2002 H ₃ ^(-/-) мыши (мыши, у которых нет этого рецептора) ^[31]

Смотрите также

• Антигистаминные препараты – антагонисты гистаминовых рецепторов.
• Антагонист H _{3 -рецептора}
• Гистамин H ₁ -рецептор
• Гистамин H ₂ -рецептор
• Гистамин H ₄ -рецептор

Рекомендации

1. GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000101180 - Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039059 - Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. West RE, Цвейг А., Ши Нью-Йорк, Сигел М.И., Иган Р.В., Кларк М.А. (ноябрь 1990 г.). «Идентификация двух подтипов H3-гистаминовых рецепторов» (аннотация) . Молекулярная фармакология . 38 (5): 610–3. ПМИД  2172771.
6. Рапанелли, Максимилиано. «Великолепная двойка: гистамин и рецептор H3 как ключевые модуляторы полосатого тела». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии 73 (февраль 2017 г.): 36–40.
7. Садек, Бассем, Али Саад, Адель Садек, Фахрея Джалал и Хольгер Старк. «Гистаминовый H3-рецептор как потенциальная мишень когнитивных симптомов при нервно-психических заболеваниях». Поведенческие исследования мозга 312 (октябрь 2016 г.): 415–430.
8. «ИнтерПро: IPR003980 Гистаминовый рецептор H3» . ИнтерПро . Европейский институт биоинформатики.
9. Аттуб С., Мойзо Л., Собхани И., Лэньо Дж.П., Левин М.Дж., Бадо А. (июнь 2001 г.). «Рецептор H3 участвует в ингибировании приема пищи холецистокинином у крыс». Естественные науки . 69 (4): 469–78. дои : 10.1016/S0024-3205(01)01138-9. ПМИД  11459437.
10. Баккер РА (октябрь 2004 г.). «Изоформы гистаминовых H3-рецепторов». Исследование воспаления . 53 (10): 509–16. дои : 10.1007/s00011-004-1286-9. PMID  15597144. S2CID  9630188.
11. Руло А, Эрон А, Кошуа В, Пиллот С, Шварц Дж. К., Арран Дж. М. (сентябрь 2004 г.). «Клонирование и экспрессия мышиного гистаминового рецептора H3: свидетельства существования нескольких изоформ». Журнал нейрохимии . 90 (6): 1331–8. дои : 10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x . PMID  15341517. S2CID  29078902.
12. Крюгер К.М., Витте Д.Г., Ирландия-Денни Л. и др. (июль 2005 г.). «Зависимая от G-белка фармакология лигандов гистаминовых рецепторов H3: доказательства гетерогенных конформаций рецепторов в активном состоянии». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 314 (1): 271–81. дои : 10.1124/jpet.104.078865. PMID  15821027. S2CID  20470970.
13. Тедфорд CE, Филлипс Дж.Г., Грегори Р., Павловски Г.П., Фаднис Л., Хан М.А. и др. (май 1999 г.). «Разработка производных транс-2-[1H-имидазол-4-ил] циклопропана как новых высокоаффинных лигандов гистаминовых H3-рецепторов» (аннотация) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 289 (2): 1160–8. ПМИД  10215700.
14. Пан Дж.Б., Яо Б.Б., Миллер Т.Р., Крегер П.Е., Беннани Ю.Л., Коматер В.А. и др. (август 2006 г.). «Доказательства толерантности после повторного введения крысам ципроксифана, но не A-304121». Естественные науки . 79 (14): 1366–1379. doi :10.1016/j.lfs.2006.04.002. ПМИД  16730751.
15. Эсбеншаде Т.А., Фокс ГБ, Крюгер К.М. и др. (сентябрь 2004 г.). «Фармакологические и поведенческие свойства A-349821, селективного и мощного антагониста гистаминовых H3-рецепторов человека». Биохим. Фармакол . 68 (5): 933–45. дои :10.1016/j.bcp.2004.05.048. ПМИД  15294456.
16. Болам, Дж. Пол и Томмас Дж. Эллендер. «Гистамин и полосатое тело». Нейрофармакология 106 (июль 2016 г.): 74–84.
17. Садек, Бассем, Али Саад, Адель Садек, Фахрея Джалал и Хольгер Старк. «Гистаминовый H3-рецептор как потенциальная мишень когнитивных симптомов при нервно-психических заболеваниях». Поведенческие исследования мозга 312 (октябрь 2016 г.): 415–430.
18. Пассани М.Б., Лин Дж.С., Хэнкок А., Кроше С., Бландина П. (декабрь 2004 г.). «Гистаминовые рецепторы H3 как новая терапевтическая мишень при когнитивных расстройствах и расстройствах сна». Тенденции в фармакологических науках . 25 (12): 618–25. дои : 10.1016/j.tips.2004.10.003. ПМИД  15530639.
19. Медхерст С.Дж., Коллинз С.Д., Биллинтон А., Бингхэм С., Далзиел Р.Г., Брасс А. и др. (август 2008 г.). «Новые антагонисты гистаминовых рецепторов H3 GSK189254 и GSK334429 эффективны на крысиных моделях нейропатической боли, вызванной хирургическим путем и вирусами». Боль . 138 (1): 61–9. дои : 10.1016/j.pain.2007.11.006. PMID  18164820. S2CID  43724064.
20. Леурс Р., Баккер Р.А., Тиммерман Х., де Эш И.Дж. (февраль 2005 г.). «Гистаминовый рецептор H3: от клонирования гена до препаратов рецептора H3». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (2): 107–20. дои : 10.1038/nrd1631 . PMID  15665857. S2CID  32781560.
21. Кокс, Джоанна Х., Стефано Сери и Андреа Э. Каванна. «Гистаминергическая модуляция при синдроме Туретта». Экспертное заключение по орфанным лекарствам 4, вып. 2 (1 февраля 2016 г.): 205–213.
22. Болам, Дж. Пол и Томмас Дж. Эллендер. «Гистамин и полосатое тело». Нейрофармакология 106 (июль 2016 г.): 74–84.
23. Рапанелли, Максимилиано, Лусиана Фрик, Харухико Бито и Кристофер Питтенджер. «Гистаминовая модуляция цепей базальных ганглиев при развитии патологического ухода». Труды Национальной академии наук (5 июня 2017 г.): 6599–6604.
24. Рапанелли, Максимилиано и Кристофер Питтенджер. «Гистамин и гистаминовые рецепторы при синдроме Туретта и других нейропсихиатрических состояниях». Нейрофармакология 106 (июль 2016 г.): 85–90.
25. Балдан, Лиссандра Кастеллан, Кайл А. Уильямс, Жан-Доминик Галлезо, Владимир Погорелов, Максимилиано Рапанелли, Майкл Кроули, Джордж М. Андерсон и др. «Дефицит гистидиндекарбоксилазы вызывает синдром Туретта: параллельные данные у людей и мышей». Нейрон 81, нет. 1 (8 января 2014 г.): 77–90.
26. Арранг Дж.М., Гарбарг М., Шварц Дж.К. (апрель 1983 г.). «Аутоингибирование высвобождения гистамина в мозге, опосредованное новым классом (H3) рецепторов гистамина». Природа . 302 (5911): 832–7. Бибкод : 1983Natur.302..832A. дои : 10.1038/302832a0. PMID  6188956. S2CID  4302564.
27. Шликер Э., Бетц Р., Гётерт М. (май 1988 г.). «Ингибирование высвобождения серотонина в коре головного мозга крысы, опосредованное рецептором гистамина H3». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 337 (5): 588–90. дои : 10.1007/BF00182737. PMID  3412497. S2CID  24168192.
28. Хатта Э., Ясуда К., Леви Р. (ноябрь 1997 г.). «Активация гистаминовых H3-рецепторов ингибирует опосредованное переносчиком высвобождение норадреналина на человеческой модели длительной ишемии миокарда» (аннотация) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 283 (2): 494–500. ПМИД  9353362.
29. Ловенберг Т.В., Роланд Б.Л., Уилсон С.Дж., Цзян X, Пяти Дж., Хувар А. и др. (июнь 1999 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия человеческого гистаминового рецептора H3». Молекулярная фармакология . 55 (6): 1101–7. дои :10.1124/моль.55.6.1101. PMID  10347254. S2CID  25542667.
30. Леви Р., Смит, Северная Каролина (март 2000 г.). «Гистаминовые H(3)-рецепторы: новый рубеж в ишемии миокарда» (аннотация) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 292 (3): 825–30. ПМИД  10688593.
31. Тойота Х, Дугович С, Кёль М, Лапоски А.Д., Вебер С, Нго К и др. (август 2002 г.). «Поведенческая характеристика мышей, у которых отсутствуют рецепторы гистамина H (3)». Молекулярная фармакология . 62 (2): 389–97. дои :10.1124/моль.62.2.389. PMID  12130692. S2CID  25583387.

дальнейшее чтение

• Хилл С.Дж., Ганеллин С.Р., Тиммерман Х., Шварц Дж.К., Шенкли Н.П., Янг Дж.М. и др. (сентябрь 1997 г.). «Международный союз фармакологии. XIII. Классификация гистаминовых рецепторов». Фармакологические обзоры . 49 (3): 253–78. ПМИД  9311023.
• Малиновска Б., Годлевски Г., Шликер Э. (июнь 1998 г.). «Гистаминовые рецепторы H3 - общая характеристика и их функция в сердечно-сосудистой системе». Журнал физиологии и фармакологии . 49 (2): 191–211. ПМИД  9670104.
• Леурс Р., Хоффманн М., Виланд К., Тиммерман Х. (январь 2000 г.). «Наконец-то клонирован ген рецептора H3». Тенденции в фармакологических науках . 21 (1): 11–2. дои : 10.1016/S0165-6147(99)01411-X. ПМИД  10637648.
• Леурс Р., Баккер Р.А., Тиммерман Х., де Эш И.Дж. (февраль 2005 г.). «Гистаминовый рецептор H3: от клонирования гена до препаратов рецептора H3». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (2): 107–20. дои : 10.1038/nrd1631 . PMID  15665857. S2CID  32781560.
• Эсбеншейд Т.А., Фокс ГБ, Коварт, доктор медицинских наук (апрель 2006 г.). «Антагонисты гистаминовых рецепторов H3: доклинические перспективы лечения ожирения и когнитивных расстройств». Молекулярные вмешательства . 6 (2): 77–88, 59. дои : 10.1124/ми.6.2.5. ПМИД  16565470.
• Ловенберг Т.В., Роланд Б.Л., Уилсон С.Дж., Цзян Х., Пяти Дж., Хувар А. и др. (июнь 1999 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия человеческого гистаминового рецептора H3». Молекулярная фармакология . 55 (6): 1101–7. дои :10.1124/моль.55.6.1101. PMID  10347254. S2CID  25542667.
• Накамура Т., Итадани Х., Хидака Ю., Ота М., Танака К. (декабрь 2000 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового человеческого гистаминового рецептора HH4R». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 279 (2): 615–20. дои : 10.1006/bbrc.2000.4008. ПМИД  11118334.
• Коже Ф., Генен С.П., Одино В., Ренуар-Три А., Боверже П., Масия С. и др. (апрель 2001 г.). «Геномная организация и характеристика вариантов сплайсинга человеческого гистаминового рецептора H3». Биохимический журнал . 355 (Часть 2): 279–88. дои : 10.1042/0264-6021: 3550279. ПМЦ  1221737 . ПМИД  11284713.
• Сильвер РБ, Пунваси К.С., Сейеди Н., Уилсон С.Дж., Ловенберг Т.В., Леви Р. (январь 2002 г.). «Снижение внутриклеточного кальция опосредует индуцированное гистаминовыми H3-рецепторами ослабление экзоцитоза норадреналина из окончаний симпатических нервов сердца». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (1): 501–6. Бибкод : 2002PNAS...99..501S. дои : 10.1073/pnas.012506099 . ПМК  117589 . ПМИД  11752397.
• Видеманн П., Бениш Х., Эртерс Ф., Брюсс М. (апрель 2002 г.). «Структура гена рецептора гистамина H3 человека (HRH3) и идентификация естественных вариаций». Журнал нейронной передачи . 109 (4): 443–53. дои : 10.1007/s007020200036. PMID  11956964. S2CID  32434148.
• Веллендорф П., Гудман М.В., Бурштейн Э.С., Нэш Н.Р., Бранн М.Р., Вайнер Д.М. (июнь 2002 г.). «Молекулярное клонирование и фармакология функционально различных изоформ человеческого гистаминового рецептора H (3)». Нейрофармакология . 42 (7): 929–40. дои : 10.1016/S0028-3908(02)00041-2. PMID  12069903. S2CID  54326678.
• Лозева В., Туомисто Л., Тарханен Дж., Баттерворт Р.Ф. (октябрь 2003 г.). «Повышение концентрации гистамина и его метаболита, телеметилгистамина и снижение активности рецепторов гистамина H3 в аутопсированной ткани головного мозга пациентов с циррозом печени, умерших в печеночной коме». Журнал гепатологии . 39 (4): 522–7. дои : 10.1016/S0168-8278(03)00353-2. ПМИД  12971961.
• Липперт У., Артук М., Грюцкау А., Бабина М., Гуль С., Хаазе И. и др. (июль 2004 г.). «Тучные клетки кожи человека экспрессируют рецепторы H2 и H4, но не H3». Журнал исследовательской дерматологии . 123 (1): 116–23. дои : 10.1111/j.0022-202X.2004.22721.x . ПМИД  15191551.

Внешние ссылки

• «Гистаминовые рецепторы: H3». База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 25 декабря 2013 г. Проверено 20 июля 2006 г.
• Рецепторы H3 + по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)