stringtranslate.com

Гистоновая деацетилаза

Гистондеацетилазы ( EC 3.5.1.98, HDAC ) представляют собой класс ферментов , которые удаляют ацетильные группы (O=C-CH 3 ) из аминокислоты ε-N-ацетиллизина как на гистоновых , так и на негистоновых белках . [2] HDAC позволяют гистонам плотнее обволакивать ДНК. [3] Это важно, поскольку ДНК обернута вокруг гистонов, а экспрессия ДНК регулируется посредством ацетилирования и деацетилирования. Действие HDAC противоположно действию гистон-ацетилтрансферазы . Белки HDAC теперь также называют лизиндеацетилазами (KDAC), чтобы описать их функцию, а не их мишень, которая также включает негистоновые белки . [4] В целом они подавляют экспрессию генов. [5]

Суперсемейство HDAC

Вместе с ацетилполиаминамидогидролазами и белками, утилизирующими ацетоин, деацетилазы гистонов образуют древнее суперсемейство белков, известное как суперсемейство деацетилаз гистонов. [6]

Классы HDAC у высших эукариот

HDAC подразделяются на четыре класса в зависимости от гомологии последовательностей исходных ферментов дрожжей и организации домена: [7]

HDAC (кроме класса III) содержат цинк и известны как Zn 2+ -зависимые гистондеацетилазы. [9] Они характеризуются классической аргиназной складкой и структурно и механически отличаются от сиртуинов (класс III), которые складываются в архитектуру Россмана и зависят от НАД + . [10]

Подтипы

Белки HDAC сгруппированы в четыре класса (см. Выше) на основе сходства функций и последовательностей ДНК. Классы I, II и IV считаются «классическими» HDAC, активность которых ингибируется трихостатином А (TSA) и имеют цинк-зависимый активный центр, тогда как ферменты класса III представляют собой семейство НАД + -зависимых белков, известных как сиртуины , и не подвергаются воздействию. по ТСА. [11] Гомологи этих трех групп обнаружены у дрожжей, имеющих названия: пониженная зависимость от калия 3 (Rpd3), что соответствует классу I; гистондеацетилаза 1 (hda1), соответствующая классу II; и регулятор молчаливой информации 2 ( Sir2 ), соответствующий классу III. Класс IV содержит только одну изоформу (HDAC11), которая не является высокой гомологией ни с дрожжевыми ферментами Rpd3, ни с hda1 [12] , и поэтому HDAC11 отнесен к отдельному классу. Ферменты класса III считаются отдельным типом ферментов и имеют другой механизм действия; эти ферменты являются НАД + -зависимыми, тогда как HDAC других классов требуют Zn2 + в качестве кофактора. [13]

Эволюция

HDACs консервативны в ходе эволюции, обнаруживая ортологи у всех эукариот и даже у архей . Все высшие эукариоты, включая позвоночных, растения и членистоногих, обладают по крайней мере одним HDAC на каждый класс, тогда как большинство позвоночных несут 11 канонических HDAC, за исключением костных рыб, у которых отсутствует HDAC2, но, по-видимому, имеется дополнительная копия HDAC11, получившая название HDAC12. . Растения несут дополнительные HDAC по сравнению с животными, предположительно для осуществления более сложной регуляции транскрипции, необходимой этим сидячим организмам. HDAC, по-видимому, происходят из предкового ацетилсвязывающего домена, поскольку гомологи HDAC были обнаружены у бактерий в форме белков, утилизирующих ацетоин (AcuC). [3]

Представление топологического филогенетического дерева 226 членов семейства белков HDAC. [3]

Субклеточное распределение

В HDAC класса I HDAC 1, 2 и 3 обнаруживаются преимущественно в ядре, тогда как HDAC8 обнаруживается как в ядре, так и в цитоплазме, а также связан с мембраной. HDAC класса II (HDAC4, 5, 6, 7, 9 и 10) способны перемещаться в ядро ​​и из него в зависимости от различных сигналов. [14] [15]

HDAC6 представляет собой цитоплазматический фермент, связанный с микротрубочками. HDAC6 деацетилирует тубулин , Hsp90 и кортактин , образует комплексы с другими белками-партнерами и, следовательно, участвует во множестве биологических процессов. [16]

Функция

Модификация гистонов

Гистоновые хвосты обычно заряжены положительно благодаря аминогруппам , присутствующим в их аминокислотах лизине и аргинине . Эти положительные заряды помогают хвостам гистонов взаимодействовать и связываться с отрицательно заряженными фосфатными группами на остове ДНК. Ацетилирование , которое обычно происходит в клетке, нейтрализует положительные заряды гистонов путем превращения аминов в амиды и снижает способность гистонов связываться с ДНК. Это снижение связывания позволяет расширять хроматин , обеспечивая возможность генетической транскрипции . Гистоновые деацетилазы удаляют эти ацетильные группы, увеличивая положительный заряд хвостов гистонов и способствуя высокоаффинному связыванию между гистонами и основной цепью ДНК. Повышенное связывание ДНК уплотняет структуру ДНК, предотвращая транскрипцию.

Гистоновая деацетилаза участвует в ряде путей внутри живой системы. Согласно Киотской энциклопедии генов и геномов ( KEGG ), это:

Некоторые сигналы активации нуклеосомы . Нуклеосомы состоят из четырех пар белков- гистонов в плотно собранной сердцевинной области плюс до 30% каждого гистона, остающегося в свободно организованном хвосте (показан только один хвост каждой пары). ДНК обернута вокруг белков ядра гистонов в хромосомах . Лизины (К) обозначены цифрами, обозначающими их положение, например (К4), что указывает на то, что лизин является четвертой аминокислотой от амино(N)-конца хвоста в гистоновом белке. Метилирование {Me} и ацетилирование [Ac] являются распространенными посттрансляционными модификациями лизинов гистоновых хвостов.
Некоторые сигналы репрессии на нуклеосоме .

Ацетилирование гистонов играет важную роль в регуляции экспрессии генов. Гиперацетилированный хроматин транскрипционно активен, а гипоацетилированный хроматин «молчит». Исследование на мышах показало, что определенная подгруппа мышиных генов (7%) нарушалась в отсутствие HDAC1. [17] Их исследование также обнаружило регуляторные перекрестные помехи между HDAC1 и HDAC2 и предполагает новую функцию HDAC1 в качестве коактиватора транскрипции. Было обнаружено, что экспрессия HDAC1 повышена в префронтальной коре больных шизофренией, что отрицательно коррелирует с экспрессией мРНК GAD67 .

Негистоновые эффекты

Ошибочно рассматривать HDACs исключительно в контексте регуляции транскрипции генов путем модификации гистонов и структуры хроматина, хотя это, по-видимому, является преобладающей функцией. Функцию, активность и стабильность белков можно контролировать с помощью посттрансляционных модификаций . Фосфорилирование белков , пожалуй, наиболее широко изученная и понятная модификация, при которой определенные аминокислотные остатки фосфорилируются под действием протеинкиназ или дефосфорилируются под действием фосфатаз . Ацетилирование остатков лизина представляет собой аналогичный механизм , при котором негистоновые белки подвергаются воздействию ацетилаз и деацетилаз. [19] Именно в этом контексте обнаружено, что HDAC взаимодействуют с различными негистоновыми белками — некоторые из них являются факторами транскрипции и корегуляторами , некоторые — нет. Обратите внимание на следующие четыре примера:

Это лишь некоторые примеры постоянно появляющихся негистоновых и нехроматиновых ролей HDACs.

Ингибиторы HDAC

Ингибиторы гистондеацетилазы (ИГД) уже давно используются в психиатрии и неврологии в качестве стабилизаторов настроения и противоэпилептических средств, например вальпроевая кислота . В последнее время ИЧР изучаются в качестве средства смягчения или лечения нейродегенеративных заболеваний . [27] [28] [29] Также в последние годы предпринимались попытки разработать ИЧР для лечения рака. [30] [31] Вориностат (SAHA) был одобрен FDA в 2006 году для лечения кожных проявлений у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой (CTCL), у которых предыдущее лечение не помогло. Второй ИГД, Истодакс ( ромидепсин ), был одобрен в 2009 году для пациентов с CTCL. Точные механизмы действия этих соединений неясны, но предполагаются эпигенетические пути. [32] Кроме того, в клинических испытаниях изучается влияние вальпроевой кислоты на латентные пулы ВИЧ у инфицированных людей. [33] ИГД в настоящее время исследуются в качестве химиосенсибилизаторов для цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии или в сочетании с ингибиторами метилирования ДНК на основе синергизма in vitro. [34] Были разработаны изоформно-селективные HDI, которые могут помочь в выяснении роли отдельных изоформ HDAC. [35] [36] [37] [29]

Ингибиторы HDAC оказывают воздействие на негистоновые белки, связанные с ацетилированием. HDI могут изменять степень ацетилирования этих молекул и, следовательно, увеличивать или подавлять их активность. В четырех примерах, приведенных выше (см. «Функция» ) действия HDAC на негистоновые белки, в каждом из этих случаев ингибитор HDAC трихостатин А (TSA) блокирует эффект. Было показано, что HDI изменяют активность многих факторов транскрипции, включая ACTR , cMyb , E2F1, EKLF , FEN1 , GATA, HNF-4 , HSP90, Ku70 , NFκB, PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT, ТФИИЕ , ТКФ , ГГ1. [38] [39]

Было показано, что кетоновые тела β-гидроксибутират увеличивают экспрессию гена FOXO3a за счет ингибирования деацетилазы гистонов. [40]

Ингибиторы гистондеацетилазы могут модулировать латентный период некоторых вирусов, что приводит к реактивации. [41] Было показано, что это происходит, например, при латентной инфекции вируса герпеса-6 человека .

Ингибиторы гистондеацетилазы продемонстрировали активность против определенных видов и стадий Plasmodium , что может указывать на их потенциал в лечении малярии. Было показано, что HDI накапливают ацетилированный гистон H3K9/H3K14, нижестоящую мишень HDAC класса I. [42]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Боттомли М.Дж., Ло Сурдо П., Ди Джовин П., Чирилло А., Скарпелли Р., Ферриньо Ф. и др. (сентябрь 2008 г.). «Структурный и функциональный анализ каталитического домена HDAC4 человека выявил регуляторный структурный цинксвязывающий домен». Журнал биологической химии . 283 (39): 26694–26704. дои : 10.1074/jbc.M803514200 . ПМЦ  3258910 . ПМИД  18614528.
  2. ^ Сето, Эдвард; Ёсида, Минору (01 апреля 2014 г.). «Ластики ацетилирования гистонов: ферменты деацетилазы гистонов». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 6 (4): а018713. doi : 10.1101/cshperspect.a018713. ISSN  1943-0264. ПМК 3970420 . ПМИД  24691964. 
  3. ^ abc Милаццо Дж., Меркателли Д., Ди Муцио Дж., Триболи Л., Де Роза П., Перини Дж., Джорджи FM (май 2020 г.). «Гистоновые деацетилазы (HDAC): эволюция, специфичность, роль в транскрипционных комплексах и фармакологическая эффективность». Гены . 11 (5): 556–604. дои : 10.3390/genes11050556 . ПМЦ 7288346 . ПМИД  32429325. 
  4. ^ Чоудхари С., Кумар С., Гнад Ф., Нильсен М.Л., Рехман М., Вальтер Т.К. и др. (август 2009 г.). «Ацетилирование лизина нацелено на белковые комплексы и совместно регулирует основные клеточные функции». Наука . 325 (5942): 834–840. Бибкод : 2009Sci...325..834C. дои : 10.1126/science.1175371 . PMID  19608861. S2CID  206520776.
  5. ^ Чен, Хун Пин; Чжао, Ю Тина; Чжао, Тин С (2015). «Гистоновые деацетилазы и механизмы регуляции экспрессии генов (гистоновые деацетилазы при раке)». Крит Рев Онког . 20 (1–2): 35–47. doi : 10.1615/critrevoncog.2015012997. ПМЦ 4809735 . ПМИД  25746103. 
  6. ^ Лейпе Д.Д., Ландсман Д. (сентябрь 1997 г.). «Гистондеацетилазы, белки, утилизирующие ацетоин, и ацетилполиаминоамидогидролазы являются членами древнего суперсемейства белков». Исследования нуклеиновых кислот . 25 (18): 3693–3697. дои : 10.1093/нар/25.18.3693. ПМК 146955 . ПМИД  9278492. 
  7. ^ Докманович М., Кларк С., Маркс П.А. (октябрь 2007 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: обзор и перспективы». Молекулярные исследования рака . 5 (10): 981–989. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-07-0324. ПМИД  17951399.
  8. ^ Ю Ш., Лим Х.В., Сан З., Броуч М., Вон К.Дж., Лазар М.А. (февраль 2013 г.). «Корепрессоры ядерных рецепторов необходимы для гистон-деацетилазной активности HDAC3 in vivo». Структурная и молекулярная биология природы . 20 (2): 182–187. дои : 10.1038/nsmb.2476. ПМК 3565028 . ПМИД  23292142. 
  9. ^ Маркс П.А., Сюй В.С. (июль 2009 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: потенциал в терапии рака». Журнал клеточной биохимии . 107 (4): 600–608. дои : 10.1002/jcb.22185. ПМЦ 2766855 . ПМИД  19459166. 
  10. ^ Бюргер М., Чори Дж. (2018). «Структурная и химическая биология деацетилаз углеводов, белков, малых молекул и гистонов». Коммуникационная биология . 1 : 217. дои : 10.1038/s42003-018-0214-4. ПМК 6281622 . ПМИД  30534609. 
  11. ^ Имаи С., Армстронг СМ, Каберлейн М., Гуаренте Л. (февраль 2000 г.). «Белок молчания транскрипции и долголетия Sir2 представляет собой НАД-зависимую гистондеацетилазу». Природа . 403 (6771): 795–800. Бибкод : 2000Natur.403..795I. дои : 10.1038/35001622. PMID  10693811. S2CID  2967911.
  12. ^ Ян XJ, Сето Э (март 2008 г.). «Семейство лизиндеацетилаз Rpd3/Hda1: от бактерий и дрожжей до мышей и людей». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 9 (3): 206–218. дои : 10.1038/nrm2346. ПМЦ 2667380 . ПМИД  18292778. 
  13. ^ Барнеда-Заонеро Б, Парра М (декабрь 2012 г.). «Гистоновые деацетилазы и рак». Молекулярная онкология . 6 (6): 579–589. doi :10.1016/j.molonc.2012.07.003. ПМЦ 5528343 . ПМИД  22963873. 
  14. ^ де Рюйтер А.Дж., ван Геннип А.Х., Кэрон Х.Н., Кемп С., ван Куиленбург AB (март 2003 г.). «Гистоновые деацетилазы (HDAC): характеристика классического семейства HDAC». Биохимический журнал . 370 (Часть 3): 737–749. дои : 10.1042/BJ20021321. ПМЦ 1223209 . ПМИД  12429021. 
  15. ^ Лонгворт М.С., Лайминс Л.А. (июль 2006 г.). «Гистондеацетилаза 3 локализуется на плазматической мембране и является субстратом Src». Онкоген . 25 (32): 4495–4500. дои : 10.1038/sj.onc.1209473. ПМИД  16532030.
  16. ^ Валенсуэла-Фернандес А., Кабреро-младший, Серрадор Х.М., Санчес-Мадрид Ф (июнь 2008 г.). «HDAC6: ключевой регулятор цитоскелета, миграции клеток и межклеточных взаимодействий». Тенденции в клеточной биологии . 18 (6): 291–297. дои : 10.1016/j.tcb.2008.04.003. ПМИД  18472263.
  17. ^ Зупковиц Г., Тишлер Дж., Пош М., Садзак И., Рамсауэр К., Эггер Г. и др. (ноябрь 2006 г.). «Отрицательная и положительная регуляция экспрессии генов деацетилазой гистонов 1 мыши». Молекулярная и клеточная биология . 26 (21): 7913–7928. дои : 10.1128/MCB.01220-06. ПМЦ 1636735 . ПМИД  16940178. 
  18. ^ Шарма Р.П., Грейсон Д.Р., Гэвин Д.П. (январь 2008 г.). «Экспрессия гистондеактилазы 1 увеличивается в префронтальной коре больных шизофренией: анализ коллекции микрочипов Национального банка данных мозга». Исследования шизофрении . 98 (1–3): 111–117. doi : 10.1016/j.schres.2007.09.020. ПМК 2254186 . ПМИД  17961987. 
  19. ^ Глозак М.А., Сенгупта Н., Чжан Х, Сето Э (декабрь 2005 г.). «Ацетилирование и деацетилирование негистоновых белков». Джин . 363 : 15–23. дои : 10.1016/j.gene.2005.09.010. ПМИД  16289629.
  20. ^ Родригес-Гонсалес А., Лин Т., Икеда А.К., Симмс-Уолдрип Т., Фу С., Сакамото К.М. (апрель 2008 г.). «Роль агресомного пути при раке: воздействие на деградацию белка, зависимую от гистондеацетилазы 6». Исследования рака . 68 (8): 2557–2560. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-5989 . ПМИД  18413721.
  21. ^ Mahla RS (июль 2012 г.). «Комментарий: Винклер и др. Гистондеацетилаза 6 (HDAC6) является важным модификатором глюкокортикоид-индуцированного печеночного глюконеогенеза. Диабет 2012;61:513-523». Диабет . 61 (7): e10, ответ автора e11. дои : 10.2337/db12-0323. ПМЦ 3379673 . ПМИД  22723278. 
  22. ^ Икеноуэ Т., Иноки К., Чжао Б., Гуань К.Л. (сентябрь 2008 г.). «Ацетилирование PTEN модулирует его взаимодействие с доменом PDZ». Исследования рака . 68 (17): 6908–6912. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1107 . ПМИД  18757404.
  23. ^ Яо XH, Ньомба Б.Л. (июнь 2008 г.). «Инсулинорезистентность печени, вызванная пренатальным воздействием алкоголя, связана со снижением ацетилирования PTEN и TRB3 у потомства взрослых крыс». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 294 (6): R1797–R1806. дои : 10.1152/ajpregu.00804.2007. ПМИД  18385463.
  24. ^ Бхакат К.К., Изуми Т., Ян Ш., Хазра Т.К., Митра С. (декабрь 2003 г.). «Роль ацетилированной AP-эндонуклеазы человека (APE1/Ref-1) в регуляции гена паратиреоидного гормона». Журнал ЭМБО . 22 (23): 6299–6309. дои : 10.1093/emboj/cdg595. ПМК 291836 . ПМИД  14633989. 
  25. ^ Фантини Д., Васкотто С., Дегануто М., Биви Н., Густинчич С., Маркон Г. и др. (январь 2008 г.). «APE1/Ref-1 регулирует экспрессию PTEN, опосредованную Egr-1». Свободные радикальные исследования . 42 (1): 20–29. дои : 10.1080/10715760701765616. ПМК 2677450 . ПМИД  18324520. 
  26. ^ Хассельгрен П.О. (декабрь 2007 г.). «Убиквитинирование, фосфорилирование и ацетилирование - тройная угроза атрофии мышц». Журнал клеточной физиологии . 213 (3): 679–689. дои : 10.1002/jcp.21190 . ПМИД  17657723.
  27. ^ Ханен Э., Хауке Дж., Транкле С., Эйюпоглу И.Ю., Вирт Б., Блюмке I (февраль 2008 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: возможные последствия нейродегенеративных заболеваний». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 17 (2): 169–184. дои : 10.1517/13543784.17.2.169. PMID  18230051. S2CID  14344174.
  28. ^ «Ученые «обратили» потерю памяти» . Новости BBC . 29 апреля 2007 г. Проверено 8 июля 2007 г.
  29. ^ ab Geurs S, Clarisse D, Baele F, Franceus J, Desmet T, De Bosscher K, D'hooghe M (май 2022 г.). «Идентификация ингибиторов HDAC6 на основе меркаптоацетамида с помощью стратегии экономичного ингибитора: скрининг, синтез и биологическая оценка». Химические коммуникации . 58 (42): 6239–6242. дои : 10.1039/D2CC01550A. PMID  35510683. S2CID  248527466.
  30. ^ Мваквари СК, Патил В., Геррант В., Ойелере АК (2010). «Макроциклические ингибиторы деацетилазы гистонов». Актуальные темы медицинской химии . 10 (14): 1423–1440. дои : 10.2174/156802610792232079. ПМК 3144151 . ПМИД  20536416. 
  31. ^ Миллер Т.А., Виттер DJ, Belvedere S (ноябрь 2003 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы». Журнал медицинской химии . 46 (24): 5097–5116. дои : 10.1021/jm0303094. ПМИД  14613312.
  32. ^ Моннере C (апрель 2007 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы для эпигенетической терапии рака». Противораковые препараты . 18 (4): 363–370. doi : 10.1097/CAD.0b013e328012a5db. PMID  17351388. S2CID  39017666.
  33. ^ Истощение латентного ВИЧ в клетках CD4 - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov
  34. ^ Бэтти Н., Малуф Г.Г., Исса Дж.П. (август 2009 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы как противоопухолевые средства». Письма о раке . 280 (2): 192–200. doi :10.1016/j.canlet.2009.03.013. ПМИД  19345475.
  35. ^ Патил В., Соджи К.Х., Корнаки-младший, Мрксич М., Ойелере АК (май 2013 г.). «3-Гидроксипиридин-2-тион как новая цинксвязывающая группа для селективного ингибирования деацетилазы гистонов». Журнал медицинской химии . 56 (9): 3492–3506. дои : 10.1021/jm301769u. ПМЦ 3657749 . ПМИД  23547652. 
  36. ^ Мваквари С.С., Геррант В., Патил В., Хан С.И., Теквани Б.Л., Гурард-Левин З.А. и др. (август 2010 г.). «Непептидные макроциклические ингибиторы деацетилазы гистонов, полученные из скелета трициклических кетолидов». Журнал медицинской химии . 53 (16): 6100–6111. дои : 10.1021/jm100507q. ПМЦ 2924451 . ПМИД  20669972. 
  37. ^ Батлер К.В., Калин Дж., Брошье С., Вистоли Г., Лэнгли Б., Козиковски А.П. (август 2010 г.). «Рациональный дизайн и простая химия позволили получить превосходный нейропротекторный ингибитор HDAC6, тубастатин А». Журнал Американского химического общества . 132 (31): 10842–10846. дои : 10.1021/ja102758v. ПМК 2916045 . ПМИД  20614936. 
  38. ^ Драммонд, округ Колумбия, Ноубл, Кирпотин Д.Б., Го З, Скотт Г.К., Бенц CC (2005). «Клиническая разработка ингибиторов гистондеацетилазы в качестве противораковых средств». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 495–528. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825. ПМИД  15822187.
  39. ^ Ян XJ, Сето Э (август 2007 г.). «HAT и HDAC: от структуры, функции и регуляции к новым стратегиям терапии и профилактики». Онкоген . 26 (37): 5310–5318. дои : 10.1038/sj.onc.1210599 . ПМИД  17694074.
  40. ^ Симадзу Т., Хирши, доктор медицинских наук, Ньюман Дж., Хе В., Сиракава К., Ле Моан Н. и др. (Январь 2013). «Подавление окислительного стресса β-гидроксибутиратом, эндогенным ингибитором деацетилазы гистонов». Наука . 339 (6116): 211–214. Бибкод : 2013Sci...339..211S. дои : 10.1126/science.1227166. ПМЦ 3735349 . ПМИД  23223453. 
  41. ^ Арбакл Дж. Х., Медвечки П. Г. (август 2011 г.). «Молекулярная биология латентности вируса герпеса-6 человека и интеграции теломер». Микробы и инфекции . 13 (8–9): 731–741. doi :10.1016/j.micinf.2011.03.006. ПМК 3130849 . ПМИД  21458587. 
  42. ^ Беус М., Раич З., Майсингер Д., Млинарич З., Антунович М., Марианович И. и др. (август 2018 г.). «SAHAquines, новые гибриды на основе мотивов SAHA и примахина, как потенциальные цитостатические и антиплазмодические агенты». ХимияОткрыть . 7 (8): 624–638. дои : 10.1002/open.201800117. ПМК 6104433 . ПМИД  30151334. 

Внешние ссылки