У людей и других животных адренокортикальные гормоны вырабатываются корой надпочечников , внешней областью надпочечников . Эти полициклические стероидные гормоны выполняют множество функций, которые имеют решающее значение для реакции организма на стресс (например, реакция «бей или беги» ), а также регулируют другие функции организма. Угрозы гомеостазу , такие как травмы , химический дисбаланс , инфекция или психологический стресс , могут инициировать реакцию стресса. Примерами гормонов коры надпочечников, которые участвуют в реакции на стресс, являются альдостерон и кортизол . Эти гормоны также регулируют сохранение воды почками и метаболизм глюкозы соответственно. [1]
По функциям адренокортикальные гормоны делятся на три класса: минералокортикоиды , глюкокортикоиды и андрогены .
Гормоны надпочечников считаются стероидными гормонами из-за общих характеристик холестеринового остова. Структуры разных стероидов различаются типами и расположением дополнительных атомов на холестериновом остове. [4] Основа холестерина состоит из четырех углеводородных колец, трех циклогексановых колец и одного циклопентана , что способствует его нерастворимости в водной среде . Однако гидрофобная природа позволяет им легко диффундировать через плазматическую мембрану клеток. [3] Это важно для функции стероидных гормонов , поскольку они полагаются на пути клеточного ответа для восстановления гомеостатического дисбаланса, который инициировал высвобождение гормона.
Синтез адренокортикальных стероидных гормонов включает цепь окислительно-восстановительных реакций, катализируемых рядом ферментов. Синтез начинается с молекулы холестерина . Через общие промежуточные соединения и пути, ответвляющиеся от этих общих промежуточных продуктов, синтезируются различные классы стероидов. Стероиды синтезируются из холестерина в соответствующих областях коры надпочечников . Процесс контролируется стероидогенным острым регуляторным белком (StAR), который находится в мембране митохондрий и регулирует прохождение холестерина . [3] Это лимитирующая стадия биосинтеза стероидов . Как только StAR транспортирует холестерин в митохондрии , молекула холестерина подвергается цепочке окислительно-восстановительных реакций, катализируемых рядом ферментов из семейства ферментов цитохрома P450 . Коэнзимная система , называемая адренодоксинредуктазой, передает электроны ферменту P450 , который инициирует окислительно-восстановительные реакции, преобразующие холестерин в стероидные гормоны . [5] Хотя синтез инициируется внутри митохондрий , предшественники доставляются в эндоплазматическую сеть для обработки ферментами, присутствующими в эндоплазматической сети . Предшественники доставляются обратно в митохондрии в область коры надпочечников , в которой первоначально начался синтез, и именно там синтез завершается. [6]
Синдром Кушинга возникает в результате повторной гиперсекреции глюкокортикоидов . Это может быть вызвано либо опухолью надпочечников , либо гиперсекрецией адренокортикотропного гормона ( АКТГ) передней долей гипофиза . [2] Это происходит преимущественно из-за избытка глюкокортикоида кортизола . Секреция обычно регулируется гипоталамусом , который секретирует кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) в гипофиз , стимулируя гипофиз выделять адренокортикотропный гормон (АКТГ). Затем АКТГ попадает в надпочечники и вызывает выброс кортизола в кровоток. [7] При синдроме Кушинга этот процесс происходит в избытке. Некоторые симптомы человека с синдромом Кушинга включают низкий уровень белка в тканях из-за атрофии мышц и костей и высокий уровень глюкозы в крови. Уровни натрия также повышаются, что приводит к задержке жидкости в тканях и повышению артериального давления. Помимо гиперсекреции кортизола , выделяется избыток андрогенов . [8] У женщин повышенная секреция андрогенов , таких как тестостерон , приводит к маскулинизации , которая может проявляться в виде роста волос на лице и понижения голоса. [2]
Лечение синдрома Кушинга направлено на снижение высокого уровня кортизола, циркулирующего в организме человека. Курс действий в конечном итоге зависит от причины гиперсекреции . Болезнь Кушинга может быть вызвана повторным приемом синтетических стероидов для лечения воспалительных заболеваний , а также может быть вызвана опухолью гипофиза или надпочечников . В любом случае лечение может заключаться в удалении опухоли или надпочечников . [8] Без надпочечников организм человека не может поставлять гормоны, которые он производит, и поэтому требует заместительной гормональной терапии .
Болезнь Аддисона — это аутоиммунное заболевание , которое поражает кору надпочечников, из-за чего она не может эффективно секретировать гормоны. Иммунная система специально нацелена на клетки коры надпочечников и уничтожает их, но болезнь Аддисона также может быть вызвана тяжелой инфекцией, такой как туберкулез . Некоторые симптомы включают гипогликемию , снижение уровня натрия в крови и повышение уровня калия в крови, вызванные дефицитом альдостерона . Этот электролитный дисбаланс вызывает проблемы с нервами и мышцами. Другие симптомы включают усталость, тягу к соленому, потерю веса и повышенную пигментацию кожи . [2] Повышенная пигментация кожи вызвана дефицитом адренокортикального гормона гидрокортизона . Его нормальное поведение представляло бы собой отрицательную обратную связь с гипофизом , стимулирующую гипофиз снижать секрецию кортикотропина . Поскольку при болезни Аддисона гидрокортизон не вырабатывается , гипофиз продолжает секретировать кортикотропин , который связывается с рецептором меланоцитстимулирующего гормона . Затем он заставляет меланоциты производить больше пигмента, тем самым затемняя тон кожи. [9]
Стандартным лечением болезни Аддисона является заместительная гормональная терапия минералокортикоидами и глюкокортикоидами , которые больше не могут синтезироваться. Бывший президент США Джон Ф. Кеннеди – известный человек, страдавший болезнью Аддисона на протяжении всего своего президентства. Благодаря доступности заместительной гормональной терапии он и его сотрудники смогли скрыть свое состояние. [2]
Недавние исследования обнаружили путь, который связывает стресс с началом заболевания посредством активации определенных генов. [10] Переживание психологического стресса активирует факторы транскрипции , которые активируют гены. В исследовании Cole et al. был сделан вывод, что фактор транскрипции ГАМК -1 активирует ген интерлейкина -6. Этот ген кодирует белок, который активирует воспалительную реакцию, направляющую иммунный ответ на место воспаления. [9] Хроническое воспаление делает человека более восприимчивым к таким заболеваниям, как рак , болезни сердца и диабет .
Другое исследование показало, что физический стресс вызывает увеличение молярного соотношения кортизол : ДГЭАС (дегидроэпиандростеронсульфат), что может способствовать снижению иммунитета, особенно у пожилых людей, у которых соотношение кортизол : ДГЭАС уже увеличено. Это связано с тем, что уровень DHEAS снижается с возрастом, а уровень кортизола — нет. Было обнаружено, что такое высокое соотношение подавляет активность нейтрофилов и повышает восприимчивость к инфекциям . [11]
