stringtranslate.com

Удаление (генетика)

Удаление на хромосоме

В генетике делеция (также называемая делецией гена , дефицитом или делеционной мутацией ) (знак: Δ ) — это мутация (генетическая аберрация), при которой часть хромосомы или последовательность ДНК выпадает во время репликации ДНК. Может быть удалено любое количество нуклеотидов , от одного основания до целого куска хромосомы. [1] Некоторые хромосомы имеют хрупкие места, где происходят разрывы, которые приводят к удалению части хромосомы. Разрывы могут быть вызваны теплом, вирусами, радиацией или химическими реакциями. Когда хромосома разрывается, если ее часть удаляется или теряется, недостающий участок хромосомы называется делецией или дефицитом. [2]

Для того чтобы произошел синапсис между хромосомой с большим дефицитом интеркалярных участков и нормальным полным гомологом, неспаренная область нормального гомолога должна выйти из линейной структуры в петлю делеции или компенсации .

Мутации с делецией одного основания происходят из-за переворота одного основания в шаблонной ДНК с последующим проскальзыванием цепи шаблонной ДНК в активном центре ДНК-полимеразы. [3] [4] [5]

Делеции могут быть вызваны ошибками в кроссинговере хромосом во время мейоза , что вызывает несколько серьезных генетических заболеваний . Делеции, которые не происходят в количестве, кратном трем основаниям, могут вызывать сдвиг рамки считывания , изменяя 3-нуклеотидную рамку считывания белка генетической последовательности. Делеции характерны для эукариотических организмов, включая людей, но не для прокариотических организмов, таких как бактерии.

Причины

Причины включают в себя следующее:

Типы

Типы удаления включают в себя следующее:

Микроделеция обычно встречается у детей с физическими отклонениями. Большое количество делеции может привести к немедленному аборту (выкидышу).

Номенклатура

Три хромосомные аномалии с номенклатурой ISCN, с возрастающей сложностью: (A) кариотип опухоли у мужчины с потерей Y-хромосомы, (B) синдром Прадера-Вилли, т.е. делеция в области 15q11-q12, и (C) произвольный кариотип, который включает в себя различные аутосомные и аллосомные аномалии. [6]
Кариотип человека с аннотированными полосами и подполосами, используемыми для номенклатуры хромосомных аномалий. Он показывает темные и белые области, как видно на G-бэндинге . Каждый ряд вертикально выровнен на уровне центромеры . Он показывает 22 гомологичные пары аутосомных хромосом, как женские (XX), так и мужские (XY) версии двух половых хромосом , а также митохондриальный геном (внизу слева).

Международная система цитогеномной номенклатуры человека (ISCN) — это международный стандарт номенклатуры хромосом человека , который включает в себя названия полос, символы и сокращенные термины, используемые при описании хромосом человека и аномалий хромосом. Сокращения включают знак минус (−) для делеций хромосом и del для делеций частей хромосомы. [7]

Эффекты

Небольшие делеции менее вероятно фатальны; большие делеции обычно фатальны – всегда есть вариации, основанные на том, какие гены потеряны. Некоторые делеции среднего размера приводят к узнаваемым человеческим расстройствам, например, синдрому Уильямса .

Удаление количества пар, которое не делится на три, приведет к мутации со сдвигом рамки считывания , в результате чего все кодоны, появляющиеся после удаления, будут неправильно прочитаны во время трансляции , что приведет к получению сильно измененного и потенциально нефункционального белка . Напротив, удаление, которое делится на три на три, называется удалением в рамке считывания . [8]

Делеции ответственны за ряд генетических нарушений, включая некоторые случаи мужского бесплодия , две трети случаев мышечной дистрофии Дюшенна [1] и две трети случаев муковисцидоза (вызванных ΔF508 ). [9] Делеция части короткого плеча хромосомы 5 приводит к синдрому кошачьего крика . [1] Делеции в гене, кодирующем SMN, вызывают спинальную мышечную атрофию , наиболее распространенную генетическую причину детской смертности.

Микроделеции связаны со многими различными состояниями, включая синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли и синдром ДиДжорджи. [10] Некоторые синдромы, включая синдром Ангельмана и синдром Прадера-Вилли, связаны как с микроделециями, так и с геномным импринтингом, что означает, что одна и та же микроделеция может вызывать два разных синдрома в зависимости от того, от какого родителя произошла делеция. [11]

Недавние исследования показывают, что некоторые делеции высококонсервативных последовательностей (CONDEL) могут быть ответственны за эволюционные различия, присутствующие среди близкородственных видов. Такие делеции у людей, называемые hCONDEL , могут быть ответственны за анатомические и поведенческие различия между людьми, шимпанзе и другими разновидностями млекопитающих, такими как обезьяны или мартышки. [12]

Недавняя комплексная классификация на уровне пациента и количественная оценка событий-драйверов в когортах TCGA показали, что в среднем на одну опухоль приходится 12 событий-драйверов, из которых 2,1 являются делециями супрессоров опухоли . [13]

Обнаружение

Введение молекулярных методов в сочетании с классическими цитогенетическими методами в последние годы значительно улучшило диагностический потенциал хромосомных аномалий. В частности, сравнительная геномная гибридизация с использованием микрочипов (CGH), основанная на использовании клонов BAC, обещает чувствительную стратегию для обнаружения изменений числа копий ДНК в масштабе всего генома. Разрешение обнаружения может достигать >30 000 «полос», а размер обнаруженной хромосомной делеции может составлять всего 5–20 кб в длину. [14] Для обнаружения ошибок делеции секвенирования ДНК были выбраны другие методы вычислений, такие как профилирование конечной последовательности . [15] [16]

Делеции митохондриальной ДНК

В дрожжах Saccharomyces cerevisiae ядерные гены Rad51 p, Rad52 p и Rad59p кодируют белки, необходимые для рекомбинационной репарации и используемые для репарации двухцепочечных разрывов в митохондриальной ДНК . [17] Потеря этих белков снижает скорость спонтанных событий делеции ДНК в митохондриях. [17] Это открытие подразумевает, что репарация двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации является шагом в формировании делеций митохондриальной ДНК.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Льюис, Р. (2004). Генетика человека: концепции и приложения (6-е изд.). McGraw Hill. ISBN 978-0072951745.
  2. ^ Клуг, Уильям С. (2015). Концепции генетики. Майкл Р. Каммингс, Шарлотта А. Спенсер, Майкл Анджело Палладино (Одиннадцатое изд.). Бостон. ISBN 978-0-321-94891-5. OCLC  880404074.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  3. ^ Банавали, Нилеш К. (2013). «Частичное переворачивание оснований достаточно для проскальзывания цепи вблизи концов дуплекса ДНК». Журнал Американского химического общества . 135 (22): 8274–8282. doi :10.1021/ja401573j. PMID  23692220.
  4. ^ Банавали, Нилеш К. (2013). «Анализ связи между переворачиванием одиночного основания и проскальзыванием нити вблизи концов дуплекса ДНК». Журнал физической химии B. 117 ( 46): 14320–14328. doi :10.1021/jp408957c. PMID  24206351.
  5. ^ Manjari, Swati R.; Pata, Janice D.; Banavali, Nilesh K. (2014). «Распаковка цитозина и проскальзывание цепи в последовательности мутаций вставки–делеции в дуплексе ДНК, содержащем выступ». Biochemistry . 53 (23): 3807–3816. doi :10.1021/bi500189g. PMC 4063443 . PMID  24854722. 
  6. ^ Warrender JD, Moorman AV, Lord P (2019). «Полностью вычислительное и разумное представление кариотипов». Биоинформатика . 35 (24): 5264–5270. doi :10.1093/bioinformatics/btz440. PMC 6954653. PMID  31228194 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
    - «Это статья открытого доступа, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)»
  7. ^ "Символы и сокращенные термины ISCN". Институт медицинских исследований Кориелла . Получено 27 октября 2022 г.
  8. ^ LSDB — Термины контролируемого словаря Архивировано 2011-10-06 в Wayback Machine в Центре знаний GEN2PHEN. Опубликовано в пятницу, 08/01/2010.
  9. ^ Митчелл, Ричард Шеппард; Кумар, Винай; Роббинс, Стэнли Л.; Аббас, Абул К.; Фаусто, Нельсон (2007). Базовая патология Роббинса . Saunders/Elsevier. ISBN 978-1-4160-2973-1.
  10. ^ Срур, Мириам; Шевелл, Майкл (2015-01-01), Розенберг, Роджер Н.; Паскуаль, Хуан М. (ред.), «Глава 14 — Глобальная задержка развития и интеллектуальная инвалидность», Молекулярно-генетические основы неврологических и психиатрических заболеваний Розенберга (пятое издание) , Бостон: Academic Press, стр. 151–161, ISBN 978-0-12-410529-4, получено 2022-01-07
  11. ^ Kalsner, Louisa; Chamberlain, Stormy J. (22 апреля 2015 г.). «Синдромы дупликации Прадера-Вилли, Ангельмана и 15q11-q13». Pediatric Clinics of North America . 62 (3): 587–606. doi :10.1016/j.pcl.2015.03.004. ISSN  0031-3955. PMC 4449422. PMID 26022164  . 
  12. ^ McLean CY, Reno PL, Pollen AA, Bassan AI, Capellini TD, Guenther C, Indjeian VB, Lim X, Menke DB, Schaar BT, Wenger AM, Bejerano G, Kingsley DM (март 2011 г.). «Специфическая для человека потеря регуляторной ДНК и эволюция свойственных человеку признаков». Nature . 471 (7337): 216–9. Bibcode :2011Natur.471..216M. doi :10.1038/nature09774. PMC 3071156 . PMID  21390129. 
  13. ^ Вяткин, Алексей Д.; Отнюков, Данила В.; Леонов, Сергей В.; Беликов, Алексей В. (14 января 2022 г.). «Комплексная классификация на уровне пациента и количественная оценка событий, связанных с драйверами, в когортах TCGA PanCanAtlas». PLOS Genetics . 18 (1): e1009996. doi : 10.1371/journal.pgen.1009996 . PMC 8759692 . PMID  35030162. 
  14. ^ Ren, H (май 2005 г.). «Микрочип фрагментов ПЦР на основе BAC: высокоразрешающее обнаружение точек разрыва делеции и дупликации хромосом». Human Mutation . 25 (5): 476–482. doi : 10.1002/humu.20164 . PMID  15832308. S2CID  28030180.
  15. ^ Шмиловичи, А.; Бен-Гал, И. (2007). «Использование модели VOM для реконструкции потенциальных кодирующих областей в последовательностях EST» (PDF) . Журнал вычислительной статистики . 22 (1): 49–69. doi :10.1007/s00180-007-0021-8. S2CID  2737235. Архивировано из оригинала (PDF) 2020-05-31 . Получено 2014-01-10 .
  16. ^ Volik, S.; Zhao, S.; Chin, K.; Brebner, JH; Herndon, DR; Tao, Q.; Kowbel, D.; Huang, G.; Lapuk, A.; Kuo, W.-L.; Magrane, G.; de Jong, P.; Gray, JW; Collins, C. (4 июня 2003 г.). "Профилирование конечных последовательностей: анализ аберрантных геномов на основе последовательностей". Труды Национальной академии наук . 100 (13): 7696–7701. Bibcode : 2003PNAS..100.7696V. doi : 10.1073/pnas.1232418100 . PMC 164650. PMID  12788976 . 
  17. ^ ab Иванетич, К. М.; Лукас, С.; Марш, JA; Займан, MR; Кац, ID; Брэдшоу, JJ (1978). «Органические соединения. Их взаимодействие с микросомальными ферментами печени, метаболизирующими лекарства, и их деградация in vitro». Метаболизм и распределение лекарств: биологическая судьба химических веществ . 6 (3): 218–225. PMID  26540.
На Викискладе есть медиафайлы по теме Удаление (генетика) .