Диффузная B-крупноклеточная лимфома ( DLBCL ) — это рак B-клеток , типа лимфоцитов , ответственных за выработку антител . Это наиболее распространенная форма неходжкинской лимфомы среди взрослых [1] с ежегодной заболеваемостью 7–8 случаев на 100 000 человек в год в США и Великобритании. [2] [3] Этот рак встречается в основном у пожилых людей, средний возраст диагностики составляет около 70 лет, [3] хотя он может возникать и у молодых людей и, в редких случаях, у детей. [4] DLBCL может возникнуть практически в любой части тела и, в зависимости от различных факторов, часто является очень агрессивным злокачественным новообразованием. [5] Первым признаком этого заболевания обычно является наблюдение быстро растущей массы или инфильтрации тканей, что иногда связано с системными симптомами группы B , например лихорадкой , потерей веса и ночной потливостью . [6]
Причины диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы недостаточно изучены. Обычно DLBCL возникает из нормальных В-клеток, но может также представлять собой злокачественную трансформацию других типов лимфом (особенно лимфом маргинальной зоны [7] ) или, в редких случаях, называемых трансформацией Рихтера , хронического лимфоцитарного лейкоза . [8] Основной иммунодефицит является значимым фактором риска развития заболевания. [9] Инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), [10] [11] герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши , [12] [13] вирусом иммунодефицита человека (т.е. ВИЧ), [12] и бактерией Helicobacter pylori [7] ] также связаны с развитием некоторых подтипов диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Однако большинство случаев этого заболевания связано с необъяснимым поэтапным приобретением растущего числа генных мутаций и изменений в экспрессии генов, которые происходят в определенных типах В-клеток и постепенно способствуют злокачественному поведению. [14]
Диагноз DLBCL ставится путем удаления части опухоли посредством биопсии и последующего исследования этой ткани с помощью микроскопа. Обычно этот диагноз ставит гематопатолог . [15] Были идентифицированы многочисленные подтипы DLBCL, которые различаются по своим клиническим проявлениям, результатам биопсии, агрессивным характеристикам, прогнозам и рекомендуемым методам лечения. [16] Однако обычным лечением большинства подтипов DLBCL является химиотерапия в сочетании с препаратом моноклональных антител, нацеленным на раковые B-клетки заболевания , обычно ритуксимабом . [17] Благодаря этому лечению можно вылечить более половины всех пациентов с DLBCL; [18] общий показатель излечения пожилых людей ниже этого показателя, но их пятилетняя выживаемость составляет около 58%. [19]
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома включает в себя биологически и клинически разнообразный набор подтипов заболевания [20] , многие из которых трудно отличить друг от друга на основе четко определенных и широко принятых критериев. Система классификации Всемирной организации здравоохранения , 2008 г., определила более дюжины подтипов, [21] каждый из которых был идентифицирован на основе местоположения опухоли, присутствия в опухоли других типов клеток, таких как Т-клетки , и того, является ли пациент имел некоторые другие заболевания, связанные с DLBCL. На основании дальнейших исследований Всемирная организация здравоохранения в 2016 году реклассифицировала DLBCL в наиболее распространенный подтип - диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, не уточненную иначе (DLBCL, NOS). DLBCL, NOS составляют 80–85% всех DLBCL. [22] Остальные случаи DLBCL состоят из относительно редких подтипов, которые отличаются морфологией (т.е. микроскопическим видом), иммунофенотипом (т.е. экспрессией определенных маркерных белков), клиническими проявлениями и/или ассоциацией с определенными патогенными вирусами . [12] Некоторые случаи DLBCL, БДУ, хотя и не включены в классификацию Всемирной организации здравоохранения 2016 года, явно связаны и вызваны хронической инфекцией бактерией Helicobacter pylori . [23]
Случаи DLBCL, которые не соответствуют отличительным клиническим проявлениям, морфологии тканей, фенотипу неопластических клеток и/или критериям, связанным с патогеном других подтипов DLBCL, называются диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, не указанной иначе: DLBCL, NOS, хотя они представляют собой 80–80– 85% всех случаев DLBCL является диагнозом исключения . В целом, DLBCL, NOS представляет собой агрессивное заболевание с общей долгосрочной выживаемостью у пациентов, получавших стандартные схемы химиотерапии, около 65%. Однако это заболевание имеет множество вариантов, различающихся не только только что указанными параметрами, но и агрессивностью и чувствительностью к лечению. [24]
Около 70% случаев DLBCL, NOS проявляются преимущественно поражением лимфатических узлов. В этих случаях наиболее типичным симптомом на момент постановки диагноза является образование, которое быстро увеличивается и располагается в части тела с множественными лимфатическими узлами, например в паху, подмышках или шее. В оставшихся ~30% других случаев заболевание начинается как экстранодальная лимфома, чаще всего в желудке [12] или, реже, в других местах, таких как яички, молочные железы, матка, яичники, почки, надпочечники. , щитовидная железа или кость. [25] Признаки и симптомы в этих случаях отражают наличие быстро расширяющейся опухоли или инфильтрата, вызывающего симптомы, специфичные для пораженного органа, такие как увеличение размера, боль и/или дисфункция. [25] У лиц с узловым или экстранодальным заболеванием также наблюдаются: системные симптомы группы В , такие как потеря веса, ночная потливость, лихорадка и/или утомляемость примерно в 33% случаев; во многих случаях необъяснимое повышение уровня дегидрогеназы молочной кислоты и бета-2-микроглобулина в крови ; злокачественные клетки, инфильтрирующие костный мозг, в 10–20% случаев; и/или локализованное заболевание I или II стадии в 50% случаев и диссеминированное заболевание III или IV стадии в остальных случаях. [12] Вовлечение костного мозга может быть связано с DLBCL, клетками NOS или клетками лимфомы низкой степени злокачественности; только DLBCL, инфильтраты клеток NOS указывают на худший прогноз. [22] В редких случаях DLBCL может возникнуть как трансформация лимфомы маргинальной зоны (MZL) у людей, у которых этот вялотекущий рак был диагностирован 4–5 лет (среднее время) назад. [26]
В Международном прогностическом индексе , а в последнее время и в его скорректированном по возрасту варианте , возраст >60 лет, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке , низкий общий статус и поражение более чем одного экстранодального участка считаются факторами плохого прогноза у пациентов с DLBCL, БДУ. . [22] Кроме того, заболевание, которое первоначально поражает яички, молочные железы или матку, имеет относительно высокую скорость распространения на центральную нервную систему, в то время как заболевание, первоначально поражающее почки, надпочечники , яичники или костный мозг, имеет высокую скорость распространения. на другие органы, включая центральную нервную систему. Все эти случаи, а также случаи, первоначально поражающие центральную нервную систему, имеют прогноз от относительно плохого до очень плохого. Случаи, первоначально поражающие желудок, щитовидную железу или одиночный участок кости, имеют относительно хороший прогноз. [25]
Большинство случаев DLBCL и NOS, по-видимому, являются результатом, по крайней мере частично, поэтапного развития генных изменений, таких как мутации , измененная экспрессия , амплификации (т. е. увеличение количества копий определенных генов) и транслокации из нормальных участков в другие. хромосомные участки. Эти изменения часто приводят к увеличению или снижению производства или функции продукта этих генов и, следовательно, к активности сигнальных путей клеток , которые регулируют созревание , пролиферацию , выживание, распространение, уклонение от иммунной системы и другие злокачественные проявления. клетки, в которых они происходят. Хотя сообщалось об изменении множества генов при DLBCL, NOS, многие из них могут не способствовать DLBCL, NOS. Изменения в следующих генах часто происходят и предположительно способствуют развитию и/или прогрессированию этого заболевания. [14]
В результате этих генных изменений и, возможно, других изменений, которые еще не идентифицированы, неопластические клетки при DLBCL, NOS проявляют патологически сверхактивные NF-κB, PI3K/AKT/mTOR , JAK-STAT 0, MAPK/ERK , B-клетки. рецептор , toll-подобный рецептор и сигнальные пути NF-κB и, таким образом, неконтролируемое прозлокачественное поведение. [27]
При микроскопическом исследовании пораженных тканей выявляются крупные неопластические клетки, которые обычно классифицируются как B-клетки на основании экспрессии маркерных белков B-клеток (например, CD20 , CD19 , CD22 , CD79 , PAX5, BOB1 , OCT2 , иммуноглобулина [обычно IgM , но иногда IgG или IgA )], [12] CD30 и в ~20–25% случаев PD-L1 или PD-L2 (PD-L1 и PD-L2 — трансмембранные белки , которые обычно функционируют для подавления атаки иммунной системы). [22] Эти клетки располагаются диффузно, стирают архитектуру тканей и напоминают клетки центробластов (80% случаев), клетки иммунобластов (8–10% случаев) или анапластические клетки (9% случаев; анапластические клетки). имеют причудливые ядра и другие особенности, которые могут имитировать клетки Рида-Штернберга при болезни Ходжкина или неопластические клетки анапластической крупноклеточной лимфомы ). Редко эти неопластические клетки характеризуются наличием ядер в форме кольца или веретена, выраженных цитоплазматических гранул, множественных выступов микроворсинок или, при осмотре с помощью электронной микроскопии , плотных соединений с другими клетками . [12] Эти инфильтраты неопластической ткани часто сопровождаются небольшими доброкачественными Т-клеточными лимфоцитами и гистиоцитами , имеющими реактивную морфологию. [22]
Всемирная организация здравоохранения, 2016 г., требует, чтобы неопластические клетки при DLBCL, NOS были дополнительно определены на основе того, происходят ли они из B-клеток зародышевого центра (т. е. GBC) или активированных B-клеток (т. е. ABC), как это идентифицировано с помощью профилирования экспрессии генов. (GEP) или являются GBC или не-GBC, как идентифицировано с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа. По данным GEP, который измеряет все клеточные матричные РНК , GBC и ABC составляют около 50 и ~ 35% случаев DLBCL и NOS соответственно, при этом ~ 15% случаев не поддаются классификации. [30] Анализы ИГХ измеряют клеточную экспрессию специфических белков с использованием панели флуоресцентных антител, которые связываются и, следовательно, окрашивают набор ключевых белков. Например, одна коммерчески доступная панель использует три антитела для обнаружения белков CD10, BCL6 и MUM1; GBC экспрессируют, тогда как ABC и неопознанные клетки не экспрессируют эти белки; соответственно, эта, а также другие панели IHC классифицируют ABC и неопределенные типы неопластических клеток вместе как не-GBC. [27] Лица с вариантами ABC, неклассифицируемым и не-GBC имеют значительно худшие прогнозы, чем люди с вариантом GBC: [24] Сообщается, что соответствующие 5-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость для GBC составляют 73–80%. варианты и 31–56% для вариантов ABC. Клинически, однако, большинство случаев DLBCL, NOS анализируются с помощью ИГХ и, следовательно, классифицируются как варианты GBC или не-GBC, при этом варианты, не относящиеся к GBC, имеют показатели без прогрессирования и общую выживаемость, аналогичные таковым для вариантов ABC. [22]
Генные и белковые маркеры в неопластических клетках DLBCL, NOS, имеющие клиническое значение, включают CD5 , MYC , BCL2 , BCL6, [12] CD20, CD19, CD22, CD30, PD-L1 и PD-L2. [24] 5–10% случаев DLBCL, NOS, в которых неопластические клетки экспрессируют CD5, имеют очень плохой прогноз, который не улучшается даже при агрессивных схемах лечения. Случаи, когда флуоресцентный анализ гибридизации in situ показывает, что неопластические клетки при этом заболевании несут транслокации как в генах MYC , так и в BCL2 или в генах MYC и BCL6 (так называемые лимфомы с двойным попаданием) или во всех трех генах (так называемые лимфомы с тройным попаданием) [22 ] связаны с запущенным заболеванием, которое распространяется на центральную нервную систему . [31] Эти лимфомы, называемые В-клеточными лимфомами высокой степени злокачественности с перестройками MYC, BL2 и/или BL6 или, проще говоря, DH/THL, считаются пограничными DLBCL, NOS. [22] Они составляют 6–14% всех случаев DLBCL, NOS, а долгосрочная выживаемость составляет всего 20–25%. [25] Другой вариант В-клеточной лимфомы, который также считается пограничным DLBCL, NOS, называется В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности, не указано иное (HGBCL, NOS). [22] Эти две агрессивные пограничные В-клеточные лимфомы ранее были сгруппированы вместе как «В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между DLBCL и лимфомой Беркитта» (т.е. BCLU), но Всемирная организация здравоохранения разделила их на DH/THL и HGBC, NOS. Организация здравоохранения, 2016. [16] Неопластические клетки в родственном варианте, лимфоме с двойной экспрессией (т.е. DEL), экспрессируют продукты генов MYC и BCL2 , т.е. белки c-Myc и bcl-2 соответственно, но не имеют транслокаций. в любом из их генов. DEL, который составляет около трети всех случаев DLBCL, NOS, имеет худший прогноз, чем стандартный DLBCL, NOS, но не такой плохой, как случаи DH/THL. [22] [30] Случаи, когда в неопластических клетках наблюдаются изменения гена MYC или его экспрессия без изменений в BLC2 или BLC6, также имеют плохой прогноз, [22] особенно в случаях, когда ген MYC транслоцируется (т.е. перестраивается) с помощью одного локусов гена иммуноглобулина. DLBCL, начинающаяся в яичках, представляет собой вариант DLBCL, NOS, который, по мнению некоторых авторов, следует классифицировать как отдельный подтип DLBCL. [12] Этот вариант, называемый первичной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой яичек (PT-DLBCL), представляет собой DLBCL, БДУ, которая в >75% случаев включает активированные B-клетки, т.е. ABC. [32] Эти клетки, которые обычно имеют центробластоподобную морфологию, инфильтрируют одно или, в ~6% случаев, оба яичка . PT-DLBCL представляет собой агрессивное заболевание, которое часто распространяется на центральную нервную систему [32] и имеет медиану общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования 96 и 49 месяцев соответственно. [12]
Неопластические клетки почти во всех случаях DLBCL, NOS экспрессируют CD20. Коммерчески доступные антитела против CD20, такие как ритуксимаб или обинутузумаб (который иногда используется вместо ритуксимаба), убивают клетки, которые экспрессируют высокие уровни CD20, связываясь с этим белком клеточной поверхности и тем самым нацеливая их на атаку адаптивной иммунной системы хозяина. . Добавление одного из этих иммунотерапевтических агентов к протоколам химиотерапии значительно улучшило прогноз большинства вариантов DLBCL и NOS. [22] Экспрессия CD30 неопластическими клетками, обнаруживаемая в 10–15% случаев DLBCL, NOS, является благоприятным прогностическим показателем. Как указано в следующем разделе «Лечение и прогноз», экспрессия белков CD20 и CD30, а также белков CD19, CD20, CD22, CD30, CD79A, CD79B и D-L1, экспрессия генов MYC , BCL2 , MYD88nd и CREBBP . и экспрессия сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, JAK-STAT, B-клеточного рецептора, toll-подобного рецептора и NF-κB изучаются в качестве потенциальных терапевтических мишеней для индивидуального лечения GBC и ABC/не-GBC. ДЛБКЛ, случаи БДУ. [14] [22]
Терапией первой линии для пациентов с GBC-вариантом DLBCL, NOS является R-CHOP . R-CHOP состоит из ритуксимаба, трех химиотерапевтических препаратов ( циклофосфамида , доксорубицина и винкристина ) и глюкокортикоида ( преднизона или преднизолона ). [30] Режим обеспечивает излечение, рецидив после ремиссии [22] и частоту неэффективности лечения в 60–70%, 30–40% и <10% соответственно в случаях варианта GBC. [33] Рецидивы обычно возникают в течение первых 3 лет после постановки диагноза, в некоторых случаях это происходит после 5 лет. Пациенты, которые невосприимчивы к R-CHOP, имеют рецидив в течение 1 года после постановки диагноза до начала лечения, рецидив в течение 6 месяцев после завершения или прогресс в течение 2 лет после начала R-CHOP, имеют худший прогноз. [31] R-CHOP менее эффективен и не рекомендуется пациентам с перестройками MYC, BL2 и/или BL6, независимо от их типа GBC, ABC или не-GBC. Одной из рекомендаций для лечения этих случаев ДГ/ТГЛ является режим DA-R-EPOCH (ритуксимаб с корректированной дозой, этопозид , преднизолон, онковин, циклофосфамид и гидроксидаунорубицин). SR-EPOCH достигает 2-летней выживаемости на уровне 40–67% по сравнению с выживаемостью ~25% для R-CHOP в этих случаях. [30] DA-R-EPOCH также рекомендуется пациентам с двойной экспрессирующей лимфомой [30], хотя некоторые эксперты рекомендуют рассматривать этот вариант больше как типичный DLCBL, NOS. [27] Терапией первой линии для пациентов с вариантами ABC, неопределенными или не-GBC был режим DA-R-EPOCH. У пациентов с этими вариантами (включая пациентов с лимфомой с двойной экспрессией) показатель излечения при лечении им составил ~ 40%. [30] Рандомизированное клиническое исследование , проведенное во Франции, показало, что режим химиотерапии R-ACVBP (ритуксимаб, адриамицин , циклофосфамид, виндезин , блеомицин и цитарабин с последующей последовательной консолидирующей терапией системным метотрексатом , ифосфамидом и этопозидом , а затем цитарабином) достиг значительно лучшие показатели ответа, чем R-CHOP, в случаях лимфомы варианта ABC/NGC. [27] При DLBCL, вариантах NOS, которые имеют тенденцию к распространению или поражению центральной нервной системы, рекомендуется добавлять метотрексат к схемам, не содержащим его, для использования в качестве профилактики для снижения частоты этого осложнения. [31]Роль аутологичной трансплантации стволовых клеток как дополнения к терапии первой линии при лечении DLBCL, БДУ, включая случаи с плохим прогнозом, неясна. [14]
Клиническое исследование I фазы показало , что добавление леналидомида к схеме R-CHOP дает примерно 80% полного ответа при GBC, а также при вариантах DLBCL без GBC и NOS. [14] В настоящее время проводятся два клинических исследования фазы III, чтобы подтвердить эти результаты и определить, превосходит ли схема R-CHOP + леналидомид схему R-CHOP при начальном лечении GBC и/или вариантов без GBC. [14]
Пациентов с DLBCL, NOS, у которых произошел рецидив или прогрессирование после терапии первой линии, лечили «схемами спасения», состоящими из высоких доз (также называемых высокоинтенсивными) кондиционирующими химиотерапевтическими препаратами с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток . Этот режим позволил достичь 3-летней выживаемости без прогрессирования на уровне 21–37%. [14] Рецидив после этого лечения имеет очень плохой прогноз со средним временем общей выживаемости ~ 10 месяцев. [31] Пациенты, у которых трансплантация аутологичных стволовых клеток оказалась неудачной или из-за проблем со здоровьем, не имеют права на трансплантацию аутологичных стволовых клеток, лечились низкодозными (т.е. низкоинтенсивными) режимами химиотерапии с последующей трансплантацией аллогенных стволовых клеток . Этот режим позволил добиться 3-летней выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости 41% и 52% соответственно. [33] В настоящее время проводятся дальнейшие исследования для определения лучших схем лечения для этих случаев. [14] [33] Пациенты, рефрактерные к терапии первой линии или у которых в течение 12 месяцев после получения спасительной терапии (включая трансплантацию костного мозга) по поводу рецидивирующего заболевания наблюдался рецидив, имели плохой прогноз со средней общей выживаемостью 3,3 и 6,3 месяца соответственно. [14] Прогноз этих пациентов, по-видимому, улучшается при использовании терапии CAR-T.
Адаптивная клеточная иммунотерапия химерным антигенным рецептором Т-клеток (т.е. CAR-T) стала недавним достижением в лечении рефрактерного и рецидивирующего DLBCL, NOS ( тисагенлеклейцел , аксикабтаген цилолеуцел , лизокабтаген маралеуцел ). Т-клетки химерного антигенного рецептора генетически сконструированы для экспрессии: 1) искусственного Т-клеточного рецептора , состоящего из распознающих антиген и прикрепленных шарнирных доменов, экспрессируемых на их поверхностных мембранах ; 2) поверхностный трансмембранный домен; 3) внутриклеточный домен, который, когда домен распознавания антигена связывает целевой антиген, активирует сигнальные пути, которые заставляют Т-клетку атаковать и убивать клетки, несущие распознанный антиген на своих поверхностных мембранах; и 4) в недавно разработанных стратегиях CAR-T второго поколения - ассоциированная внутриклеточная костимулирующая молекула (например, CD28 или 4-1BB ), которая усиливает активацию сигнальных путей, убивающих клетки. CAR-T-терапия, относящаяся к DLBCL, NOS, убивает неопластические B-клетки пациента путем выделения Т-клеток этого пациента ; генную инженерию этих клеток для экспрессии искусственного рецептора Т-клеток , предназначенного для связывания антигена , экспрессируемого на поверхности их неопластических В-клеток; и введение этих клеток обратно пациенту-донору. Целевым антигеном обычно является CD19 , белок поверхностной мембраны, экспрессируемый практически на всех В-клетках, включая неопластические клетки при DLBCL, NOS. [31] Однако конструкция CAR [34] , а также антигены, выбранные в качестве их мишеней [31], постоянно меняются с целью повышения эффективности этой терапевтической стратегии.
CAR-T-терапия при DLBCL, NOS использовалась у пациентов, которые невосприимчивы к схемам лечения первой линии и/или имеют прогрессирование, а также схемам лечения (включая трансплантацию аутологичных стволовых клеток). Пациентов сначала лечат кондиционирующей химиотерапией, обычно циклофосфамидом и флударабином , а затем вводят их собственные Т-клетки, которые были созданы для атаки клеток, несущих CD19 или, реже, клеток, несущих CD20 . Метаанализ 17 исследований, в которых использовался этот или очень похожие подходы к лечению DLBCL, NOS, показал , что лечение дало полный и частичный ответ в 61% и 43% соответственно. Хотя в этих исследованиях не было контрольных групп, и они были слишком недавними для значимой оценки продолжительности ремиссии, частота ремиссий была выше, чем ожидалось при использовании других подходов к лечению. Значительные и потенциально летальные терапевтические осложнения этой терапии включали развитие синдрома высвобождения цитокинов (21% случаев), нейротоксичности, т.е. синдрома CAR-T-клеточной энцефалопатии (9% случаев) [35] и гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. синдром активации макрофагов (т.е. форма гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза ). [36] В отдельных исследованиях в рамках данного метаанализа и за его пределами сообщалось о ремиссиях длительностью >2 лет, а также о синдроме высвобождения летальных цитокинов и реакциях нейротоксичности на эту терапию. [33] В результате этих исследований Комитет по передовой терапии и Комитет по лекарственным препаратам для использования человеком Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендуют выдать регистрационное удостоверение на тисагенлеклейцел (т.е. Т-клетки химерного антигенного рецептора, направленные против CD19) у взрослых пациентов с DLBCL, БДУ с рецидивом или рефрактерностью к двум или более линиям системной терапии. [37] Комитет по орфанным лекарственным средствам Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендует сохранить за тисагенлеклейцелом статус орфанного препарата . [37] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) также одобрило использование этого препарата при рецидивирующем или рефрактерном DLBCL подтипа крупноклеточной B-клеточной лимфомы у пациентов, у которых не было эффекта после двух или более линий системной терапии. [38] Моноклональные антитела , направленные против CD19, CD22, CD30 и PD-L1, были разработаны для использования в качестве иммунотерапевтических средств при других гематологических злокачественных новообразованиях и проходят или планируются испытания на предмет их полезности при DLBCL, NOS. [22]В августе 2020 года FDA одобрило гуманизированный Fc-модифицированный цитолитический CD19, нацеленный на моноклональное антитело тафазитамаб, в сочетании с леналидомидом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным DLBCL. [39] В апреле 2021 года FDA одобрило конъюгат лонкастуксимаба тезирин, направленный на CD19 антитело , для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным DLBCL после системной терапии. [40]
Глофитамаб (Колумви) представляет собой биспецифическое моноклональное антитело , одобренное для медицинского применения в Канаде в марте 2023 года. [41]
Экспрессия CD30 неопластическими клетками при DLBCL, NOS является благоприятным прогностическим индикатором; в этих случаях брентуксимаб ведотин может быть полезным дополнением к протоколам химиотерапии . Этот агент представляет собой антитело, нацеленное на CD30, которое доставляет токсин монометилауристатин Е к клеткам, экспрессирующим CD30, обладает терапевтической эффективностью против других лимфом, экспрессирующих CD30, и может оказаться полезным при лечении 10–15% случаев DLBCL, экспрессирующих NOS. этот белок. Неопластические клетки в варианте GBC DLBCL, NOS часто имеют мутации в генах EZH2, BCL2 и CREBBP и сверхактивные сигнальные пути PI3K/AKT/mTOR и JAK-STAT, тогда как неопластические клетки в варианте ABC часто имеют мутации в MYD88, CD79A. и гены CD79B ( полатузумаб ведотин ), а также сверхактивный рецептор B-клеток , toll-подобный рецептор и сигнальные пути NF-κB . [22] Эти различные генные мутации и нарушенная регуляция сигнальных путей также изучаются в качестве потенциальных терапевтических мишеней для индивидуального лечения случаев GBC и случаев ABC/не GBC. [14] CUDC-907 , ингибитор PI3K и деацетилаз гистонов , оценивается в двух отдельных клинических исследованиях [42] [43] для лечения рефрактерного и/или рецидивирующего DLBCL, БДУ, включая случаи с изменениями в гене MYC . [44] GSK525762 , ингибитор семейства белков BET , подавляет экспрессию гена MYC и проходит фазу I клинических испытаний [45] для лечения В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности с помощью MYC, BL2 и/или Перегруппировки BL6 (т.е. DH/THL). RO6870810, другой ингибитор BET, в сочетании с венетоклаксом , ингибитором белка Bcl-2, также находится в I фазе клинических испытаний [46] для лечения DH/THL. [44] Фармакологическое ингибирование BCL-2 эффективно при большинстве В-клеточных лимфом, но часто приводит к приобретенной резистентности из-за экспрессии других основных антиапоптотических белков семейства BCL-2, таких как BCL-XL и MCL-1 . [47] Комбинированная терапия с использованием ингибитора MCL-1 (S63845) или ингибитора BCL-XL (A-1331852) в дополнение к венетоклаксу может быть решением этой проблемы. [48]
Подтипы DLBCL были разделены на группы на основе их отличительной морфологии или иммунофенотипа , отличительных клинических проблем и отличительной вирусной этиологии. Прогнозы и лечение этих подтипов варьируются в зависимости от их тяжести. Большинство подтипов являются агрессивными заболеваниями и, следовательно, лечатся так же, как и DLBCL, NOS. Более подробную информацию об этих подтипах, включая способы их лечения, можно найти в соответствующих ссылках на основные статьи. [ нужна цитата ]
Крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами (THRLBCL), представляет собой DLBCL, при которой в печени, селезенке, костях развиваются опухоли, содержащие небольшое количество обычно крупных неопластических B-клеток , встроенных в фон реактивных Т-клеток и гистиоцитов. костный мозг и/или, реже, другие участки. У пациентов обычно заболевание развивается на поздних стадиях; их общая трехлетняя выживаемость в различных исследованиях колеблется от 46% до 72%. [12]
ALK+ крупноклеточная В-клеточная лимфома (ALK+ LBCL) представляет собой DLBCL, при которой неопластические лимфоциты, экспрессирующие белок рецептора тирозинкиназы ALK, инфильтрируют лимфатические узлы , а также экстранодальные участки, например, средостение , кости, костный мозг , носоглотку, язык, желудок, печень. , селезенка и кожа. Около 60% этих людей имеют позднюю стадию заболевания. ALK+ LBCL имеет общую 5-летнюю выживаемость ~34%. [12]
Плазмобластная лимфома (ПБЛ) представляет собой DLBCL, при которой неопластические иммунобластные или плазмобластные клетки, встроенные в фон других типов клеток, инфильтрируют ротовую/носовую полость или, гораздо реже, желудочно-кишечный тракт. [12] Около 70% людей с PBL инфицированы EBV [49] и/или (особенно те, у кого есть заболевания полости рта/носа) вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). [12] PBL — агрессивное заболевание со средней продолжительностью жизни около 15 месяцев. [12]
Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома (ИВКЛКЛ) представляет собой ДВКЛК, при которой неопластические В-клетки среднего и крупного размера инфильтрируют мелкие и средние кровеносные сосуды и синусоиды в печени, селезенке и/или костном мозге. IVLBCL может быть связан с гемофагическим синдромом (т.е. с избыточной секрецией цитокинов и системным воспалением). Пациенты с последним синдромом имеют очень короткую продолжительность жизни. [12] Плохой прогноз этого заболевания был значительно улучшен с помощью ритуксимаба или аналогичных иммунохимиотерапевтических препаратов, но в значительной части случаев, ответивших на лечение, возникает рецидив, часто с поражением центральной нервной системы. [50]
Крупноклеточная В-клеточная лимфома с перестройкой IRF4 (LBCL с перегруппировкой IRF4) представляет собой DLBCL, при которой тканевые инфильтраты, содержащие неопластические B-клетки среднего или большого размера, сильно экспрессируют хромосомную транслокацию с участием гена IRF4 на коротком плече хромосомы 6. Эти клетки образуют фолликулярные , фолликулярно-диффузные или полностью диффузные инфильтраты [12] в миндалинах Вальдейера или других областях головы и шеи. Заболевание, составляющее ~0,05% всех случаев DLBCL, встречается преимущественно у детей и молодых людей и обычно имеет хороший прогноз. [24] Случаи с фолликулярным паттерном тканевых инфильтратов часто имеют вялотекущее течение заболевания и отличный прогноз после иссечения и могут не нуждаться в химиотерапии. Напротив, случаи с чисто диффузной тканевой инфильтрацией часто требуют химиотерапии. [12]
Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМБЛ), также называемая первичной медиастинальной (тимической) В-клеточной лимфомой, представляет собой DLBCL, при которой неопластические инфильтраты В-клеток обычно локализуются в склеротических /фиброзных тканях тимуса и медиастинальных лимфатических узлах. Заболевание составляет 6–10% всех случаев DLBCL, проявляется на ранней стадии заболевания примерно в 80% случаев и имеет общую выживаемость в течение 5 лет 75–85%. [12]
Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома типа ног (PCDLBCL-LT) представляет собой DLBCL, при которой диффузные структуры иммунобластных и/или центробластных B-клеток инфильтрируют дерму и/или подкожную клетчатку преимущественно, но не исключительно, ног. Общая 5-летняя выживаемость при этом заболевании составляет 50–60%. [12]
Первичная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома центральной нервной системы (DLBCL-CNS, также называемая первичной лимфомой центральной нервной системы [PCNSL]) представляет собой DLBCL, при которой инфильтрируются диффузные структуры неопластических B-клеток с центробластными, иммунобластными или плохо дифференцированными признаками. головной, спинной мозг, лептоменинги или глаз. [24] Заболевание обычно проявляется как единичное поражение с преимущественным поражением супратенториальной области головного мозга, но может поражать глаз в 15–25% случаев, спинномозговую жидкость в 7–42% случаев и спинной мозг в 15–25% случаев. ~1% случаев. Заболевание имеет 5-летнюю общую выживаемость около 30%. [12]
Диффузная В-крупноклеточная лимфома, связанная с хроническим воспалением (DLBCL-CI), представляет собой лимфопролиферативное заболевание, связанное с вирусом Эпштейна-Барр, возникающее у лиц с длительным и постоянным анамнезом хронического воспаления. Очаги заболевания состоят из крупных, зрелых B-клеток, инфильтрирующих плевру легких и близлежащие ткани. Большинство случаев наблюдалось у пациентов, которым был назначен пневмоторакс (т. е. терапевтическое введение воздуха в грудную полость для коллапса и тем самым «отдыха» легкого) для лечения туберкулеза легких , который перешел в пиоторакс (т. е. гной в плевральной полости). ). Фибрин-ассоциированная крупноклеточная В-клеточная лимфома (FA-DLBCL), часто рассматриваемая как подтип DLBCL-CI, представляет собой инфильтрацию крупных неопластических B-клеток и прикрепление фибрина к протезу (например, сердечному клапану, ортопедическому устройству) или накапливаются в гидроцеле , псевдокисте , сердечной миксоме или хронической субдуральной гематоме . В-клетки в этих поражениях часто, но не всегда, инфицированы вирусом Эпштейна-Барра. [12] DLBCL-CI, возникающая в случаях эмпиемы плевры (иногда называемой пиоторакс-ассоциированной лимфомой , т.е. PAL), представляет собой агрессивную лимфому с пятилетней общей выживаемостью 20–35%; FA-DLBCL при вовлечении сердца (например, при миксоммах или протезных клапанах) или сосудистых структурах (например, при тромбированных сосудистых трансплантатах) может приводить к опасным для жизни сердечно-сосудистым осложнениям, особенно инсультам. Однако, помимо этих осложнений, DLBCL-CI обычно имеет весьма благоприятный исход. [24]
Лимфоматоидный гранулематоз (LYG) представляет собой DLBCL, при котором крупные атипичные B-клетки с иммунобластными или симптомами, подобными болезни Ходжкина , инфицированные вирусом Эпштейна-Барра, сосредотачиваются вокруг и разрушают микроциркуляторное русло . Лимфоматоидный гранулематоз почти всегда поражает легкие, но может одновременно поражать мозг, периферическую нервную систему, кожу, почки, печень, желудочно-кишечный тракт и/или верхние дыхательные пути; LYG чаще встречается у людей с синдромом Вискотта-Олдрича или ВИЧ , а также у лиц с иммуносупрессией из-за химиотерапии или трансплантации органов. [12] Прогноз заболевания сильно варьируется: пациенты с заболеванием низкой степени тяжести часто не требуют никакого лечения, кроме бдительного ожидания, в то время как пациенты с заболеванием высокой степени тяжести обычно требуют химиотерапии. [51]
Первичная выпотная лимфома (ПЭЛ) представляет собой DLBCL, при которой неопластические В-клетки, напоминающие иммунобласты, плазмобласты или клетки Рида-Штернберга, инфильтрируют плевральную , перикардиальную или перитонеальную мембраны, окружающие легкие, сердце и органы брюшной полости соответственно. Эта инфильтрация приводит к просачиванию жидкости в полости, окруженные этими оболочками, т. е. к плевральным выпотам , перикардиальным выпотам и абдоминальному асциту . В некоторых случаях ПЭЛ также поражаются желудочно-кишечный тракт и лимфатические узлы. Заболевание возникает главным образом у людей с ослабленным иммунитетом или положительным результатом теста на ВИЧ [12], а также у людей с латентной инфекцией герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши ; [13] ПЭЛ — агрессивное заболевание с общей выживаемостью в течение 1 года ~30%. [13]
Положительная по вирусу Эпштейна-Барра диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не уточненная иначе (EBV+ DLBCL, NOS) представляет собой В-клеточную лимфому, при которой неопластические В-клетки, инфицированные вирусом Эпштейна-Барр, вызывают заболевание, не подпадающее под определение вируса Эпштейна-Барр. другие подтипы DLBCL. При EBV+ DLBCL небольшие неопластические B-клетки, другие типы лимфоцитов, плазматические клетки, гистиоциты и эпителиоидные клетки, перемежающиеся с клетками, подобными Риду-Штернбергу [24] , инфильтрируют почти исключительно лимфатические узлы. [11] У пожилых пациентов с этим заболеванием медиана выживаемости составляет около 2 лет, в то время как у молодых пациентов наблюдаются длительные ремиссии, связанные с лечением, в> 80% случаев. [24]
HHV8-положительная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, БДУ (HHV8+DLBCL, NOS; также называемая HHV8-положительная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома [HHV8+DLBCL]) представляет собой DLBCL, при которой герпесвирус, инфицированный саркомой Капоши , имеет размер от среднего до большого размера. Неопластические В-клетки большого размера, напоминающие лимфоциты или иммунобласты, инфильтрируют лимфатические узлы (~80% случаев), а при диссеминации (20% случаев) - печень и селезенку. Эта инфильтрация обычно нарушает нормальную архитектуру пораженных тканей. DLBCL HHV8+ развивается у ВИЧ -инфицированных лиц в ~50% случаев, у лиц с мультицентрической болезнью Кастлемана, плазмоцитарным вариантом в редких случаях и у лиц с саркомой Капоши в редких случаях. DLBCL HHV8+ обычно протекает агрессивно и имеет плохой прогноз. [12]
Редкие случаи DLBCL связаны с присутствием бактерии Helicobacter pylori в неопластических B-клетках. [7] Хотя гистология ассоциированной с Helicobacter pylori диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы ( H. pylori + DLBCL) типична для DLBCL, заболевание иногда представляет собой прогрессирование лимфомы из мантийных клеток , часто ограничивается желудком и менее агрессивно. что в большинстве случаев DLBCL, и может реагировать на схему лечения, состоящую из антибиотиков и ингибиторов протонной помпы, направленных на уничтожение бактерии. [52] [23] Возможно, из-за этих особенностей заболевания H. pylori + DLBCL не была классифицирована Всемирной организацией здравоохранения в 2016 году как DLBCL. [23]
Недавние исследования показывают, что локализованную раннюю стадию H. pylori + DLBCL, ограниченную желудком, успешно лечат с помощью протоколов эрадикации H. pylori , состоящих из двух или более антибиотиков плюс ингибитор протонной помпы. [53] [52] [54] [23] Тем не менее, эти исследования также согласны с тем, что за пациентами, получающими один из этих режимов эрадикации H. pylori, необходимо тщательно наблюдать: тех, кто не реагирует на эти схемы или у них ухудшается состояние, следует перевести на режим химиотерапии (например, R-CHOP) и/или, при осложненном обширном заболевании, хирургическое вмешательство и/или местная лучевая терапия. [52] [23]
Слизисто-кожная язва, положительная к вирусу Эпштейна-Барр (EBVMCU), была впервые описана как лимфопролиферативное заболевание, при котором инфицированные вирусом Эпштейна-Барра В-клетки пролиферируют и вызывают изъязвления на слизистых оболочках и коже у людей с ослабленным иммунитетом . Его поражения состоят из вирус-положительных атипичных B-клеток различного размера, которые по общепринятым гистопатологическим критериям указывают на то, что поражения являются формой DLBCL. Поскольку эти поражения спонтанно регрессируют без противоракового лечения, ЭБВМК теперь считается псевдозлокачественным заболеванием. [55] У пожилых людей, у которых имеется заболевание, но нет других причин для иммуносупрессии, может наблюдаться рецидивирующее и ремиттирующее течение, при этом язвы ухудшаются, но затем спонтанно регрессируют. [56] В случаях с персистирующими и/или тяжелыми симптомами наблюдался отличный ответ на ритуксимаб . [57] У людей, у которых эти язвы развиваются в результате иммуносупрессивной терапии, обычно наблюдается ремиссия после снижения дозировки препаратов, используемых в иммуносупрессивном лечении. У большинства этих пациентов рецидивов не возникает. [56]