Домен пирина (PYD, также известный как PAAD/DAPIN) — это домен белка и подкласс мотива белка, известного как складка смерти , 4-й и самый последний обнаруженный член суперсемейства доменов смерти (DDF). Первоначально он был обнаружен в белке пирина, или маренострине, кодируемом MEFV . Мутация гена MEFV является причиной заболевания, известного как семейная средиземноморская лихорадка . [4] Домен кодируется в 23 белках человека и по крайней мере в 31 гене мыши. [5]
Белки, содержащие домен пирина, часто участвуют в процессах запрограммированной гибели клеток, включая пироптоз и апоптоз . [6] [7] Белки, обладающие доменом пирина, взаимодействуют с доменами пирина в других белках, образуя многобелковые комплексы, называемые инфламмасомами, и запуская последующие иммунные реакции. [5]
Пириновые домены представляют собой мотив из ~90 аминокислот, присутствующий только на N-конце белков. Ядро состоит из высококонсервативных гидрофобных остатков, окруженных пятью или шестью альфа-спиралями со связями α1→2. Гидрофобное ядро допускает самоолигомеризацию в точечные или пятнистые нитевидные образования. [5] Полярные остатки на поверхности домена допускают образование характерных гомотипических взаимодействий PYD-PYD. Кислотные остатки обычно располагаются в спиралях α2 и α3, тогда как основные остатки располагаются в спиралях α1 и α4. По сравнению с другими членами DDF они содержат отчетливо удлиненную петлю α2-α3. Эта петля, особенно α3, сильно варьируется среди PYD разных белков, что обеспечивает специфичность связывания с другими PYD того же типа. [5]
Белки, содержащие PYD, функционируют как цитозольные рецепторы распознавания образов (PRR), которые распознают молекулярные образцы, связанные с повреждением (DAMP), и молекулярные образцы, связанные с патогенами (PAMP). [5] Гомотипические взаимодействия между PYD в рецепторных и адаптерных белках запускают образование инфламмасомы ниже по течению. [4]
Во-первых, рецепторные белки (такие как NLR и ALR) активируются их предполагаемым лигандом DAMP или PAMP. Эти рецепторы претерпевают конформационные изменения, обнажая их PYD. [8] Как правило, адапторный белок (ASC), содержащий как PYD, так и домен рекрутирования каспазы (CARD), рекрутируется, образуя электростатическое взаимодействие PYD-PYD с доменом рецептора. Больше ASC-PYD спонтанно самоолигомеризуются и образуют многобелковый комплекс, называемый инфламмасомой . Прокаспаза -1 и каспаза-8 активируются через механизм индуцированной близости. Активность каспазы контролирует несколько нисходящих путей для запуска пироптоза и секреции провоспалительных цитокинов. [4] [8]
Типы белков, содержащих PYD, включают адаптер, связанный с апоптозом белок, подобный спеку, содержащий CARD (ASC), регуляторные белки, такие как пирин или пирин-только белки (POP), рецепторы, такие как NOD-подобные рецепторы, содержащие домен пирина (NRLP) и AIM2-подобные рецепторы (ALR). [5] [8]
ASC является адаптерным белком и является частью апоптоза, набора и активации прокаспазы 1, а также активации фактора транскрипции NF-κB. ASC содержит только два домена: PYD на N-конце и CARD на C-конце. Взаимодействия PYD между ASC приводят к олигомеризации, образующей точки или «пятнышки», которые становятся видимыми под микроскопом. [7] [9] CARD привлекает прокаспазу-1, которая подвергается индуцированному близостью ауторасщеплению, чтобы сформировать активную каспазу-1 , которая, в свою очередь, запускает созревание IL-1β и IL-18 . [10]
Рецепторы типа NOD существуют в неактивной форме до тех пор, пока их лиганд не вызовет конформационное изменение. Некоторые NLR, такие как NLRP1 и NLRP2, имеют простой механизм, с помощью которого рецептор связывается с PAMP, запуская его активацию, олигомеризацию и набор ASC PYD-PYD. [7] [8] Напротив, NLRP3 (также известный как криопирин) является наиболее хорошо изученным NLR с доменом пирина и имеет несколько разнообразных агонистов. Предлагаемые методы его активации более тонки с промежуточными эффекторами вместо прямого взаимодействия лиганда с рецептором. Отток АТФ из-за повреждения тканей, приводящий к увеличению Ca 2+ , митохондриальная продукция активных форм кислорода из-за клеточного стресса и разрыв лизосомы, высвобождающий избыток H +, были предложены для ингибирования различных кофакторов, которые обычно инактивируют NLRP3. [8]
Отсутствующие в меланоме 2-подобные (AIM2-подобные) рецепторы выполняют функцию распознавания чужеродной двухцепочечной ДНК. Два ALR с доменами пирина, AIM2 и IFI16 , собирают инфламмасомы; AIM2 в цитозоле, а IFI16 перемещается между ядром и цитозолем, функционируя как ядерный сенсор патогена. [11] В отличие от NLRP, которые выполняют функцию цитозольного распознавания PAMP и DAMP, ALR в основном действуют внутри ядра, олигомеризуясь вдоль ДНК-лестницы. [8]
Пирин-только белки отличаются от других PYD-содержащих белков, которые содержат PYD с одним или несколькими другими доменами. Различные POP имеют электростатическое и структурное сходство с конкретным PYD, который они регулируют. [5] Большинство из них кодируются около тех же генов, что и пирин-содержащие белки, которые они ингибируют; постулируется, что POP1 и POP2 возникли путем дублирования экзонов. [7] Поскольку большинство инфламмасом образуются путем агрегации из-за взаимодействий PYD-PYD, POP вместо этого связываются с PYD, предотвращая полимеризацию и, следовательно, регулируя и/или разрешая воспалительную реакцию. [5]
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )