stringtranslate.com

NOD-подобный рецептор

Структура и организация доменов NOD2 , человеческого NOD-подобного рецептора

Рецепторы , подобные домену олигомеризации нуклеотидов , или рецепторы, подобные NOD ( NLR ) (также известные как рецепторы повторов, богатые лейцином, связывающие нуклеотиды), [1] являются внутриклеточными сенсорами молекулярных паттернов, ассоциированных с патогенами (PAMP), которые проникают в клетку через фагоцитоз или поры, и молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMP) , которые связаны со стрессом клетки. Они являются типами рецепторов распознавания образов (PRR) , [2] и играют ключевую роль в регуляции врожденного иммунного ответа . NLR могут сотрудничать с толл-подобными рецепторами (TLR) и регулировать воспалительный и апоптотический ответ.

NLR в первую очередь распознают грамположительные бактерии , тогда как TLR в первую очередь распознают грамотрицательные бактерии . Они обнаружены в лимфоцитах , макрофагах , дендритных клетках , а также в неиммунных клетках, например, в эпителии . [3] NLR в высокой степени консервативны в ходе эволюции. Их гомологи были обнаружены у многих различных видов животных ( APAF1 ) [4] [5] , а также в царстве растений ( белок устойчивости к болезням R ). [5]

Структура

NLR содержат 3 домена – центральный домен NACHT (NOD или NBD – нуклеотид-связывающий домен), который является общим для всех NLR, большинство NLR также имеют C-концевой лейцин-богатый повтор (LRR) и вариабельный домен взаимодействия N-конца. Домен NACHT опосредует АТФ-зависимую самоолигомеризацию, а LRR ощущает присутствие лиганда. N-концевой домен отвечает за гомотипическое белок-белковое взаимодействие и может состоять из домена рекрутирования каспазы (CARD), пиринового домена (PYD), кислотного трансактивирующего домена или повторов ингибитора бакуловируса (BIR). [3] [6]

Номенклатура и система

Для описания семейства NLR использовались такие названия, как CATERPILLER, NOD, NALP, PAN, NACHT, PYPAF. Номенклатура была унифицирована Комитетом по номенклатуре генов HUGO в 2008 году. Семейство было охарактеризовано как NLR, чтобы предоставить описание особенностей семейства – NLR означает нуклеотид-связывающий домен и лейцин-богатый повтор, содержащий семейство генов. [7]

Эта система делит NLR на 4 подсемейства в зависимости от типа N-концевого домена:

Существует также дополнительное подсемейство NLRX, которое не имеет значительной гомологии ни с одним N-концевым доменом. Членом этого подсемейства является NLRX1 . [8]

С другой стороны, НЛР можно разделить на 3 подсемейства с учетом их филогенетических связей:

Подсемейство NOD

Подсемейство NOD состоит из NOD1, NOD2, NOD3, NOD4 с доменом CARD, CIITA, содержащего домен кислотного трансактиватора, и NOD5 без какого-либо N-концевого домена. [9] [10]

Сигнализация

Хорошо описанные рецепторы — это NOD1 и NOD2. Распознавание их лигандов рекрутирует олигомеризацию домена NACHT и взаимодействие CARD-CARD с содержащей CARD серин-треониновой киназой RIP2 , что приводит к активации RIP2. [11] RIP2 опосредует рекрутирование киназы TAK1, которая фосфорилирует и активирует киназу IκB . Активация киназы IκB приводит к фосфорилированию ингибитора IκB, который высвобождает NF-κB и его ядерную транслокацию. Затем NF-κB активирует экспрессию воспалительных цитокинов . [12] Мутации в NOD2 связаны с болезнью Крона [13] или синдромом Блау . [14]

Лиганды

NOD1 и NOD2 распознают пептидогликановые мотивы из бактериальной клетки, которые состоят из N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты . Эти сахарные цепи сшиты пептидными цепями, которые могут быть обнаружены NOD. NOD1 распознает молекулу, называемую мезо-диаминопимелиновой кислотой (мезо-ДАП), в основном встречающуюся в грамотрицательных бактериях (например, Helicobacter pylori , Pseudomonas aeruginosa ). Белки NOD2 могут распознавать внутриклеточный мурамилдипептид (МДП), типичный для таких бактерий, как Streptococcus pneumoniae или Mycobacterium tuberculosis . [3] [10]

Подсемейства NLRP и IPAF

Подсемейство NLRPs содержит NLRP1-NLRP14, которые характеризуются наличием домена PYD. Подсемейство IPAF имеет двух членов – IPAF с доменом CARD и NAIP с доменом BIR. [9] [10]

Сигнализация

Подсемейства NLRP и IPAF участвуют в формировании инфламмасомы . Наиболее охарактеризованной инфламмасомой является NLRP3 , активация через PAMP или DAMP приводит к олигомеризации. [9] Пириновый домен NLR связывается с адаптерным белком ASC (PYCARD) через взаимодействие PYD-PYD. ASC содержит домены PYD и CARD и связывает NLR с неактивной формой каспазы 1 через домен CARD. [15] Все эти белок-белковые взаимодействия образуют комплекс, называемый инфламмасомой. Агрегация прокаспазы-1 вызывает ауторасщепление и образование активного фермента. Каспаза-1 важна для протеолитической обработки провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18 . [9] [10] Мутации NLRP3 ответственны за аутовоспалительное заболевание — семейный холодовой аутовоспалительный синдром или синдром Макла-Уэллса . [16] [17]

Лиганды

Существует три хорошо охарактеризованных инфламмасомы – NLRP1, NLRP3 и IPAF. Образование инфламмасомы NLRP3 может быть активировано PAMP , такими как микробные токсины (например, альфа-токсин Staphylococcus aureus ) или целые патогены, например, Candida albicans , Saccharomyces cerevisiae , вирус Сендай , грипп . NLRP3 также распознает DAMP , которые указывают на стресс в клетке. Опасной молекулой может быть внеклеточный АТФ, внеклеточная глюкоза, кристаллы моноурата натрия (MSU) , дигидрат пирофосфата кальция (CPPD), квасцы , холестерин или раздражители окружающей среды – кремний , асбест , УФ- излучение и раздражители кожи. Присутствие этих молекул вызывает выработку ROS и отток K+. NLRP1 распознает летальный токсин из Bacillus anthracis и мурамилдипептид . IPAF распознает флагеллин из Salmonella typhimurium , Pseudomonas aeruginosa , Listeria monocytogenes . [3] [9] [10]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Mahla, Ranjeet (2013). «Подслащенные PAMP: роль сахарных комплексов PAMP во врожденном иммунитете и биологии вакцин». Front Immunol . 4 : 248. doi : 10.3389/fimmu.2013.00248 . PMC  3759294. PMID  24032031.
  2. ^ Mahla RS, Reddy MC, Prasad DV, Kumar H (сентябрь 2013 г.). «Подслащенные PAMP: роль сахарных комплексов PAMP во врожденном иммунитете и биологии вакцин». Frontiers in Immunology . 4 : 248. doi : 10.3389/fimmu.2013.00248 . PMC 3759294. PMID  24032031 . 
  3. ^ abcd Franchi L, Warner N, Viani K, Nuñez G (2009). "Функция Nod-подобных рецепторов в микробном распознавании и защите хозяина". Immunol Rev. 227 ( 1): 106–28. doi : 10.1111 /j.1600-065X.2008.00734.x. PMC 2679989. PMID  19120480. 
  4. ^ Ogura Y, Inohara N, Benito A, Chen FF, Yamaoka S, Nunez G (2001). "Nod2, член семейства Nod1/Apaf-1, который ограничен моноцитами и активирует NF-kappaB". J Biol Chem . 276 (7): 4812–8. doi : 10.1074/jbc.M008072200 . PMID  11087742.
  5. ^ ab Inohara N, Ogura Y, Chen FF, Muto A, Nuñez G (2001). «Human Nod1 confers responsiveness tobacterial lipopolisharides». J Biol Chem . 276 (4): 2551–4. doi : 10.1074/jbc.M009728200 . PMID  11058605.
  6. ^ Shaw MH, Reimer T, Kim YG, Nuñez G (2008). «NOD-подобные рецепторы (NLR): настоящие внутриклеточные микробные сенсоры». Curr Opin Immunol . 20 (4): 377–82. doi :10.1016/j.coi.2008.06.001. PMC 2572576. PMID  18585455 . 
  7. ^ ab Ting JP, Lovering RC, Alnemri ES, Bertin J, Boss JM, Davis BK и др. (2008). «Семейство генов NLR: стандартная номенклатура». Immunity . 28 (3): 285–7. doi :10.1016/j.immuni.2008.02.005. PMC 2630772 . PMID  18341998. 
  8. ^ Tattoli I, Carneiro LA, Jéhanno M, Magalhaes JG, Shu Y, Philpott DJ и др. (2008). «NLRX1 — это митохондриальный NOD-подобный рецептор, который усиливает пути NF-kappaB и JNK, вызывая продукцию активных форм кислорода». EMBO Rep . 9 (3): 293–300. doi :10.1038/sj.embor.7401161. PMC 2267388. PMID  18219313 . 
  9. ^ abcdef Schroder K, Tschopp J (2010). «Инфламмасомы». Cell . 140 (6): 821–32. doi : 10.1016/j.cell.2010.01.040 . PMID  20303873.
  10. ^ abcde Chen G, Shaw MH, Kim YG, Nuñez G (2009). «NOD-подобные рецепторы: роль во врожденном иммунитете и воспалительных заболеваниях». Annu Rev Pathol . 4 : 365–98. doi :10.1146/annurev.pathol.4.110807.092239. PMID  18928408.
  11. ^ Park JH, Kim YG, McDonald C, Kanneganti TD, Hasegawa M, Body-Malapel M и др. (2007). «RICK/RIP2 опосредует врожденные иммунные ответы, индуцированные через Nod1 и Nod2, но не TLR». J Immunol . 178 (4): 2380–6. doi : 10.4049/jimmunol.178.4.2380 . PMID  17277144.
  12. ^ Хасегава М., Фудзимото Ю., Лукас ПК, Накано Х., Фукасе К., Нуньес Г. и др. (2008). «Критическая роль полиубиквитинирования RICK/RIP2 в Nod-индуцированной активации NF-kappaB». ЭМБО Дж . 27 (2): 373–83. дои : 10.1038/sj.emboj.7601962. ПМЦ 2234345 . ПМИД  18079694. 
  13. ^ Канто Э, Рикарт Э, Бускетс Д, Монфорт Д, Гарсиа-Планелла Э, Гонсалес Д и др. (2007). «Влияние полиморфизма домена олигомеризации нуклеотидов 1 (NOD1) и мутантных аллелей NOD2 на фенотип болезни Крона». Мир Дж Гастроэнтерол . 13 (41): 5446–53. дои : 10.3748/wjg.v13.i41.5446 . ПМК 4171278 . ПМИД  17907287. 
  14. ^ Окафудзи И, Нишикомори Р, Каназава Н, Камбе Н, Фудзисава А, Ямазаки С и др. (2009). «Роль генотипа NOD2 в клиническом фенотипе синдрома Блау и саркоидоза с ранним началом». Arthritis Rheum . 60 (1): 242–50. doi :10.1002/art.24134. hdl : 2433/124253 . PMID  19116920.
  15. ^ Шринивасула SM, Пойет JL, Размара M, Датта P, Чжан Z, Альнемри ES (2002). «Белок PYRIN-CARD ASC является активирующим адаптером для каспазы-1». J Biol Chem . 277 (24): 21119–22. doi : 10.1074/jbc.C200179200 . PMID  11967258.
  16. ^ Хоффман ХМ, Мюллер ДжЛ, Бройд ДХ, Вандерер АА, Колоднер РД (2001). «Мутация нового гена, кодирующего предполагаемый пирин-подобный белок, вызывает семейный холодовой аутовоспалительный синдром и синдром Макла-Уэллса». Nat Genet . 29 (3): 301–5. doi :10.1038/ng756. PMC 4322000 . PMID  11687797. 
  17. ^ Кубота Т., Коике Р. (2007). «[Биологические и клинические аспекты синдрома Макла-Уэллса]». Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi . 30 (2): 114–22. doi : 10.2177/jsci.30.114 . PMID  17473514.

Внешние ссылки