stringtranslate.com

Желчная кислота

Желчные кислоты — это стероидные кислоты, которые в основном содержатся в желчи млекопитающих и других позвоночных . Разнообразные желчные кислоты синтезируются в печени . [1] Желчные кислоты конъюгируются с остатками таурина или глицина, образуя анионы, называемые желчными солями . [2] [ 3 ] [4]

Первичные желчные кислоты синтезируются печенью. Вторичные желчные кислоты образуются в результате жизнедеятельности бактерий в толстой кишке . У людей таурохолевая кислота и гликохолевая кислота (производные холевой кислоты ), а также таурохенодезоксихолевая кислота и гликохенодезоксихолевая кислота (производные хенодезоксихолевой кислоты ) являются основными желчными солями. Они примерно равны по концентрации. [5] Также обнаружены соли их 7-альфа-дегидроксилированных производных, дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты , причем производные холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислот составляют более 90% желчных кислот желчи человека. [5]

Желчные кислоты составляют около 80% органических соединений в желчи (другие - фосфолипиды и холестерин ). [5] Повышенная секреция желчных кислот приводит к увеличению потока желчи. Желчные кислоты облегчают переваривание пищевых жиров и масел . Они служат в качестве мицеллообразующих поверхностно-активных веществ , которые инкапсулируют питательные вещества, облегчая их всасывание. [6] Эти мицеллы суспендируются в химусе перед дальнейшей обработкой . Желчные кислоты также оказывают гормональное действие по всему организму, в частности, через фарнезоидный X-рецептор и GPBAR1 (также известный как TGR5). [7]

Синтез желчных кислот — единственный способ, с помощью которого люди и другие млекопитающие могут выводить избыток холестерина, поскольку исходным соединением всех желчных кислот является холестерин. [ необходима цитата ]

Структура холевой кислоты, показывающая связь с другими желчными кислотами

Производство

Первичные желчные кислоты

Синтез желчных кислот происходит в клетках печени , которые синтезируют первичные желчные кислоты ( холевую кислоту и хенодезоксихолевую кислоту у людей) посредством цитохрома P450 -опосредованного окисления холестерина в многоступенчатом процессе. Примерно 600 мг желчных солей синтезируются ежедневно для замены желчных кислот, потерянных с калом, хотя, как описано ниже, гораздо большее количество секретируется, реабсорбируется в кишечнике и перерабатывается.

Скорость -лимитирующим этапом синтеза является добавление гидроксильной группы в 7-ю позицию стероидного ядра ферментом холестерин 7 альфа-гидроксилазой . Этот фермент подавляется холевой кислотой, активируется холестерином и ингибируется действием подвздошного гормона FGF15 /19 . [2] [3]

Перед тем как секретировать любую из желчных кислот (первичную или вторичную, см. ниже), клетки печени конъюгируют их либо с глицином , либо с таурином , образуя в общей сложности 8 возможных конъюгированных желчных кислот . Эти конъюгированные желчные кислоты часто называют желчными солями . pKa неконъюгированных желчных кислот составляет от 5 до 6,5, [4] а pH двенадцатиперстной кишки колеблется от 3 до 5, поэтому, когда неконъюгированные желчные кислоты находятся в двенадцатиперстной кишке, они почти всегда протонированы (форма HA), что делает их относительно нерастворимыми в воде. Конъюгация желчных кислот с аминокислотами снижает pKa конъюгата желчной кислоты/аминокислоты до значений от 1 до 4. Таким образом, конъюгированные желчные кислоты почти всегда находятся в депротонированной (A-) форме в двенадцатиперстной кишке, что делает их гораздо более водорастворимыми и гораздо более способными выполнять свою физиологическую функцию эмульгирования жиров. [8] [9]

Вторичные желчные кислоты

После секреции в просвет кишечника желчные соли модифицируются кишечными бактериями. Они частично дегидроксилируются. Их глициновые и тауриновые группы удаляются, чтобы дать вторичные желчные кислоты , дезоксихолевую кислоту и литохолевую кислоту . Холевая кислота преобразуется в дезоксихолевую кислоту, а хенодезоксихолевая кислота в литохолевую кислоту. Все четыре из этих желчных кислот перерабатываются в процессе, известном как энтерогепатическая циркуляция . [2] [3]

Функции

Переваривание липидов

Как молекулы с гидрофобными и гидрофильными областями, конъюгированные желчные соли находятся на границе раздела липидов и воды и, выше правильной концентрации, образуют мицеллы . [9] Дополнительная растворимость конъюгированных желчных солей способствует их функционированию, предотвращая пассивную реабсорбцию в тонком кишечнике. В результате концентрация желчных кислот/солей в тонком кишечнике достаточно высока для образования мицелл и растворения липидов. «Критическая мицеллярная концентрация» относится как к внутреннему свойству самой желчной кислоты, так и к количеству желчной кислоты, необходимому для функционирования в спонтанном и динамическом образовании мицелл. [9] Мицеллы, содержащие желчные кислоты, помогают липазам переваривать липиды и приближать их к мембране щеточной каймы кишечника , что приводит к всасыванию жира. [6]

Синтез желчных кислот является основным путем метаболизма холестерина у большинства видов, кроме людей. Организм вырабатывает около 800 мг холестерина в день, и около половины этого количества используется для синтеза желчных кислот, производя 400–600 мг ежедневно. Взрослые люди выделяют от 12 до 18 г желчных кислот в кишечник каждый день, в основном после еды. Размер пула желчных кислот составляет от 4 до 6 г, что означает, что желчные кислоты рециркулируются несколько раз в день. Около 95% желчных кислот реабсорбируются путем активного транспорта в подвздошной кишке и рециркулируются обратно в печень для дальнейшей секреции в желчевыводящую систему и желчный пузырь . Эта энтерогепатическая циркуляция желчных кислот обеспечивает низкую скорость синтеза, всего около 0,3 г/день, но при этом большие количества секретируются в кишечник. [5]

Желчные кислоты выполняют и другие функции, в том числе выводят холестерин из организма, стимулируют поток желчи для выведения определенных катаболитов (включая билирубин ), эмульгируют жирорастворимые витамины для обеспечения их всасывания, а также способствуют моторике и уменьшению количества бактерий, находящихся в тонком кишечнике и желчных путях. [5]

Клеточная сигнализация

Желчные кислоты оказывают метаболическое действие в организме, напоминающее действие гормонов , действуя через два специфических рецептора: фарнезоидный X-рецептор и связанный с G-белком рецептор желчных кислот/TGR5 . [7] [10] Они связываются менее специфично с некоторыми другими рецепторами и, как сообщается, регулируют активность определенных ферментов [11] и ионных каналов [12] , а также синтез различных веществ, включая эндогенные этаноламиды жирных кислот . [13] [14]

Структура и синтез

Соли желчных кислот представляют собой большое семейство молекул, состоящих из стероидной структуры с четырьмя кольцами, боковой цепи из пяти или восьми атомов углерода, заканчивающейся карбоновой кислотой, и нескольких гидроксильных групп, количество и ориентация которых различаются в зависимости от конкретных солей желчных кислот. [1] Четыре кольца обозначены буквами A, B, C и D, от самого дальнего к самому близкому к боковой цепи с карбоксильной группой. Кольцо D на один углерод меньше, чем три других. Структура обычно изображается с буквой A слева и D справа. Гидроксильные группы могут находиться в одной из двух конфигураций: либо вверх (или наружу), называемой бета (β; часто условно изображается как сплошная линия), либо вниз, называемой альфа (α; отображается как пунктирная линия). Все желчные кислоты имеют 3-гидроксильную группу, полученную из исходной молекулы, холестерина, в которой 3-гидроксил является бета. [1]

Рекомендованная ИЮПАК кольцевая маркировка (слева) и нумерация атомов (справа) стероидного скелета. Четыре кольца AD образуют стерановое ядро.

Начальным этапом классического пути синтеза желчных кислот в печени является ферментативное присоединение 7α-гидроксильной группы холестерином 7α-гидроксилазой (CYP7A1), образуя 7α-гидроксихолестерин . Затем он метаболизируется до 7α-гидрокси-4-холестен-3-она . Синтез желчных кислот состоит из нескольких этапов, требующих всего 14 ферментов. [3] Они приводят к изменению соединения между первыми двумя стероидными кольцами (A и B), что делает молекулу изогнутой; в этом процессе 3-гидроксил преобразуется в α-ориентацию. Простейшая 24-углеродная желчная кислота имеет две гидроксильные группы в положениях 3α и 7α. Это 3α,7α-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота или, как более известно, хенодезоксихолевая кислота . Эта желчная кислота была впервые выделена из домашнего гуся , от которого и произошла часть названия «cheno» (греч. χήν = гусь). 5β в названии обозначает ориентацию соединения между кольцами A и B стероидного ядра (в данном случае они изогнуты). Термин «холан» обозначает особую стероидную структуру из 24 атомов углерода, а «24-овая кислота» указывает на то, что карбоновая кислота находится в положении 24, в конце боковой цепи. Хенодезоксихолевая кислота производится многими видами и является прототипической функциональной желчной кислотой. [2] [3]

Альтернативный (кислотный) путь синтеза желчных кислот инициируется митохондриальной стерол 27-гидроксилазой ( CYP27A1 ), экспрессируемой в печени, а также в макрофагах и других тканях. CYP27A1 вносит значительный вклад в общий синтез желчных кислот, катализируя окисление боковой цепи стерола, после чего расщепление трехуглеродной единицы в пероксисомах приводит к образованию желчной кислоты C24. Второстепенные пути, инициируемые 25-гидроксилазой в печени и 24-гидроксилазой в мозге, также могут способствовать синтезу желчных кислот. 7α-гидроксилаза ( CYP7B1 ) генерирует оксистеролы , которые могут далее преобразовываться в печени в CDCA. [2] [3]

Холевая кислота , 3α,7α,12α-тригидрокси-5β-холан-24-овая кислота, самая распространенная желчная кислота у людей и многих других видов, была открыта до хенодезоксихолевой кислоты. Это тригидрокси-желчная кислота с 3 гидроксильными группами (3α, 7α и 12α). При ее синтезе в печени 12α-гидроксилирование осуществляется дополнительным действием CYP8B1 . Как это уже было описано, открытие хенодезоксихолевой кислоты (с 2 гидроксильными группами) сделало эту новую желчную кислоту «дезоксихолевой кислотой», поскольку она имела на одну гидроксильную группу меньше, чем холевая кислота. [2] [3]

Дезоксихолевая кислота образуется из холевой кислоты путем 7-дегидроксилирования, что приводит к образованию 2 гидроксильных групп (3α и 12α). Этот процесс с хенодезоксихолевой кислотой приводит к образованию желчной кислоты с только 3α гидроксильной группой, называемой литохолевой кислотой (litho = камень), впервые обнаруженной в желчном камне теленка. Она плохо растворяется в воде и довольно токсична для клеток. [2] [3]

Различные семейства позвоночных эволюционировали, чтобы использовать модификации большинства позиций в стероидном ядре и боковой цепи структуры желчной кислоты. Чтобы избежать проблем, связанных с производством литохолевой кислоты, большинство видов добавляют третью гидроксильную группу к хенодезоксихолевой кислоте. Последующее удаление 7α гидроксильной группы кишечными бактериями затем приведет к менее токсичной, но все еще функциональной дигидроксижелчной кислоте. В ходе эволюции позвоночных был выбран ряд позиций для размещения третьей гидроксильной группы. Первоначально предпочтение отдавалось позиции 16α, в частности, у птиц. Позже эта позиция была заменена у большого количества видов, выбравших позицию 12α. Приматы (включая людей) используют 12α для своей третьей гидроксильной группы, производя холевую кислоту. У мышей и других грызунов 6β гидроксилирование образует мурихоловые кислоты (α или β в зависимости от позиции 7 гидроксила). У свиней наблюдается 6α-гидроксилирование в гиохолевой кислоте (3α,6α,7α-тригидрокси-5β-холановая кислота), а у других видов гидроксильная группа находится в положении 23 боковой цепи.

Было описано много других желчных кислот, часто в небольших количествах, в результате бактериальных ферментативных или других модификаций. «Изо-» эпимеры имеют 3-гидроксильную группу в β-положении. «Алло-» эпимеры имеют 5α-конфигурацию, которая изменяет относительное положение колец A и B. [1]

Урсодезоксихолевая кислота была впервые выделена из медвежьей желчи , которая использовалась в медицине на протяжении столетий. Ее структура напоминает хенодезоксихолевую кислоту, но с 7-гидроксильной группой в β-положении. [1]

Обетихолевая кислота , 6α-этилхенодезоксихолевая кислота, представляет собой полусинтетическую желчную кислоту с большей активностью в качестве агониста FXR, которая была разработана как фармацевтическое средство при некоторых заболеваниях печени. [15]

Гормональные действия

Желчные кислоты также действуют как стероидные гормоны, секретируются печенью, всасываются из кишечника и оказывают различные прямые метаболические действия в организме через ядерный рецептор фарнезоид X рецептор (FXR), также известный по названию гена NR1H4 . [16] [17] [18] Другим рецептором желчных кислот является рецептор клеточной мембраны, известный как связанный с G-белком желчный кислотный рецептор 1 или TGR5 . Многие из их функций как сигнальных молекул в печени и кишечнике связаны с активацией FXR, тогда как TGR5 может участвовать в метаболических, эндокринных и неврологических функциях. [7] [19]

Регуляция синтеза

Как поверхностно-активные вещества или детергенты , желчные кислоты потенциально токсичны для клеток, и поэтому их концентрации строго регулируются. Активация FXR в печени подавляет синтез желчных кислот и является одним из механизмов контроля обратной связи, когда уровни желчных кислот слишком высоки. Во-вторых, активация FXR желчными кислотами во время абсорбции в кишечнике увеличивает транскрипцию и синтез FGF19 , который затем подавляет синтез желчных кислот в печени. [20]

Метаболические функции

Появившиеся данные связывают активацию FXR с изменениями в метаболизме триглицеридов , метаболизме глюкозы и росте печени. [7] [21] [19]

Другие взаимодействия

Желчные кислоты связываются с некоторыми другими белками в дополнение к их гормональным рецепторам (FXR и TGR5) и их транспортерам. Среди этих белковых мишеней фермент N-ацилфосфатидилэтаноламин-специфическая фосфолипаза D (NAPE-PLD) генерирует биоактивные липидные амиды (например, эндогенный каннабиноид анандамид ), которые играют важную роль в нескольких физиологических путях, включая стрессовые и болевые реакции, аппетит и продолжительность жизни. NAPE-PLD организует прямую перекрестную связь между сигналами липидных амидов и физиологией желчных кислот. [13] [14]

Клиническое значение

Гиперлипидемия

Поскольку желчные кислоты производятся из эндогенного холестерина, нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот приведет к снижению уровня холестерина. Секвестранты желчных кислот связывают желчные кислоты в кишечнике, предотвращая реабсорбцию. При этом больше эндогенного холестерина направляется на производство желчных кислот, тем самым снижая уровень холестерина. Секвестрированные желчные кислоты затем выводятся с калом. [22]

Холестаз

Тесты на желчные кислоты полезны как в человеческой, так и в ветеринарной медицине, поскольку они помогают в диагностике ряда состояний, включая типы холестаза, такие как внутрипеченочный холестаз беременности , портосистемный шунт и микрососудистая дисплазия печени у собак. [23] Структурные или функциональные аномалии желчевыводящей системы приводят к повышению уровня билирубина ( желтуха ) и желчных кислот в крови. Желчные кислоты связаны с зудом ( пруритус ), который часто встречается при холестатических состояниях, таких как первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит или внутрипеченочный холестаз беременности . [24] Лечение урсодезоксихолевой кислотой использовалось в течение многих лет при этих холестатических расстройствах. [25] [26]

Камни в желчном пузыре

Связь желчных кислот с насыщением холестерина в желчи и осаждением холестерина для образования желчных камней была тщательно изучена. Желчные камни могут быть результатом повышенного насыщения холестерином или билирубином или застоя желчи. Более низкие концентрации желчных кислот или фосфолипидов в желчи снижают растворимость холестерина и приводят к образованию микрокристаллов. Пероральная терапия хенодезоксихолевой кислотой и/или урсодезоксихолевой кислотой использовалась для растворения холестериновых желчных камней. [27] [28] [29] Камни могут рецидивировать, когда лечение прекращается. Терапия желчными кислотами может быть полезной для предотвращения образования камней в определенных обстоятельствах, например, после бариатрической операции . [30]

Диарея желчной кислоты

Избыточные концентрации желчных кислот в толстой кишке являются причиной хронической диареи . Это обычно обнаруживается, когда подвздошная кишка ненормальна или была удалена хирургическим путем, как при болезни Крона , или вызывает состояние, напоминающее синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д). Это состояние диареи желчных кислот/ мальабсорбции желчных кислот можно диагностировать с помощью теста SeHCAT и лечить секвестрантами желчных кислот . [31]

Желчные кислоты и рак толстой кишки

Желчные кислоты могут иметь некоторое значение в развитии колоректального рака . [32] Дезоксихолевая кислота (ДХК) увеличивается в содержимом толстой кишки людей в ответ на диету с высоким содержанием жиров. [33] В популяциях с высокой заболеваемостью колоректальным раком фекальные концентрации желчных кислот выше, [34] [35] и эта связь предполагает, что повышенное воздействие желчных кислот на толстую кишку может играть роль в развитии рака. В одном конкретном сравнении фекальные концентрации ДХК у коренных африканцев в Южной Африке (которые питаются диетой с низким содержанием жиров) по сравнению с афроамериканцами (которые питаются диетой с высоким содержанием жиров) составляли 7,30 против 37,51 нмоль/г сырого веса стула. [36] У коренных африканцев в Южной Африке низкий уровень заболеваемости раком толстой кишки, менее 1:100 000, [37] по сравнению с высоким уровнем заболеваемости среди мужчин-афроамериканцев, равным 72:100 000. [38]

Экспериментальные исследования также предполагают механизмы желчных кислот при раке толстой кишки. Воздействие высоких концентраций DCA на клетки толстой кишки увеличивает образование активных форм кислорода , вызывая окислительный стресс, а также увеличивает повреждение ДНК. [39] У мышей, которых кормили диетой с добавлением DCA, имитирующей уровни DCA толстой кишки у людей на диете с высоким содержанием жиров, развилась неоплазия толстой кишки , включая аденомы и аденокарциномы ( рак ), в отличие от мышей, которых кормили контрольной диетой, производящей одну десятую уровня DCA толстой кишки, у которых не было неоплазии толстой кишки. [40] [41]

Эффекты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в изменении риска колоректального рака изучались в нескольких исследованиях, особенно при первичном склерозирующем холангите и воспалительном заболевании кишечника , с различными результатами, частично связанными с дозировкой. [42] [43] Генетическая изменчивость ключевого фермента синтеза желчных кислот, CYP7A1 , повлияла на эффективность УДХК в профилактике колоректальной аденомы в крупном исследовании. [44]

Дерматология

Желчные кислоты могут использоваться в подкожных инъекциях для удаления нежелательного жира (см. Мезотерапия ). Дезоксихолевая кислота в качестве инъекционного препарата получила одобрение FDA для растворения подбородочного жира. [45] Испытания фазы III показали значительные ответы, хотя у многих субъектов наблюдались легкие побочные реакции в виде синяков, отеков, боли, онемения, эритемы и уплотнения вокруг обработанной области. [46] [47]

Ссылки

  1. ^ abcde Hofmann AF, Hagey LR, Krasowski MD (февраль 2010 г.). «Желчные соли позвоночных: структурные вариации и возможное эволюционное значение». J. Lipid Res . 51 (2): 226–46. doi : 10.1194/jlr.R000042 . PMC  2803226. PMID  19638645 .
  2. ^ abcdefg Russell DW (2003). «Ферменты, регуляция и генетика синтеза желчных кислот». Annu. Rev. Biochem . 72 : 137–74. doi :10.1146/annurev.biochem.72.121801.161712. PMID  12543708.
  3. ^ abcdefgh Chiang JY (октябрь 2009 г.). «Желчные кислоты: регуляция синтеза». J. Lipid Res . 50 (10): 1955–66. doi : 10.1194/jlr.R900010-JLR200 . PMC 2739756. PMID  19346330 . 
  4. ^ ab Carey, MC.; Small, DM. (октябрь 1972 г.). «Образование мицелл солями желчных кислот. Физико-химические и термодинамические аспекты». Arch Intern Med . 130 (4): 506–27. doi :10.1001/archinte.1972.03650040040005. PMID  4562149.
  5. ^ abcde Hofmann AF (1999). «Сохраняющееся значение желчных кислот при заболеваниях печени и кишечника». Arch. Intern. Med . 159 (22): 2647–58. doi : 10.1001/archinte.159.22.2647 . PMID  10597755.
  6. ^ ab Hofmann AF, Borgström B (февраль 1964). «Внутрипросветная фаза переваривания жиров у человека: липидный состав мицеллярной и масляной фаз кишечного содержимого, полученного во время переваривания и всасывания жиров». J. Clin. Invest . 43 (2): 247–57. doi :10.1172/JCI104909. PMC 289518. PMID 14162533  . 
  7. ^ abcd Fiorucci S, Mencarelli A, Palladino G, Cipriani S (ноябрь 2009 г.). «Рецепторы, активируемые желчными кислотами: нацеливание на TGR5 и фарнезоидный X-рецептор при нарушениях липидов и глюкозы». Trends Pharmacol. Sci . 30 (11): 570–80. doi :10.1016/j.tips.2009.08.001. PMID  19758712.
  8. ^ «Основы медицинской биохимии», Либерман, Маркс и Смит, ред., стр. 432, 2007 г.
  9. ^ abc Hofmann AF (октябрь 1963 г.). «Функция желчных солей в абсорбции жира. Свойства растворителя разбавленных мицеллярных растворов конъюгированных желчных солей». Biochem. J . 89 (1): 57–68. doi :10.1042/bj0890057. PMC 1202272 . PMID  14097367. 
  10. ^ Li T, Chiang JY (2014). «Сигнализация желчных кислот при метаболических заболеваниях и лекарственной терапии». Pharmacol. Rev. 66 ( 4): 948–83. doi :10.1124/pr.113.008201. PMC 4180336. PMID  25073467 . 
  11. ^ Нагахаши М, Такабэ К, Лю Р, Пэн К, Ван X, Ван Y, Хаит NC, Ван X, Аллегуд JC, Ямада А, Аояги Т, Лян Дж, Пандак WM, Шпигель С, Хилемон ПБ, Чжоу Х (2015) ). «Конъюгированный рецептор S1P 2, активируемый желчной кислотой, является ключевым регулятором сфингозинкиназы 2 и экспрессии генов в печени». Гепатология . 61 (4): 1216–26. дои : 10.1002/hep.27592. ПМЦ 4376566 . ПМИД  25363242. 
  12. ^ Wiemuth D, Sahin H, Falkenburger BH, Lefevre CM, Wasmuth HE, Grunder S (2012). "BASIC — чувствительный к желчным кислотам ионный канал, высоко выраженный в желчных протоках". FASEB J . 26 (10): 4122–30. doi : 10.1096/fj.12-207043 . PMID  22735174. S2CID  205369332.
  13. ^ ab Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D, Garau G (2015). "Структура человеческой N-ацилфосфатидилэтаноламин-гидролизующей фосфолипазы D: регуляция биосинтеза этаноламида жирных кислот желчными кислотами". Structure . 23 (3): 598–604. doi :10.1016/j.str.2014.12.018. PMC 4351732 . PMID  25684574. 
  14. ^ ab Маргеритис, Э., Кастеллани Б., Маготти П., Перуцци С., Ромео Э., Натали Ф., Мостарда С., Джоелло А., Пиомелли Д., Гарау Г. (2016). «Распознавание желчных кислот с помощью NAPE-PLD». АКС Химическая биология . 11 (10): 2908–2914. doi : 10.1021/acschembio.6b00624. ПМК 5074845 . ПМИД  27571266. 
  15. ^ Кулкарни AV, Теветия HV, Араб JP, Кандия R, Премкумар M, Кумар P, Шарма M, Редди DN, Падаки NR (май 2021 г.). «Эффективность и безопасность обетихолевой кислоты при заболеваниях печени — систематический обзор и метаанализ». Клиники и исследования в области гепатологии и гастроэнтерологии . 45 (3): 101675. doi :10.1016/j.clinre.2021.101675. PMID  33722778. S2CID  232242410.
  16. ^ Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ, et al. (Май 1999). «Идентификация ядерного рецептора желчных кислот». Science . 284 (5418): 1362–5. Bibcode :1999Sci...284.1362M. doi :10.1126/science.284.5418.1362. PMID  10334992.
  17. ^ Parks DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK и др. (май 1999 г.). «Желчные кислоты: естественные лиганды для сиротского ядерного рецептора». Science . 284 (5418): 1365–8. Bibcode :1999Sci...284.1365P. doi :10.1126/science.284.5418.1365. PMID  10334993.
  18. ^ Wang H, Chen J, Hollister K, Sowers LC, Forman BM (май 1999). «Эндогенные желчные кислоты являются лигандами для ядерного рецептора FXR/BAR». Mol. Cell . 3 (5): 543–53. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80348-2 . PMID  10360171.
  19. ^ ab Chiang JY, Ferrell JM (март 2020 г.). «Рецепторы желчных кислот FXR и сигнализация TGR5 при жировых заболеваниях печени и их терапия». American Journal of Physiology. Физиология желудочно - кишечного тракта и печени . 318 (3): G554–G573. doi :10.1152/ajpgi.00223.2019. PMC 7099488. PMID  31984784. 
  20. ^ Ким, И; Ан, Ш; Инагаки, Т; Чой, М; Ито, С; Го, ГЛ; Кливер, С.А.; Гонсалес, Ф.Дж. (2007). «Дифференциальная регуляция гомеостаза желчных кислот рецептором фарнезоидного X в печени и кишечнике». Журнал исследований липидов . 48 (12): 2664–72. doi : 10.1194/jlr.M700330-JLR200 . PMID  17720959.
  21. ^ Шапиро, Хагит; Колодзейчик, Александра А.; Халстух, Даниэль; Элинав, Эран (16.01.2018). «Желчные кислоты в метаболизме глюкозы у здоровых и больных». Журнал экспериментальной медицины . 215 (2): 383–396. doi :10.1084/jem.20171965. ISSN  0022-1007. PMC 5789421. PMID 29339445  . 
  22. ^ Davidson MH (2011). «Систематический обзор терапии секвестрантами желчных кислот у детей с семейной гиперхолестеринемией». J Clin Lipidol . 5 (2): 76–81. doi :10.1016/j.jacl.2011.01.005. PMID  21392720.
  23. ^ Allen L, Stobie D, Mauldin GN, Baer KE (январь 1999). «Клинико-патологические особенности собак с микрососудистой дисплазией печени с портосистемными шунтами и без них: 42 случая (1991-1996)». J. Am. Vet. Med. Assoc . 214 (2): 218–20. doi :10.2460/javma.1999.214.02.218. PMID  9926012.
  24. ^ Pusl T, Beuers U (2007). "Внутрипеченочный холестаз беременности". Orphanet J Rare Dis . 2 : 26. doi : 10.1186/1750-1172-2-26 . PMC 1891276. PMID  17535422 . 
  25. ^ Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R (май 1991 г.). «Многоцентровое контролируемое исследование урсодиола для лечения первичного билиарного цирроза. Группа изучения UDCA-PBC». N. Engl. J. Med . 324 (22): 1548–54. doi : 10.1056/NEJM199105303242204 . PMID  1674105.
  26. ^ Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA (декабрь 2005 г.). «Внутрипеченочный холестаз беременности: рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее дексаметазон и урсодезоксихолевую кислоту». Гепатология . 42 (6): 1399–405. doi : 10.1002/hep.20952 . PMID  16317669. S2CID  19147632.
  27. ^ Danzinger RG, Hofmann AF, Schoenfield LJ, Thistle JL (январь 1972). «Растворение холестериновых желчных камней хенодезоксихолевой кислотой». N. Engl. J. Med . 286 (1): 1–8. doi :10.1056/NEJM197201062860101. PMID  5006919.
  28. ^ Thistle JL, Hofmann AF (сентябрь 1973 г.). «Эффективность и специфичность терапии хенодезоксихолевой кислотой для растворения желчных камней». N. Engl. J. Med . 289 (13): 655–9. doi :10.1056/NEJM197309272891303. PMID  4580472.
  29. ^ Petroni ML, Jazrawi RP, Pazzi P, et al. (январь 2001 г.). «Урсодезоксихолевая кислота отдельно или с хенодезоксихолевой кислотой для растворения холестериновых желчных камней: рандомизированное многоцентровое исследование. Британско-итальянская группа по изучению желчных камней». Aliment. Pharmacol. Ther . 15 (1): 123–8. doi : 10.1046/j.1365-2036.2001.00853.x . PMID  11136285.
  30. ^ Uy MC, Talingdan-Te MC, Espinosa WZ, Daez ML, Ong JP (декабрь 2008 г.). «Урсодезоксихолевая кислота в профилактике образования желчных камней после бариатрической хирургии: метаанализ». Obes Surg . 18 (12): 1532–8. doi :10.1007/s11695-008-9587-7. PMID  18574646. S2CID  207302960.
  31. ^ Паттни, С.; Уолтерс, Дж. Р. (2009). «Последние достижения в понимании мальабсорбции желчных кислот». British Medical Bulletin . 92 : 79–93. doi : 10.1093/bmb/ldp032 . PMID  19900947.
  32. ^ Degirolamo C, Modica S, Palasciano G, Moschetta A (2011). «Желчные кислоты и рак толстой кишки: решение головоломки с помощью ядерных рецепторов». Trends Mol Med . 17 (10): 564–72. doi :10.1016/j.molmed.2011.05.010. PMID  21724466.
  33. ^ Reddy BS, Hanson D, Mangat S, et al. (сентябрь 1980 г.). «Влияние диеты с высоким содержанием жиров и говядины и способа приготовления говядины в диете на фекальные бактериальные ферменты и фекальные желчные кислоты и нейтральные стерины». J. Nutr . 110 (9): 1880–7. doi :10.1093/jn/110.9.1880. PMID  7411244.
  34. ^ Хилл М.Дж. (май 1990 г.). «Желчевыделение и рак толстой кишки». Mutat. Res . 238 (3): 313–20. doi :10.1016/0165-1110(90)90023-5. PMID  2188127.
  35. ^ Cheah PY (1990). «Гипотезы этиологии колоректального рака — обзор». Nutr Cancer . 14 (1): 5–13. doi :10.1080/01635589009514073. PMID  2195469.
  36. ^ Ou J, DeLany JP, Zhang M, Sharma S, O'Keefe SJ (2012). «Связь между низким содержанием короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке и высоким содержанием желчных кислот в группах населения с высоким риском рака толстой кишки». Nutr Cancer . 64 (1): 34–40. doi :10.1080/01635581.2012.630164. PMC 6844083 . PMID  22136517. 
  37. ^ O'Keefe SJ, Kidd M, Espitalier-Noel G, Owira P (май 1999). «Редкость рака толстой кишки у африканцев связана с низким потреблением продуктов животного происхождения, а не клетчатки». Am. J. Gastroenterol . 94 (5): 1373–80. doi :10.1111/j.1572-0241.1999.01089.x. PMID  10235221. S2CID  6402410.
  38. ^ Американское онкологическое общество. Факты и цифры о раке 2009. http://www.cancer.org/Research/CancerFactsFigures/cancer-facts-figures-2009 Архивировано 13 сентября 2012 г. на Wayback Machine
  39. ^ Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorak K (июль 2009 г.). «Желчные кислоты как эндогенные этиологические агенты при желудочно-кишечном раке». World J. Gastroenterol . 15 (27): 3329–40. doi : 10.3748/wjg.15.3329 . PMC 2712893. PMID  19610133 . 
  40. ^ Bernstein C, Holubec H, Bhattacharyya AK и др. (август 2011 г.). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты». Arch. Toxicol . 85 (8): 863–71. doi :10.1007/s00204-011-0648-7. PMC 3149672. PMID  21267546 . 
  41. ^ Прасад AR, Прасад S, Нгуен H, Фасиста A, Льюис C, Зайтлин B, Бернстайн H, Бернстайн C (июль 2014 г.). «Новая модель рака толстой кишки на мышах, связанная с диетой, параллельна раку толстой кишки у человека». World J Gastrointest Oncol . 6 (7): 225–43. doi : 10.4251/wjgo.v6.i7.225 . PMC 4092339. PMID  25024814 . 
  42. ^ Singh S, Khanna S, Pardi DS, Loftus EV, Talwalkar JA (2013). «Влияние использования урсодезоксихолевой кислоты на риск колоректальной неоплазии у пациентов с первичным склерозирующим холангитом и воспалительным заболеванием кишечника: систематический обзор и метаанализ». Inflamm. Bowel Dis . 19 (8): 1631–8. doi :10.1097/MIB.0b013e318286fa61. PMID  23665966. S2CID  39918727.
  43. ^ Eaton JE, Silveira MG, Pardi DS, Sinakos E, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS, Harnois D, Jorgensen R, Petz J, Lindor KD (2011). «Высокие дозы урсодезоксихолевой кислоты связаны с развитием колоректальной неоплазии у пациентов с язвенным колитом и первичным склерозирующим холангитом». Am. J. Gastroenterol . 106 (9): 1638–45. doi :10.1038/ajg.2011.156. PMC 3168684. PMID  21556038 . 
  44. ^ Wertheim BC, Smith JW, Fang C, Alberts DS, Lance P, Thompson PA (2012). «Модификация риска колоректальной аденомы полиморфизмами CYP7A1 и роль метаболизма желчных кислот в канцерогенезе». Cancer Prev Res (Phila) . 5 (2): 197–204. doi :10.1158/1940-6207.CAPR-11-0320. PMC 3400261. PMID  22058145 . 
  45. ^ "Инъекция дезоксихолевой кислоты". Medline plus . Получено 26 августа 2015 г.
  46. ^ Ascher B, Hoffmann K, Walker P, Lippert S, Wollina U, Havlickova B (2014). «Эффективность, результаты, сообщаемые пациентами, и профиль безопасности ATX-101 (дезоксихолевой кислоты), инъекционного препарата для уменьшения нежелательного подбородочного жира: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III». J Eur Acad Dermatol Venereol . 28 (12): 1707–15. doi :10.1111/jdv.12377. PMC 4263247 . PMID  24605812. 
  47. ^ Wollina U, Goldman A (2015). «ATX-101 для уменьшения подбородочного жира». Expert Opin Pharmacother . 16 (5): 755–62. doi :10.1517/14656566.2015.1019465. PMID  25724831. S2CID  23094631.

Внешние ссылки