stringtranslate.com

Нарушение всасывания желчных кислот

Мальабсорбция желчных кислот ( БАМ ), также известная как диарея желчных кислот , является причиной нескольких проблем, связанных с кишечником, главной из которых является хроническая диарея . Ее также называют диареей, вызванной желчными кислотами, холерической или холеретической энтеропатией, диареей желчных солей или мальабсорбцией желчных солей. Она может быть результатом мальабсорбции , вторичной по отношению к желудочно-кишечному заболеванию , или быть первичным расстройством, связанным с избыточной выработкой желчных кислот . Лечение секвестрантами желчных кислот часто бывает эффективным. В зависимости от тяжести симптомов она может быть признана инвалидностью в Соединенном Королевстве в соответствии с Законом о равенстве 2010 года.

Признаки и симптомы

Постоянная (хроническая) диарея в анамнезе с водянистым или кашицеобразным, неоформленным стулом (типы 6 и 7 по Бристольской шкале стула ), иногда со стеатореей , учащенным и срочным позывом к дефекации являются обычными проявлениями, часто с недержанием кала и другими желудочно-кишечными симптомами, такими как отек живота, вздутие живота и боли в животе . [2] [3] [1] [4]

Люди с этим расстройством часто сообщают о нарушениях психического здоровья и благополучия , включая усталость , головокружение , беспокойство по поводу выхода из дома (в первую очередь из-за страха недержания кала), депрессию , сообщается в одном исследовании. [1] Это способствует задержке в диагностике. [1]

Патогенез

Энтерогепатическая циркуляция желчных солей

Желчные кислоты (также называемые желчными солями ) вырабатываются в печени , секретируются в желчную систему , хранятся в желчном пузыре и высвобождаются после еды, стимулируемой холецистокинином . Они важны для переваривания и всасывания жиров (липидов) в тонком кишечнике . Обычно более 95% желчных кислот всасываются в терминальном отделе подвздошной кишки , захватываются печенью и повторно секретируются. Эта энтерогепатическая циркуляция желчных кислот происходит четыре-шесть раз в течение 24 часов, и обычно менее 0,5 г желчных кислот поступает в толстый кишечник за 24 часа. Когда большее количество желчных кислот поступает в толстый кишечник , они стимулируют секрецию воды и перистальтику кишечника в толстой кишке , что вызывает симптомы хронической диареи . [5]

Всасывание желчных кислот в кишечнике

Подвздошная кишка очень эффективна в абсорбции глико- и таурин -конъюгированных форм желчных солей. Апикальный натрий-зависимый транспортер желчных солей (ASBT, IBAT, символ гена SLC10A2 ) является первым шагом в абсорбции на мембране щеточной каймы. Цитоплазматический белок, связывающий желчные кислоты подвздошной кишки (IBABP, ILBP, символ гена FABP6 ), и базолатеральный гетеродимер OSTα и OSTβ переносят желчные кислоты через клетку и из нее, где они в конечном итоге попадают в воротную вену . Все эти транспортеры желчных кислот высоко экспрессируются в подвздошной кишке, но не в печени, тощей кишке или толстой кишке. [6] Когда экспрессия этих специализированных транспортеров снижается, кишечник менее эффективен в реабсорбции желчных кислот (мальабсорбция желчных кислот типа 1). Если кишечная моторика нарушена желудочно-кишечной хирургией или желчные кислоты деконъюгированы из-за избыточного роста бактерий в тонком кишечнике , абсорбция менее эффективна (мальабсорбция желчных кислот типа 3). Очень небольшая часть пациентов без явного заболевания (мальабсорбция желчных кислот типа 2) может иметь мутации в ASBT, [7], но эта мутация не встречается чаще у большинства пациентов и не влияет на функцию. [8]

Избыточная продукция желчных кислот

Первичная диарея желчных кислот (желчная кислота типа 2 «мальабсорбция») может быть вызвана перепроизводством желчных кислот. [5] [9] Несколько групп исследователей не смогли выявить никаких дефектов всасывания желчных кислот в подвздошной кишке у этих пациентов, и у них был увеличенный пул желчных кислот, а не уменьшенный пул, ожидаемый при мальабсорбции. [10] Синтез желчных кислот в печени отрицательно регулируется гормоном подвздошной кишки фактором роста фибробластов 19 ( FGF19 ), и более низкие уровни этого гормона приводят к перепроизводству желчных кислот, которых больше, чем может поглотить подвздошная кишка. [9]

Нарушение метаболизма и микробиом кишечника

Исследование показало, что пациенты, страдающие от диареи желчных кислот, характеризуются дисметаболическим и преддиабетическим профилем с более высокими постпрандиальными концентрациями глюкозы, инсулина и глюкагона по сравнению с соответствующими здоровыми контрольными лицами. [11] Лежащие в основе механизмы не полностью изучены. Кроме того, состав микробиома кишечника отличается от состава микробиома людей, не страдающих диареей желчных кислот. [12] [13] [14]

Диагноз

Было разработано несколько методов для выявления этого расстройства, но все они сопряжены с трудностями. [15] Диагностика мальабсорбции желчных кислот легко и надежно осуществляется с помощью теста SeHCAT . Этот тест ядерной медицины включает два сканирования с интервалом в неделю и, таким образом, измеряет несколько циклов выделения и реабсорбции желчных кислот. Существует ограниченное воздействие радиации (0,3 мЗв). Удержание SeHCAT в течение 7 дней обычно превышает 15%; значения менее 15%, 10% и 5% предсказывают соответственно легкую, умеренную и тяжелую аномальную задержку и возрастающую вероятность ответа на секвестранты желчных кислот . [16] Этот тест не лицензирован в США и недостаточно используется даже там, где он доступен. [17] [18] Более старые методы, такие как дыхательный тест с 14 C-гликохолевой кислотой, больше не используются в повседневной клинической практике. [19]

Измерение 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (C4), предшественника желчной кислоты, в сыворотке показывает повышенный синтез желчной кислоты, обнаруженный при мальабсорбции желчной кислоты. [20] Этот тест является альтернативным диагностическим средством, если он доступен. Значения FGF19 в крови натощак могут иметь значение для распознавания заболевания и прогнозирования ответа. [21]

Различные биомаркеры дают схожую диагностическую эффективность около 25% у пациентов с функциональными расстройствами кишечника с диареей. [19] В таких странах, как США, где SeHCAT недоступен, для постановки диагноза доступны фекальные желчные кислоты и C4. [19]

Классификация

Впервые нарушение всасывания желчных кислот было обнаружено у пациентов с заболеванием подвздошной кишки . [22] Когда были выявлены другие причины и описана идиопатическая первичная форма, [23] была предложена классификация на три типа: [24]

Уход

Секвестранты желчных кислот являются основными средствами, используемыми для лечения мальабсорбции желчных кислот. [25] Холестирамин и колестипол , оба в форме порошка, использовались в течение многих лет. К сожалению, многие пациенты считают их труднопереносимыми; хотя диарея может улучшиться, другие симптомы, такие как боль в животе и вздутие живота, могут ухудшиться.

Колесевелам — это таблетка, которая хорошо переносится и которая, как показали плацебо-контролируемые рандомизированные клинические испытания, является эффективной. [26] [27] [28] [29]

Агонист фарнезоидных X-рецепторов обетихолевая кислота продемонстрировала клинические и биохимические преимущества в исследовании, подтверждающем концепцию. [30] Тропифексор — еще один агонист фарнезоидных X-рецепторов, который был изучен и показал улучшение биохимии и транзита по толстой кишке. [31]

Лираглутид , агонист рецептора GLP-1, продемонстрировал неожиданные эффекты в клинических случаях с сопутствующей желчной диареей [32] , что привело к рандомизированному двойному слепому клиническому исследованию с активным компараторным препаратом, не уступающему по эффективности. [33] Это исследование продемонстрировало превосходство лираглутида по сравнению с колесевеламом в снижении частоты стула и улучшении патофизиологических маркеров, что позволяет предположить, что это может быть новым, безопасным и более эффективным методом лечения по сравнению с существующими, более дешевыми методами лечения.

Эпидемиология

Мальабсорбция желчных кислот распространена при болезни Крона, но не всегда распознается. У большинства людей с предшествующей резекцией подвздошной кишки и хронической диареей будут аномальные результаты тестов SeHCAT, и им могут помочь секвестранты желчных кислот. [4]

Людям с первичной желчной диареей часто ошибочно ставят диагноз синдрома раздраженного кишечника . [17] При проведении теста SeHCAT обычно ставится диагноз первичной желчной диареи. В обзоре 18 исследований использования теста SeHCAT у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи у 32% из 1223 человек 7-дневная задержка SeHCAT составляла менее 10%, и 80% из них сообщили о реакции на холестирамин, секвестрант желчных кислот. [16]

Исследование, проведенное в 2023 году с целью изучения эпидемиологии желчнокислой диареи в Дании, показало, что люди, страдающие желчнокислой диареей, по-видимому, имеют больше сопутствующих заболеваний, более низкий уровень дохода и образования и больше контактов со службами здравоохранения по сравнению с лицами, не страдающими желчнокислой диареей. [34]

Оценки распространенности заболевания в популяции показывают, что у 1% взрослого населения может быть первичная желчнокислая диарея (нарушение всасывания желчных кислот 2-го типа) [16] .

Национальное когортное исследование указывает на связь между диареей, вызванной желчными кислотами, и раком желудочно-кишечного тракта . [35]

Ссылки

  1. ^ abcd Баннага, А.; Кельман, Л.; О'Коннор, М.; Питчфорд, К.; Уолтерс, Дж. Р.; Арасараднам, РП (2017). «Насколько серьезна диарея, вызванная желчными кислотами: онлайн-опрос симптомов и результатов, сообщаемых пациентами». BMJ Open Gastroenterology . 4 (1): e000116. doi : 10.1136/bmjgast-2016-000116 . PMC  5253456. PMID  28123771 .
  2. ^ Чжан, Личжи; Чандан, Вишал С.; У, Цунг-Дэ (2019). Хирургическая патология неопухолевых заболеваний желудочно-кишечного тракта. Springer. стр. 226. ISBN 978-3-030-15573-5.
  3. ^ Виджайваргия П., Камиллери М. (март 2018 г.). «Обновление по мальабсорбции желчных кислот: наконец-то готовы к прайм-тайму?». Current Gastroenterology Reports . 20 (3): 10. doi :10.1007/s11894-018-0615-z. PMID  29582208. S2CID  4419631.
  4. ^ ab Садовски, DC; Камиллери, M; Чей, WD; Леонтиадис, GI; Маршалл, JK; Шаффер, EA; Це, F; Уолтерс, JRF (январь 2020 г.). «Клиническое практическое руководство Канадской ассоциации гастроэнтерологов по лечению диареи, вызванной желчными кислотами». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 18 (1): 24–41.e1. doi : 10.1016/j.cgh.2019.08.062 . hdl : 10044/1/76745 . PMID  31526844.
  5. ^ ab Hofmann AF (октябрь 2009 г.). «Хроническая диарея, вызванная идиопатической мальабсорбцией желчных кислот: наконец-то объяснение». Expert Review of Gastroenterology & Hepatology . 3 (5): 461–4. doi : 10.1586/egh.09.49 . PMID  19817666.
  6. ^ Доусон, PA; Лан, T; Рао, A (2009). «Транспортеры желчных кислот». Журнал исследований липидов . 50 (12): 2340–57. doi : 10.1194/jlr.R900012-JLR200 . PMC 2781307. PMID  19498215 . 
  7. ^ Oelkers, P; Kirby, LC; Heubi, JE; Dawson, PA (1997). «Первичная мальабсорбция желчных кислот, вызванная мутациями в гене транспортера натрийзависимых желчных кислот подвздошной кишки (SLC10A2)». Журнал клинических исследований . 99 (8): 1880–7. doi :10.1172/JCI119355. PMC 508012. PMID  9109432 . 
  8. ^ Монтаньяни, М.; Лав, М.В.; Россель, П.; Доусон, П.А.; Квист, П. (2001). «Отсутствие дисфункциональных мутаций гена котранспортера натрия и желчных кислот в подвздошной кишке у пациентов с идиопатической мальабсорбцией желчных кислот у взрослых». Scandinavian Journal of Gastroenterology . 36 (10): 1077–80. doi : 10.1080/003655201750422693. PMID  11589382. S2CID  218908622.
  9. ^ ab Walters, JR; Tasleem, AM; Omer, OS; Brydon, WG; Dew, T; le Roux, CW (2009). «Новый механизм диареи желчных кислот: дефектное ингибирование обратной связи биосинтеза желчных кислот». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 7 (11): 1189–94. doi : 10.1016/j.cgh.2009.04.024 . PMID  19426836.
  10. ^ ван Тилбург, AJ; де Рой, ФРВ; ван ден Берг, JW; ван Бланкенштейн, М (1992). «Первичная мальабсорбция желчных кислот: патофизиологическая и клиническая сущность?». Скандинавский журнал гастроэнтерологии. Добавка . 194 : 66–70. дои : 10.3109/00365529209096030. ПМИД  1298051.
  11. ^ Kårhus, ML (2022). «Характеристика энтерогепатической, глюкометаболической и кишечной микробиологии у лиц с мальабсорбцией желчных кислот». Gastro Hep Advances . 1 (3): 299-312. doi : 10.1016/j.gastha.2021.12.007 . PMC 11307667 . 
  12. ^ Kårhus, ML (2022). «Характеристика энтерогепатической, глюкометаболической и кишечной микробиологии у лиц с мальабсорбцией желчных кислот». Gastro Hep Advances . 1 (3): 299-312. doi : 10.1016/j.gastha.2021.12.007 . PMC 11307667 . 
  13. ^ Сагар, НМ (ноябрь 2020 г.). «Патофизиология диареи желчной кислоты: различия в микробиоме толстой кишки, метаболоме и желчных кислотах». Sci Rep . 10 (1): 20436. doi :10.1038/s41598-020-77374-7. hdl : 10044/1/87396 . PMC 7686486. PMID  33235223 . 
  14. ^ Джеффри, И.Б. (март 2020 г.). «Различия в фекальных микробиомах и метаболомах у людей с синдромом раздраженного кишечника и мальабсорбцией желчных кислот и без них». Гастроэнтерология . 158 (4): 1016–1028.e8. doi : 10.1053/j.gastro.2019.11.301 . PMID  31843589.
  15. ^ Виджайваргия П., Камиллери М., Шин А., Саенгер А. (2013). «Методы диагностики мальабсорбции желчных кислот в клинической практике». Clin. Gastroenterol. Hepatol . 11 (10): 1232–9. doi : 10.1016 /j.cgh.2013.04.029. PMC 3783593. PMID  23644387. 
  16. ^ abc Wedlake L, A'Hern R, Russell D, Thomas K, Walters JR, Andreasev HJ (2009). «Систематический обзор: распространенность идиопатической мальабсорбции желчных кислот, диагностированная с помощью сканирования SeHCAT у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи». Aliment. Pharmacol. Ther . 30 (7): 707–17. doi : 10.1111/j.1365-2036.2009.04081.x . PMID  19570102. S2CID  11327665.
  17. ^ ab Walters, JR (2010). «Определение первичной желчной диареи: постановка диагноза и распознавание расстройства». Expert Review of Gastroenterology & Hepatology . 4 (5): 561–7. doi :10.1586/egh.10.54. PMID  20932141. S2CID  27123642.
  18. ^ Халид, У; Лалджи, А; Стаффертон, Р; Андреев, Дж (2010). «Мальабсорбция желчных кислот: забытый диагноз?». Клиническая медицина . 10 (2): 124–6. doi :10.7861/clinmedicine.10-2-124. PMC 4952080. PMID  20437979 . 
  19. ^ abc Valentin, N; Camilleri, M; Altayar, O; Vijayvargiya, P; Acosta, A; Nelson, AD; Murad, MH (декабрь 2016 г.). «Биомаркеры диареи желчных кислот при функциональном расстройстве кишечника с диареей: систематический обзор и метаанализ». Gut . 65 (12): 1951–1959. doi :10.1136/gutjnl-2015-309889. PMID  26347530. S2CID  3454888.
  20. ^ Брайдон, WG; Найлин, H; Иствуд, MA; Меррик, MV (1996). «Сывороточное 7-альфа-гидрокси-4-холестен-3-он и селеногомохолилтаурин (SeHCAT) задержка во всем организме при оценке диареи, вызванной желчной кислотой». Европейский журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 8 (2): 117–23. doi :10.1097/00042737-199602000-00005. PMID  8723414. S2CID  23867181.
  21. ^ Pattni SS, Brydon WG, Dew T, Johnston IM, Nolan JD, Srinivas M, Basumani P, Bardhan KD, Walters JR (2013). «Фактор роста фибробластов 19 у пациентов с диареей желчной кислоты: перспективное сравнение анализа сыворотки FGF19 и удержания SeHCAT». Aliment. Pharmacol. Ther . 38 (8): 967–76. doi : 10.1111/apt.12466 . PMID  23981126. S2CID  6386339.
  22. ^ Хофманн, А.Ф. (1967). «Синдром подвздошной болезни и нарушенной энтерогепатической циркуляции: холерная энтеропатия». Гастроэнтерология . 52 (4): 752–7. doi : 10.1016/S0016-5085(67)80140-9 . PMID  5337211.
  23. ^ Тайсен, Э.Х.; Педерсен, Л. (1976). «Идиопатический катарсис желчных кислот». Гут . 17 (12): 965–70. дои : 10.1136/gut.17.12.965. ПМЦ 1411224 . ПМИД  1017717. 
  24. ^ Фромм, Х.; Малавольти, М. (1986). «Диарея, вызванная желчной кислотой». Клиники гастроэнтерологии . 15 (3): 567–82. doi :10.1016/S0300-5089(21)00739-2. PMID  3742841.
  25. ^ Wilcox C, Turner J, Green J (май 2014 г.). «Систематический обзор: лечение хронической диареи, вызванной мальабсорбцией желчных кислот». Aliment. Pharmacol. Ther . 39 (9): 923–39. doi : 10.1111/apt.12684 . PMID  24602022. S2CID  12016216.
  26. ^ Wedlake, L; Thomas, K; Lalji, A; Anagnostopoulos, C; Andreasev, HJ (2009). «Эффективность и переносимость гидрохлорида колесевелама при мальабсорбции желчных кислот у пациентов с раком: ретроспективный обзор карт и анкета пациента». Clinical Therapeutics . 31 (11): 2549–58. doi :10.1016/j.clinthera.2009.11.027. PMID  20109999.
  27. ^ NICE (29 октября 2013 г.). "Мальабсорбция желчных кислот: колесевелам" . Получено 17 августа 2014 г.
  28. ^ Beigel F, Teich N, Howaldt S, Lammert F, Maul J, Breiteneicher S, Rust C, Göke B, Brand S, Ochsenkühn T (ноябрь 2014 г.). «Колевелам для лечения диареи, связанной с мальабсорбцией желчных кислот, у пациентов с болезнью Крона: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». J Crohns Colitis . 8 (11): 1471–9. doi : 10.1016/j.crohns.2014.05.009 . PMID  24953836.
  29. ^ Borup C, Vinter-Jensen L, Jørgensen SP, Wildt S, Graff J, Gregersen T, Zaremba A, Borup Andersen T, Nøjgaard C, Timm HB, Rainteau D, Hansen SH, Rumessen JJ, Munck LK (апрель 2023 г.). «Эффективность и безопасность колесевелама для лечения диареи, вызванной желчными кислотами: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование 4 фазы». The Lancet. Гастроэнтерология и гепатология . 8 (4): 321–331. doi :10.1016/S2468-1253(22)00401-0. PMID  36758570.
  30. ^ Walters JR, Johnston IM, Nolan JD, Vassie C, Pruzanski ME, Shapiro DA (январь 2015 г.). «Реакция пациентов с диареей желчной кислоты на агонист фарнезоидных X-рецепторов обетихолиновую кислоту». Aliment. Pharmacol. Ther . 41 (1): 54–64. doi :10.1111/apt.12999. hdl : 10044/1/21617 . PMID  25329562. S2CID  44661338.
  31. ^ Camilleri M, Nord SL, Burton D, Oduyebo I, Zhang Y, Chen J, Im K, Bhad P, Badman MK, Sanders DS, Walters JR (сентябрь 2020 г.). «Рандомизированное клиническое исследование: значительные биохимические и кишечные транзитные эффекты агониста фарнезоидного X-рецептора тропифексора у пациентов с первичной желчной диареей». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 52 (5): 808–820. doi :10.1111/apt.15967. PMID  32702169.
  32. ^ Kårhus, ML; Brønden, A; Røder, ME (август 2019 г.). «Ремиссия симптомов мальабсорбции желчных кислот после лечения агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида 1 лираглутидом». Гастроэнтерология . 157 (2): 569–571. doi :10.1053/j.gastro.2019.04.002. PMID  30965026.
  33. ^ Kårhus ML, Brønden A, Forman JL, Haaber A, Knudsen E, Langholz E, Dragsted LO, Hansen SH, Krakauer M, Vilsbøll T, Sonne DP, Knop FK (октябрь 2022 г.). «Безопасность и эффективность лираглутида по сравнению с колесевеламом для лечения диареи желчной кислоты: рандомизированное, двойное слепое, активно-компараторное, не менее эффективное клиническое исследование». The Lancet. Гастроэнтерология и гепатология . 7 (10): 922–931. doi :10.1016/S2468-1253(22)00198-4. PMID  35868334.
  34. ^ Kårhus, ML; Ellegaard, A; Winther-Jensen, M (декабрь 2023 г.). «Эпидемиология диареи желчной кислоты в Дании». Clin Epidemiol . 15 : 1173–1181. doi : 10.2147/CLEP.S442054 . PMC 10712339. PMID  38089008 . 
  35. ^ Эллегаард А.М., Корхус М.Л., Винтер-Йенсен М., Кноп Ф.К., Корхус Л.Л. (май 2024 г.). «Диарея желчной кислоты связана с увеличением заболеваемости раком желудочно-кишечного тракта». Am J Гастроэнтерол . doi : 10.14309/ajg.0000000000002859. ПМЦ 11446519 . ПМИД  38717021. 

Внешние ссылки