Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это синдром, при котором повышается давление крови в легочных артериях и легочных артериолах (кровеносных сосудах, расположенных проксимальнее капиллярного русла, месте обмена кислорода в легких). Повышение этого прекапиллярного давления в легочной артерии имеет важное значение, и по определению для диагностики требуется среднее давление в легочной артерии более 20 мм рт. ст., измеренное с помощью катетеризации правых отделов сердца . [1] [2] Эта прекапиллярная легочная гипертензия подтверждается измерением легочного сосудистого сопротивления, превышающим 3 единицы Вудса. Давление заклинивания легочной артерии менее 15 мм рт. ст. (также измеренное с помощью катетеризации правых отделов сердца) исключает посткапиллярную (в венах дистальнее капиллярного русла) легочную гипертензию. Легочная артериальная гипертензия является подгруппой легочной гипертензии и классифицируется Всемирной организацией здравоохранения как группа 1. [3] ЛАГ далее подразделяется на различные категории в зависимости от причины, включая идиопатическую, наследственную, вызванную лекарственными средствами и токсинами, ЛАГ, связанную с определенными заболеваниями (такими как заболевания соединительной ткани , портальная гипертензия или ВИЧ ), ЛАГ, которая реагирует на вазодилататоры, ЛАГ с поражением вен или капилляров и персистирующая ЛАГ в период новорожденности.
Если не лечить, повышенное легочное сосудистое сопротивление в конечном итоге приведет к правожелудочковой сердечной недостаточности и смерти. В 1980-х годах (до того, как стали доступны методы лечения конкретных заболеваний) 5-летняя выживаемость составляла 34%. [4] Однако, с более поздними достижениями в методах лечения конкретных заболеваний, выживаемость в 2010 году составила 86%, 69% и 61% через 1, 3 и 5 лет соответственно. [5]
Признаки и симптомы могут быть изначально неспецифичными и могут привести к задержке в постановке правильного диагноза. Ранние симптомы включают одышку (диспноэ). Другие симптомы включают усталость, головокружение или обмороки и боль в груди. Поздние результаты включают отек конечностей, отек и асцит (которые являются признаками правожелудочковой сердечной недостаточности).
Более низкие оценки распространенности ЛАГ составляют 15 случаев на миллион взрослых, при этом идиопатическая ЛАГ составляет 5,9 случаев на миллион, а другие оценки составляют 25 случаев на 1 миллион человек. В Европе распространенность колеблется от 15 до 60 случаев в год. Более половины ЛАГ считаются идиопатическими, вызванными лекарственными средствами или наследственными. [6]
Терапия, специфичная для заболевания, включает в себя воздействие на различные аберрантные пути, вовлеченные в заболевание. Используются ингибиторы ФДЭ5 , которые вызывают расширение кровеносных сосудов. Риоцигуат также вызывает вазодилатацию. Антагонисты рецепторов эндотелина также вызывают вазодилатацию, блокируя действие мощного вазоконстриктора эндотелина-1 . Простациклины и агонисты простациклина также вызывают вазодилатацию и также подавляют агрегацию тромбоцитов. При заболевании, которое не поддается медикаментозной терапии, предсердная септостомия может использоваться паллиативно или как мост к трансплантации легких .
Одышка (затрудненное дыхание) является наиболее распространенным симптомом, связанным с ЛАГ, а также обычно первым симптомом, при этом 98% людей испытывают одышку во время постановки диагноза. [2] Также присутствуют усталость, головокружение, сердцебиение , боль в груди. [1] [2] Поздние результаты включают предобморочное состояние или обморок. По мере прогрессирования ЛАГ и хронического повышения давления в легочной артерии приводит к правожелудочковой недостаточности; отек ног и других частей тела ( отеки ), накопление жидкости в брюшной полости ( асцит ) развиваются как поздние симптомы. [2]
При физическом осмотре могут быть выявлены признаки правожелудочковой сердечной недостаточности, в том числе громкий тон сердца P2 (звук закрытия легочного клапана), сердечный шум, указывающий на регургитацию трехстворчатого клапана или повышенное давление в яремной вене . [2] [1]
ВОЗ ввела функциональную классификацию ЛАГ, которая используется для оценки тяжести заболевания, а также ответа на лечение. Класс 1 по ВОЗ характеризуется отсутствием ограничений при обычной физической активности. Класс 2 подразумевает дискомфорт при физической активности и легкие ограничения. Класс 3 подразумевает выраженное ограничение при физической активности и симптомы присутствуют при легкой активности. Класс 4 подразумевает тяжелые симптомы практически при любой физической активности и симптомы присутствуют в состоянии покоя. [4]
Причина ЛАГ неизвестна. Идиопатическая ЛАГ (группа ВОЗ 1.1) не связана с основным заболеванием или воздействием. [2] По оценкам, у 39–46% людей с ЛАГ наблюдается идиопатический вариант. [2]
Группа 1.2 ЛАГ включает варианты, которые являются наследственными. Генетические варианты или мутации в рецепторе костного морфогенетического белка 2 ( BMPR2 ) составляют приблизительно 75-80% случаев наследственной ЛАГ. [1] [2] Мутации BMPR2 также наблюдаются в 20% случаев идиопатической ЛАГ. [1] BMPR2 — это белок, участвующий в пролиферации и ремоделировании эндотелиальных клеток (клеток, выстилающих кровеносные сосуды). Другие типы генов, кодирующих белки, участвующие в передаче сигналов BMPR2, также были вовлечены в качестве причин наследственной ЛАГ, такие как ген активина А рецептора типа 2-подобного-1 ACVRL1 , эндоглин (ENG), гены SMAD, кодирующие факторы транскрипции SMAD, участвующие в нисходящей передаче сигналов BMPR2 и росте клеток, включая Smad1 , Smad4 и Smad9. [1] KCNK3 кодирует калиевый канал, который регулирует мембранный потенциал клеток, тем самым контролируя сосудистый тонус. Эукариотический фактор инициации трансляции 2 альфа-киназа 4 (E1F2AK4) мутирует, вызывая наследственную легочную веноокклюзионную болезнь и легочный капиллярный гемангиоматоз. [7]
Группа 1.3 ЛАГ включает в себя заболевания, вызванные воздействием лекарств или токсинов. Метамфетамины , химиотерапевтический дазатиниб и подавитель аппетита и диетический препарат фенфлурамин связаны с ЛАГ. [2]
Группа 1.4 ЛАГ — это заболевание, связанное с основным заболеванием. Группа 1.4.1 связана с заболеваниями соединительной ткани , включая склеродермию (склеродермия является наиболее распространенным заболеванием, по оценкам, ЛАГ имеется у 8–19 % пациентов со склеродермией), волчанку , смешанное заболевание соединительной ткани , ревматоидный артрит и синдром Шегрена . [2] Группа 1.4.2 связана с ВИЧ , группа 1.4.3 связана с портальной гипертензией (обычно из-за цирроза печени ), группа 1.4.4 связана с врожденным пороком сердца, а 1.4.5 связана с шистосомозом . В районах, где распространен шистосомоз, ЛАГ, вызванная шистосомозом, считается наиболее распространенным вариантом ЛАГ. По оценкам, ЛАГ имеется у 5–8 % людей с шистосомозом с фиброзом печени. [2]
Группа 1.5 ЛАГ — это вариант ЛАГ, который реагирует на вазодилататоры ( блокаторы кальциевых каналов ). Реакция на вазодилатацию по определению включает снижение давления в легочной артерии на 10 мм рт. ст. или более до менее 40 мм рт. ст. без снижения сердечного выброса при инфузии закиси азота (вазодилататора) во время катетеризации правого сердца. ЛАГ, реагирующая на вазодилататоры, оценивается в 6,8% пациентов с ЛАГ в одном исследовании, и она связана с более благоприятным прогнозом. [2]
Группа 1.6 ЛАГ включает ЛАГ с признаками венозного или капиллярного поражения и, как полагают, составляет 5-10% случаев ЛАГ. Два состояния, легочная веноокклюзионная болезнь и легочный капиллярный гемангиоматоз, составляют эту категорию. Подкатегория характеризуется тяжелой гипоксемией, капиллярным застоем и выраженным посткапиллярным утолщением венул. [2]
Группа 1.7 ЛАГ с предполагаемой распространенностью 0,18% — это стойкая легочная гипертензия новорожденных. Это происходит, когда кровообращение не переходит из фетальной в новорожденную конфигурацию, оставляя открытый артериальный проток и открытое овальное окно с шунтированием слева направо, подвергая легочное кровообращение высокому давлению. ЛАГ из-за стойкой легочной гипертензии новорожденных имеет смертность 7,6% в течение 1 года. [2]
Иногда у людей может быть ЛАГ, относящаяся к более чем одной подкатегории. [1]
При ЛАГ наблюдаются множественные патофизиологические изменения. Они включают дисбаланс апоптоза (запрограммированная гибель клеток) и пролиферацию эндотелиальных клеток, что приводит к утолщению интимы , а также пролиферацию и гиперплазию гладкомышечных клеток, составляющих мышечный слой легочных артерий. [1] Гладкие мышцы в средней оболочке также простираются более дистально, чем обычно, вторгаясь в капиллярное русло. Инфильтрация воспалительных клеток, пролиферация фибробластов и нарушения в архитектуре коллагена приводят к утолщению и ремоделированию адвентиции . Все эти изменения в совокупности приводят к утолщению легочных артерий и артериол с сопутствующим увеличением легочного артериального сопротивления (повышенное давление в легочной артерии). [1]
Патогенная и неадекватная активация тромбоцитов в сочетании с повреждением эндотелия приводит к образованию микротромбов. А ЛАГ также включает характерные плексиформные поражения, которые представляют собой разрастания на стенках артериол, состоящие из расширенных кровеносных сосудов, которые сообщаются с бронхиальной артерией и вазо вазорум . [1]
Поскольку легочная гипертензия сохраняется и ухудшается, правый желудочек претерпевает компенсаторные изменения, такие как концентрическая гипертрофия сердечной мышцы и изменения в микроциркуляции. Однако при длительной легочной гипертензии, когда правый желудочек качает кровь против повышенного давления в правом сердце, гипертрофия становится неадаптивной с микрососудистым разрежением и фиброзом. Эти изменения в конечном итоге приводят к правосторонней сердечной недостаточности . [1]
Различные ферменты или транспортеры, участвующие в вазодилатации, по-разному экспрессируются у пациентов с легочной артериальной гипертензией. PAH связана со сниженной активностью простациклинсинтазы в сосудистых гладкомышечных клетках, что приводит к снижению уровня простациклина (PGI2) (простациклин действует как вазодилататор и ингибитор пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток). Вазоконстриктор и активатор пролиферации клеток эндотелин-1 также более активен у пациентов с PAH. И у пациентов с PAH также есть доказательства снижения активности синтетазы оксида азота , что приводит к снижению уровня вазодилататора оксида азота. И у пациентов с PAH также чаще экспрессируется L-аллельный вариант промотора гена 5-HTT, что приводит к повышенной экспрессии транспортера серотонина (5-HTT) и приводит к вазоконстрикции через пролиферацию гладких мышц легочных артерий. [4]
Эхокардиография является предпочтительным скрининговым тестом при диагностике ЛАГ, поскольку она точно оценивает легочное давление. [1] Другие причины легочной гипертензии, такие как заболевание левых отделов сердца (группа ВОЗ 2), легочная гипертензия из-за заболевания легких (например, ХОБЛ ) (группа ВОЗ 3) и легочная гипертензия из-за хронических тромбов в легочных артериях (группа ВОЗ 4), должны быть исключены. [1] Некоторые тесты, которые обычно используются, включают КТ грудной клетки, вентиляционно-перфузионное сканирование или КТ-ангиографию (для исключения легочной гипертензии из-за хронических тромбов), тест функции легких и МРТ сердца . МРТ сердца является предпочтительным тестом для оценки структуры и функции правого желудочка при ЛАГ. Тест функции легких при ЛАГ может показать обструктивный или рестриктивный дефект, а диффузионная способность оксида углерода (используется в качестве суррогата для газообмена в альвеолах ) снижена. [1]
Исследование сна помогает исключить нарушения дыхания во сне, такие как апноэ во сне , которые могут способствовать развитию легочной гипертензии. [1]
У пациентов с ЛАГ можно контролировать уровень N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT pro-BNP), который имеет прогностическое значение.
Для диагностики ЛАГ требуется катетеризация правых отделов сердца для измерения давления в правых отделах сердца. ЛАГ окончательно диагностируется при катетеризации правых отделов сердца, показывающей среднее давление в легочной артерии более 20 мм рт. ст. в состоянии покоя, с легочным сосудистым сопротивлением 3 единицы Вуда или больше (что свидетельствует о легочной гипертензии в прекапиллярной сосудистой системе; артериях и артериолах), и давлением заклинивания легочной артерии менее 15 мм рт. ст. (исключая посткапиллярную легочную гипертензию; повышенное давление дистальнее легочного капиллярного русла, которое может наблюдаться при заболевании левых отделов сердца). Ингаляционный оксид азота (мощный вазодилататор) или другие вазодилататоры (аденозин, простагландин I2) вводятся во время катетеризации правых отделов сердца, чтобы увидеть, реагирует ли ЛАГ на вазодилататоры, которые могут определять решения по лечению (использование блокаторов кальциевых каналов). [2] [1]
Различные клинические тесты, такие как тест 6-минутной ходьбы (расстояние, которое человек может пройти за 6 минут), используются в прогностических целях, а также для оценки реакции на лечение. [1] [2]
Поддерживающее лечение у пациентов с ЛАГ включает использование диуретиков по мере необходимости при перегрузке жидкостью, дополнительный кислород при гипоксемии , соблюдение диеты с низким содержанием натрия, программу упражнений (например, ходьба) и плановые иммунизации. Следует избегать сосудосуживающих препаратов (часто встречающихся в препаратах от кашля, простуды и синусита). Программы кардиопульмональной реабилитации могут использоваться для контроля симптомов, обучения пациентов и консультирования. [1]
Антикоагуляция, которая когда-то повсеместно использовалась при ЛАГ, теперь показана при идиопатической ЛАГ, и ее применение оценивается на основе факторов пациента. [1]
Терапия, специфичная для заболевания ЛАГ, улучшила выживаемость без заболевания, показатели симптомов и смертность. Лечение заключается в воздействии на различные аберрантные пути, вовлеченные в заболевание. Для пациентов с умеренным или тяжелым заболеванием показана двойная терапия, направленная как минимум на 2 различных пути, специфичных для заболевания. Двойная терапия связана с большей смертностью и преимуществами выживаемости без заболевания по сравнению с монотерапией. [1] [2]
Ингибиторы ФДЭ5 (включая силденафил и тадалафил) используются для расширения кровеносных сосудов путем ингибирования деградации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ ингибирует пролиферацию гладких мышц легочных артерий и вызывает расслабление гладкомышечных клеток легочных артерий, таким образом действуя как вазодилататор. [2]
Риоцигуат также вызывает вазодилатацию, стимулируя выработку цГМФ. [2]
Антагонисты рецепторов эндотелина также вызывают вазодилатацию, блокируя действие мощного вазоконстриктора и активатора пролиферации клеток гладких мышц сосудов эндотелина-1. Бозентан ингибирует эндотелин-1, блокируя его действие на рецепторы ETA и ETB. Амбризентан и ситакссентан блокируют активность эндотелина-1, селективно блокируя рецептор ETA. [1] [4]
Простациклины и агонисты простациклина также вызывают вазодилатацию и также ингибируют агрегацию тромбоцитов. Эпопростенол , трепростинил и илопрост действуют как аналоги простациклина I2 (PGI2), связываясь с рецептором простациклина и активируя его , вызывая вазодилатацию. PGI2 активирует аденилатциклазу для преобразования аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), цАМФ ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках легочных артерий и вызывает расслабление гладкомышечных клеток, таким образом действуя как вазодилататор. Селексипаг действует как агонист рецептора PGI2, также активируя аденилатциклазу. Эпопростенол и трепростинил вводятся в виде непрерывных внутривенных инфузий. Трепростинил также доступен в виде ингаляционной формы, как и илопрост. [2] [1] [4]
У тех, у кого наблюдается устойчивая вазодилататорная реакция, определяемая во время катетеризации правого сердца (примерно 10% пациентов с ЛАГ отвечают на лечение), показаны блокаторы кальциевых каналов длительного действия : нифедипин , дилтиазем или амлодипин . [1] [4]
При заболевании, которое не поддается медикаментозной терапии, предсердная септостомия может использоваться в качестве паллиативного средства или в качестве моста к трансплантации легких . [1]
Пятилетняя выживаемость у пациентов с ЛАГ составила всего 34%, но с начала 2000-х годов, когда была введена специфическая для заболевания терапия, этот показатель улучшился. В 2010 году выживаемость составила 86%, 69% и 61% через 1, 3 и 5 лет соответственно. Наследственная ЛАГ связана с более ранним началом заболевания, более тяжелыми гемодинамическими особенностями и сниженным ответом на терапию по сравнению с идиопатической ЛАГ. [2] У пациентов с ЛАГ, связанной со склеродермией, 3-летняя выживаемость составляет 56% по сравнению с 94% у пациентов со склеродермией без ЛАГ. [2] У пациентов с ЛАГ, реагирующих на вазодилататоры, прогноз лучше. [2]
ЛАГ связана с правожелудочковой сердечной недостаточностью и смертью (с уровнем смертности 13-17%) у беременных женщин. Женщинам с ЛАГ, которые могут забеременеть, рекомендуется использовать контрацепцию. Следует избегать контрацептивов, содержащих эстроген, из-за риска образования тромбов. [2]
Распространенность ЛАГ оценивается в 25 случаев на 1 миллион человек в западных странах. [1] ЛАГ чаще встречается у женщин, соотношение женщин и мужчин, страдающих ЛАГ, составляет 1,7 к 1. [4] Другие подсчитали, что распространенность ЛАГ, связанной с врожденным пороком сердца, составляет 25 случаев на 1 миллион человек. [1]